KR910009994B1 - 항바이러스제 - Google Patents

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몬산토 캄파니
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Abstract

내용 없음.

Description

항바이러스제
본 발명은 인체면역결핍증 유발 바이러스(human immunodeficiency virus; HIV)를 억제시키는 방법에 관한 것으로, 좀더 구체적으로는 후천성면역결핍증(acquired immune deficiency syndrome; AIDS)을 치료하기 위한 잠재적인 유용성을 갖는 다섯개-와 여섯개의 원자로 된 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
몇년전만 해도 단지 의학에서 호기심정도로 여겨졌던 AIDS가 이제는 심각한 질병으로 되었으며, 이로 인하여 AIDS퇴치를 위한 약품과 백신의 제조에 많은 노력이 투자되고 있다.
AIDS 바이러스는 1983년에 처음으로 확인된 이래로 여러가지의 이름으로 표현되고 있으며, 세번째로 알려진 T-임파구 바이러스(HTLV-Ⅲ)로서, 면역계의 세포내에서 복재능을 가지고 있으며, 그로인해 T4+T-세포(혹은 CD4+세포)의 심각한 파괴를 유발한다.(Gallo등., Science224, 500-503(1984)와 Popovic등., Ibid., 497-500(1984)참조).
이 레트로바이러스(retrovirus)는 임파선중 관련 바이러스(lymphadenopathy-associated virus; LAV)혹은 AIDS관련 바이러스(AIDS-related virus;ARV)와 최근에는 인간면역결핍증 유발 바이러스(human immunodeficiency virus; HIV)로서 알려져 있다. AIDS바이러스에는 두개의 명확한 바이러스 즉, HIV-1과 HIV-2가 동정되어 있는바, HIV-1은 파리에 위치하고 있는 파스퇴르 연구소에서 몬타그니어(Montagnier)와 그의 동료들에 의하여 1983년에 처음으로 동정된 바이러스(Ann. Virol. Inst. Pasteur 135.E, 119-134(1984))인 반면에, HIV-2는 몬타그니어와 그의 동료들에 의하여 1986년 분리된 것(Nature 326, 662(1987))으로서, 본 발명에 사용되는 HIV는 속(generic sense)의 개념에서 이들 두 바이러스 모두를 의미한다.
현재의 기술수준이 AIDS의 분자생물학이 설명되고 정의되는 기초단계이지만, 이 질병에 관해 연구하고 조사하는 것이 더욱 필요하며, 현재에는 치료가능성이 있는 항-AIDS제제와 백신 개발을 위한 많은 연구가 행하여지고 있지만, AIDS백신의 개발은 HIV에 대하여 보호력이 있는 면역계의 이해부족, 바이러스의 유전적 변이에 대한 무한함, HIV에 감연된 효과적인 동물 표본의 부족등으로 실효를 거두지 못하고 있다. (Koff와 Hoth, Science 241, 426-432(1988)참조).
AIDS의 치료용 제제로 미국 식품의약품청(Food and Drug Administration(FDA))으로부터 최초로 인가를 받은 약품으로서는 종전에는 아지도티미딘(azidothymidine;AZT)으로 더욱 잘알려져 있는 지도부딘(aidovudine)으로서, 화학명은 3′-아지도-3′-데옥시티미딘이다. 이제제는 시험관내의 실험에서 바이러스의 복제를 억제시키는 것으로 밝혀져 AIDS에 대한 치료가능성이 있는 약품으로 선택되었고, 이러한 시험관내에서의 실험은 항-AIDS제제로서의 가능성 실험과 초기선별의 실용적인 방법으로만 유용하고 실질적인 방법이었다.
그러나, AZT의 중요한 결점은 독성의 부작용을 나타내는 것이었으며, 이에따라 더욱 유용한 항-AIDS약품의 연구가 계속되고 있다.
최근에, 일부 글리코시다제 저해제의 AIDS바이러스에 대한 활성을 실험한 결과, 이들 화합물중 세가지 화합물이 향AIDS약품으로서의 가능성이 인정되었는바, 이는 캐스타노스피민(castanospermine), 데옥시노지리마이신(Deoxynojirimycin; DNJ)과 디하이드록시메틸하이드록시-피롤리딘(DMDP)이다.(Sunkara등., Bioche m.Biophys. Res.Commun.148(1), 206-210(1987); Tyms 등., Lancet, Oct.31, 1987, PP.1025-1026참고).
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
디하이드록시메틸 디하이드록시 피롤리딘(DMDP) 한편, 호주산 밤나무의 열매로부터 분리된 알카로이드인 캐스타노스퍼민은 HIV 비리온(Virions)의 정상적인 글리콜실화를 방해하여 HIV가 표적세포(targetcell)로 침입하는 것을 방지하고 외피글리코프로테인을 변화시키는 것으로 알려져 있지만, 비리온 감염성에 있어서는 약간의 감소활성이 있음이 발견되었다.
또한, 1987 년 7월 2일자로 공고된 PCT 국제출원 WO 87/03903에는 데옥시노지리마이신(DNJ)의 N-메틸유도체가 글루코시다제Ⅰ에 저해능이 있기 때문에 HIV에 대한 활성을 가진다는 것을 기재하고 있으나, Fleet등., FEBS Lett, In.Press,1988에서 글루코시다제Ⅰ 저해제가 모두가 HIV의 저해제로서 효과적인 것은 아님이 밝히고 있는바, HIV저해능에 어떤 다른 기작이 관련되어 있을 것이다.
본 발명에 따르면, 환내에 질소를 가지며 환상에 2개 또는 3개의 하이드록실 치환제를 갖는 5-원 또는 6-원의 헤테로사이클릭 화합물 중 일부가 인체 면역결핍증 유발 바이러스(HIV)에 대하여 저해활성이 나타나는 것으로 밝혀졌다.
이들 화합물은 후천성 면역결핍증(AIDS)치료에 잠재적인 용도를 갖는다. 본 발명에 사용된 활성화합물은 구조적으로는 피롤리딘이나 피페리딘의 유도체로서 표현될 수 있다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
또한, 이들 화합물은 당의 환내에 산소 대신 질소를 갖는 화합물이므로 당유도체와 같은 구조식명으로 표현될 수있는바, 즉, 5-원으로 구성된 환화합물유도체는 퓨라노오즈의 유사화합물로서, 6-원으로 구성된 환화합물유도체는 피라노오즈의 유사화합물로 표현될 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서 활성화합물의 효과는 실험관내에서 실험을 행하여 HIV의 복제에 대하여 양성의 저해활성을 나타내는 것으로 증명된다. 이 분석체계에 있어서, HIV감염에 민감한 인간의 T세포를 HIV감염의 복제저해에 대한 실험화합물의 상대활성을 거시적으로 결정하기 위해 사용하였다. 여러가지의 유사화합물이 다음에서 설명되는 바와 같이 실질적으로 다른 결과를 나타내기 때문에 HIV의 저해제로서 일부 실험된 화합물의 효과는 예측할 수 없음이 명백하다. 종래의 HIV저해제의 효과에 대한 여러가지 학설이 지금까지 제안되었으나 여러 실험에서의 연구에서 외피당단백(glycoprotein;글리코프로테인), gp120과 CD4항원 일부분의 상호작용은 HIV의 인지와 대부분의 세포가 감염되는 것과 HIV와 이들 세포의 결합을 포함하는 것으로 확인되었다.
따라서, 만노시다제Ⅰ 저해제인 데옥시만노지리마이신(deoxymannojirimycin; DMJ) 즉, DNJ의 2-에피머의 효과가 없는데 대하여 HIV감염중에 글리코시다제 저해제인 데옥시노지리마이신(DNJ)의 양성효과를 비교한 보고서에서는 N-결합된 올리고사-카라이드 결합경로를 차단함에 의해 생성된 gp120이나 그의 전구체의 불안한 카르보하이드레이트 구조가 효과를 나타내는데 관련되어 있다고 주장한 바 있다(Gruter등., Nature330, 74-77(1987)참고). HIV에 대한 실험화합물의 예측할 수 없는 효과는 구조적으로 유사한 설탕유로체의 여러가지 비교연구에서 증명된다. 예를들어, α-글루코시다제Ⅰ 저해제 캐스타-노스퍼민이 세포병리효과(CPE)를 저해한다는 것이 확실한 반면, 에피머인 L-1, 6-디에피캐스타노스퍼민이나 캐스타노스퍼민의 이성체인 L-6-에피캐스타노스퍼민은 저해하지 못함이 밝혀졌다.(Fleet등., FEBS Lett., In Press, 1988참고).
또한, 비록 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨의 두가지 에난티오머가 글루코시다제 저해제로 공지되어 있지만(Fleet등., Tetrahedron Lett.26, 3127-3130(1985)와 Fleet등., Chemistry Lett. 1051-1054(1985)참고), L-에난티오머를 강한 HIV 저해활성을 갖는 반면, D-에난티오머는 HIV 복제저해에 별로 효과적이지 못한 것이었다. 두개의 에난티오머를 N-메틸화시킨 화합물은 향 HIV활성이 증가되기 보다는 오히려 감소된다. 글루코오스의 아조퓨라노스 유사체나 N-벤질 유도체도 CPE에 효과를 갖지 못하며, 비슷하게 2-데옥시글루코오스가 α-글루코시다제 저해활성을 갖는 것으로 알려져 있지만(Fleet등., FEBS Lett., In Press, 1988참고), 2-데옥시글루코스유도체인 화고민(fagomine)은 HIV저해가 관찰되지 않았다.
본 발명 방법에 사용된 활성저해 화합물군의 화학구조를 설명하기 위하여, 이들 화합물은 다음과 같이 여러개의 아군(sub-groups)으로 구분하였으며, 입체 이성질체를 표현하기 위하여 평면에서 부터 상향이나 하향결합을 각각 실선과 점선으로 표시하였고, 여기에서 ph는 페닐을 나타낸다.
Ⅰ. 5-원환 화합물
A. 디하이드록시메틸디하이드록시피롤리딘의 N-메틸 유도체.
Figure kpo00006
B. 1,4-디데옥시-1,4-이미노-L-아라비니톨.
Figure kpo00007
C. 1,4-디데옥시-1,4-아미노 리비톨의 입체이성질체들
Figure kpo00008
(1,4-디데옥시-1,4-이미노-L-리비톨)
Figure kpo00009
(1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨)
D. B형 화합물의 N-메틸 유도체.
Figure kpo00010
(1,4-디데옥시-1,4-이미노1[N-메틸]-L-아라비니톨)
E. C형화합물의 N-치환된 유도체.
Figure kpo00011
(1,4-디데옥시-1,4-이미노-[N-메틸]-D-리비톨)
Figure kpo00012
(1,4-디데옥시-1,4-벤질이미노-L-리비톨)
F. 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-탈리톨
Figure kpo00013
Ⅱ. 6-원환 화합물.
G. 데옥시만노지리마이신의 N-메틸유도체.
Figure kpo00014
H. 1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후시톨 유도체.
Figure kpo00015
(1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후코노락탐.)
J. N-치환된 1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후시톨 유도체.
Figure kpo00016
(1,5-디데옥시-1,5-이미노-[N-메틸]-L-후시톨.)
Figure kpo00017
(1,5-디데옥시-1,5-이미노-[N-W-메틸 카프로에이트]-L-후시톨)
상기 화합물중 1,5,10,11과 12는 신규화합물이다.
본 발명 방법에 사용된 화합물들은 다음의 실시예에서 설명될 일반적인 유기합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 이 화합물들의 제조방법은 여기에서 설명된 특별한 제조방법으로 한정되는 것이 아닌것으로 알아야 한다.
[실시예 1]
화합물 1은 2R,5R-디하이드록시메틸-3R,4R-디하이드록시피롤리틴(DMDP)의 N-메틸화에 의해 제조될 수 있으며, 2R,5R-디하이드록시메틸-3R,4R-디하이드록시피롤리딘의 명확한 에난티오-스페시픽 합성법은 Fleet와 Smith, Tetrahedron.Lett.26(11), 1469-1472(1985)에 기재되어 있다.
N-메틸화는 30㎎의 DMDP를 메탄올(50ml)에 용해하고 촉매량의 팔라듐 블랙을 첨가한 다음, 용액을 H2하에서 5분동안 교반한후, 46㎕의 포름알데히드(물에 용해하여 37%로 만든것)을 첨가하는 수소하에서 일야간 교반하여 반응시킨다. 그다음에 반응혼합물을 5ml의 메탄올로 3회 세척한 셀라이트(Celite
Figure kpo00018
)플럭(plug)으로 여과한 다음, 용매를 감압하에서 제거하여 무색의 유분을 제조하고 이를 이온 교환크로마토그래피로 정제하여 N-메틸 DMDP를 제조하였다.
또한, 화합물 1은 2,5-디데옥시-2,5-이미노-D-만니톨로부터 합성될 수도 있다.
[실시예 2]
화합물 2는 Fleet와 Smith, Tetrahedron 42(30), 5685-5692(1984)의 기재와 같이 크실로오스의 C-1과 C-4를 함께 질소와 결합시켜 피롤리딘 환을 형성시켜 제조하거나 Fleet등, Tetrahedron Lett. 26(26), 3127-3130(1985)의 기재와 같이 D-크실로오스의 C-1과 C-4로부터 하이드록실기만 비보호된 상태로 만든 크실리톨로부터 제조할 수 있다.
한편, 화합물 2는 D-만노스로부터 합성될 수 있다.
[실시예 3과 4]
화합물 3과 4는 각각 D-만노스와 D-굴로노-1,4-락톤으로부터 일련의 단계로 합성될 수 있다. 화합물3의 제조는 다음기재와 같은 방법으로 행하며, 화합물 4의 합성은 D-만노스 대신에 D-굴로노-1,4-락톤을 사용하여 화합물 3의 제조방법과 유사한 방법으로 행하였다.
(a) 2,3:5,6-디-O-이소프로필리덴-D-만노후라노오스의 제조.
아세톤(200ml)에서 D-(+)-만노오스(12g, 66.6mmol)를 현탁시킨 현탁액에 강한 교반과 함께 실온에서 황산(2.8ml)를 첨가한 다음, 3시간후에 반응혼합물을 무수 Na2CO3(12g)으로 중화시켜 여과하고 진공에서 증발시켜 백색고체의 조생성물을 얻은 다음 에틸 아세테이트-헥산(1:5)으로 재결정하여 백색 결정인 표제의 아세토니드(14g, 81%)를 얻었다.
융점=124-125℃[lit., 124-125℃]
(b) 2,3:5,6-디-O-이소프로필리덴-D-만니톨의 제조.
에탄올(30ml)에 NaBH4(567mg, 15.0mmol)를 첨가하고 교반하여 용해시킨 용액에 위에서 제조된 아세토니드(3.9g, 15.0mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 과량의 NH4Cl로 과량의 하이드라이드를 가수분해 시킨후에, 용매를 진공에서 증발시켜 생성된 잔유물을 플래쉬 크로마토그래피(2:3, 헥산-에틸아세테이트)로 정제하여 백색 고체인 표제의 디올(3.9g, 정량적임)을 얻었다.
융점=47-49℃,
Figure kpo00019
=-9.2°(c, CHCl3에서 1.05)
(c) 1,4-비스(메탄설포닐)-2,3:5,6-디-O-이소프로필리덴-D-만니톨의 제조.
0℃에서 피리딘(20ml)에 위에서 제조된 디올(3.0g, 11.5mmol)을 교반하여 용해한 용액에 메탄 설포닐 클로라이드(3.5ml, 45.8mmol)을 첨가하고 4-디메틸아미노피리딘(0.28g, 2,3mmol)을 첨가한 다음, 2시간 후에 피리딘을 진공에서 증발시키고 잔류물은 CHCl3(100ml)에 용해한 다음, 용액을 물(100ml×2)로 세척하여 건조하고(MgSO4), 진공에서 증발시켜 황색유분의 조생성물을 얻은 다음, 플래쉬 크로마토 그래피(2:1에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 무색의 시럽상의 유분인 표제의 디메실화합물(4.8g, 정량적임)을 얻었다.
Figure kpo00020
=+30.7°(c, CHCl3에서 2.12)
(d) 2,3:5,6-디-O-이소프로필리덴-1,4-디데옥시-1,4-벤질이미노-D-탈리톨의 제조.
벤질아민(10ml)에 위에서 제조된 디메실 화합물(4.8g, 11.5mmol)을 첨가하고 60-70℃에서 60시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 염수(50ml)와 CHCl3(120ml)로 분별하고, 유기층을 분리하여 물로 세척(100ml×2)하고 건조(MgSO4)하여 여과하고 진공에서 증발시켜 갈색 유분상의 조생성물을 얻은 다음, 플래쉬 크로마토그래피(2:3, 에테르-헥산)으로 정제하여 밝은 황색 유분이 표제의 환상 화합물(2.7g, 71%)을 얻었다.
Figure kpo00021
=+60.1°(c, CHCl3에서 1.65)
(e) 2,3:5,6-디-O-이소프로필리덴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-탈리톨의 제조.
에탄올(20ml)에 위에서 제조된 환상 화합물(336mg, 1.01mmol)을 첨가하고 105 Pd/C(150mg)존재하, 수소가스하에서 실온에서 두시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 진공에서 증발시켜 고체인 조생성물을 얻은 다음, 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체인 표제의 아세토니드 화합물(233mg, 95%)을 얻었다. 생성물의 색은 대기에서 밝은 황색으로 변하였다.
융점=60℃.
Figure kpo00022
=-44.1°(c, CHCl3에서 0.37)
(f) 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-탈리톨 하이드로클로라이드의 제조.
50% 트리훌루오로아세트산 수용액(10ml)에 위에서 제조된 아세토니드(233mg, 0.96mmol)를 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공에서 증발시켜 흰색고체인 생성물(트리훌루오로아세트산염)을 제조한 후, 묽은 NaOH 수용액으로 중화하고 이온교환 크로마토그래피로 정제(도웩스 50, 8-100, H+형, 0.5M의 암모니아 수용액으로 용출)하여 시럽상의 유리아민을 얻었다.
유리아민을 물(5ml)에 용해하고 묽은 염산 수용액으로 pH 4로 산성화시킨 다음, 용액을 동결건조하여 백색고체인 표제의 화합물(181mg, 95%)을 얻었다.
융점=144-145℃.
Figure kpo00023
=-56.3°(c, H2O에서 0.41)
(g) 2,3-O-이소프로필리덴-1,4-디데옥시-1,4-벤질이미노-D-탈리톨의 제조.
80% 아세트산 수용액(20ml)에 (d)에서 제조한 환상화합물(1.22g, 3.66mmol)을 첨가하고 50℃에서 36시간 동안 교반한 다음, 진공에서 증발시켜 밝은 갈색 유분인 조생성물을 얻은 다음, 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 황색 유분인 순수한 디올 생성물(1.10g, 정량적임)을 얻었다.
Figure kpo00024
=-15.2°(c, CHCl3에서 1.22)
(h) 2,3-O-이소프로필리덴-1,4-디데옥시-1,4-벤질이미노-L-리비톨의 제조.
80%에탄올 수용액에 위에서 제조딘 디올(800mg, 2.73mmol)을 첨가하여 교반한 용액에 실온에서 소듐퍼요오드에이트(1.75g, 8.19mmol)를 첨가한 다음, 30분후에, t.l.c.를 행한 결과 출발물질은 나타나지 않았고, 소듐 보로하이드라이드(207mg, 5.46mmol)를 반응 혼합물에 첨가하여 1시간 동안 교반한 후, 고체 NH4Cl로 과량의 하이드라이드를 가수분해하여 생성된 혼합물을 여과하고 진공에서 증발시켜 유분상의 조생성물을 얻은 다음, 플래쉬 크로마토그래피(8:3, 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 밝은 황색의 유분인 순수한 알코올 생성물(557mg, 78%)을 얻었다.
Figure kpo00025
=+45.7°(c, CHCl3에서 1.0)
(i) 1,4-디데옥시-1,4-이미노-L-리비톨 하이드로클로라이드의 제조.
에탄올(10ml)에 위에서 제조된 알코올(257mg, 0.98mmol)을 첨가하고 10% pd/c(12mg)존재하, 수소가스하에서 실온에서 교반하고 2시간후에 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 진공에서 증발하여 황색고체인 유리아민을 얻은(nmr은 벤질기가 나타나지 않음)다음, 실온에서 50% 트리훌루오로 아세트산 수용액(6ml)에 용해하고 24시간후에 용매를 증발시켜 제거하여 밝은 갈색의 유분인 조생성물(트리훌루오로 아세트 산염)을 얻은 다음, 묽은 NaOH수용액으로 중화시키고 이온교환 크로마토 그래피로 정제(도웩스 50×8-100, H+형, 0.5M의 암모니아 수용액으로 용출)하여 황색고체인 유리아민을 얻고, 이 유리아민을 물(5ml)에 용해하고 묽은 염산수용액으로 pH4로 산성화시킨 다음, 용액을 동결건조하여 밝은 황색 고체인 표제의 화합물(165mg, 76%)을 얻었다.
융점=126-131℃.
Figure kpo00026
=-59.0°(c, H2O에서 0.59)
(j) 1,4-디데옥시-1,4-벤질이미노-D-탈리톨 하이드로클로라이드의 제조.
50% 트리훌루오로아세트산 수용액(10ml)에 (d)에서 제조한 환상 화합물(210mg, 0.63mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하고 24시간 후에 용매를 진공에서 증발시켜 유분상의 테트라알콜(트리훌루오로아세트산염)을 얻은 다음, 묽은 NaOH수용액으로 중화하고 이온교환 크로마토그래피로 정제(도웩스 50×80-100, H+형, 0.5M의 암모니아 수용액으로 용출)하여 시럽상의 유리아민을 얻은 다음, 시럽을 물(5ml)에 용해하고 묽은 염산 수용액으로 pH4로 산성화시킨 다음, 용액을 동결건조하여 매우 습기가 있는 고체인표제의 화합물(164mg, 90%)을 얻었다.
Figure kpo00027
=-10.1°(c, H2O에서 0.94)
(k) 1,4-디데옥시-1,4-벤질이미노-L-리비톨의 제조.
50% 트리훌루오로아세트산 수용액에 (h)에서 제조한 (100mg, 0.38mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하고 20시간 후에 용매를 증발시켜 갈색 유분상의 생성물(트리훌루오로아세트산)을 얻은 다음, 이온교환 크로마토그래피로 정제(도웩스 50×80-100, H-형, 0.5M의 암모니아 수용액으로 용출)하여 밝은 황색 고체(매우 습기가 있는)인 표제의 화합물(76mg, 90%)을 얻었다.
Figure kpo00028
=+33.0°(c, H2O에서 0.32)
에난티오머인 화합물 4의 유사한 합성에 있어서, 상응하는 다음의 생성물을 제조하였다.
(a) 2,3:5,6-디-O-이소프로필리덴-D-글로노-1,4-락톤.
무색의 침상으로 회수. 융점=155℃(에틸아세테이트로부터)
Figure kpo00029
=-76.6°(c, CHCl3에서 1.99).[1:t., -67.8°(c, CHCl3에서 4.16)]
(b) 2,3:5,6-디-O-이소프로필리덴-D-굴리톨.
무색 침상으로 회수. 융점=73-75℃(에테르로부터).
Figure kpo00030
=+11.3°(c, CHCl3에서 1.80).
(c) 1,4-비스(메탄설포닐)-2,3:5,6-디-O-이소프로필리덴-D-굴리톨. 무색 유분으로 회수.
Figure kpo00031
=-7.3°(c, CHCl3에서 1.82).
(d) 2,3:5,6-디-O-이소프로필리덴-1,4-디데옥시-1,4-벤질-이미노-D-알리톨. 밝은 황색 유분으로 회수.
Figure kpo00032
=-12.2°(c, CHCl3에서 1.07).
(e) 2,3:5,6-디-O-이소프로필리덴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-알리톨. 밝은 황색 유분으로 회수.
Figure kpo00033
=+34.1°(c, CHCl3에서 0.41).
(f) 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-알리톨 하이드로클로라이드.
백색 고체로 회수. 융점=110-111℃.
Figure kpo00034
=+29.4°(c, H2O에서 0.53)
(g) 2,3-O-이소프로필리덴-1,4-디데옥시-1,4-벤질이미노-D-알리톨. 밝은 황색의 시럽으로 회수.
Figure kpo00035
=-48.2°(c, CHCl3에서 2.01)
(h) 2,3-O-이소프로필리덴-1,4-디데옥시-1,4-벤질이미노-D-리비톨. 밝은 황색 유분으로 회수.
Figure kpo00036
=-49.0°(c, CHCl3에서 1.0)
(i) 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨 하이드로클로라이드.
유리아민을 밝은 갈색고체로 회수. 이를 물에 용해하고 HCl로 산성화시키고 용액을 동결건조하여 하이드로클로라이드염을 밝은 갈색 고체로 회수. 융점=128-132℃.
Figure kpo00037
=+57.6°(c, H2O에서 0.59)
(j) 1,4-디데옥시-1,4-벤질이미노-D-알리톨 하이드로클로라이드. 매우 습기가 있는 고체로 회수.
Figure kpo00038
=+23.1°(c, H2O에서 0.72)
(k) 1,4-디데옥시-1,4-벤질이미노-D-리비톨.
밝은 황색 고체로 회수(매우 습기가 있음).
Figure kpo00039
=-37.3°(c, H2O에서 0.49)
D-만노오스로부터 화합물 3을 합성하는 방법은 Fleet등., Tetrahedron 44, 2649-2655(1988)에 상세히 기재되어 있으며, D-글로노락톤으로부터 화합물 4를 합성하는 방법은 Fleet와 Son, Tetrahedron 44, 2637-2647(1988)에 상세히 기재되어 있다.
또한, 화합물 3과 4의 합성은 각각 Setoi등. Chem. Pharm. Bull. 35(10), 3995-3999(1987)와 Chem. Absts 106:50030(1987)에 기재되어 있다.
[실시예 5와 6]
화합물 5와 6은 화합물 1의 제조방법과 유사한 방법을 사용하여 각각 화합물 2와 4를 N-메틸화시켜 제조하였다.
[실시예 7]
화합물 7은 상술한 실시예 3의 (k)에 기재된 것과 같이 화합물 3을 N-벤질화시켜 제조하였다.
[실시예 8]
화합물 8은 Setoi등., Chem. Pharm. Bull. 35(10), 3995-3999(1987)에 기재된 방법을 이용하여 D-만노오스로부터 제조하였다.
만노오스로부터 화합물 7과 8을 합성하는 방법은 fleet등., Tetrahedron 44, 2649-2655(1988)에 상세히 기재되어 있다.
[실시예 9]
화합물 9는 화합물 1의 제조방법과 유사한 방법을 사용하여 1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-만니톨(데옥시 만노지리마이신 혹은 DMJ)을 N-메틸화시켜 제조할 수 있으며, DMJ의 합성은 Legler과 Julish,Carbohyd. Res. 128, 61(1984)와 Fleet등., Tetrahedron Lett. 25(36), 4029-4032(1984)와 Fleet등., Ibid. 29(23), 2871-2874(1988)에 기재되어 있다.
[실시예 10]
화합물 10은 상업적으로 이용할 수 있는 디아세톤-D-알로오스(1,2:5,6-디-O-이소프로필리덴-α-D-알로후라노오스)로부터 다음과 같은 여러 단계에 걸쳐 합성할 수 있다.
(a) 3-O-벤질-1,2:5,6-디-O-이소프로필리덴-α-D-후라노오스의 제조.
쇼듐 하이드라이드(오일에 50%분산)(3.19g, 66.3mmol)을 건조질소하에서 증류된 헥산으로 세척(2×15ml)하고, 건조 THF(75ml)에 현탁시켰다. 건조 THF(150ml)에 디아세톤 알로오스(15.93g, 61.4mmol)를 1시간에 걸쳐 첨가하고, 완료후에 벤질 브로마이드(7.96ml, 84mmol)를 첨가하여 생성된 혼합물을 t.l.c.를 행하였을때 출발물질(Rf 0.2)이 나타나지 않고 하나의 물질(Rf 0.8)만 나타날때까지 세시간 동안 교반하고, 반응혼합물을 메탄올(4ml)로 냉각(guench)하고, 에테르(50ml)로 희석한 다음, 에테르로 세척(3×75ml)한 필터케이크와 셀라이트로 덮은 실리카 플럭으로 여과하였다.
용매를 제거하고 조생성물인 황색고체를 디클로로메탄(150ml)에 용해한 다음, 물로 세척(2×150ml)하고, 여과하고 증발시켜 고체를 생성시켰다. 헥산으로 재결정하여 정제함으로서 융점이 65-66℃.
Figure kpo00040
=+105.6°(c, CHCl3에서 0.25)인 백색고체의 표제의 벤질 에테르(20.82g, 95%)를 얻었다.
(b) 3-O-벤질-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-알로후라노오스의 제조.
70% 아세트산 수용액에 위에서 제조된 벤질에테르(20.28g, 57.94mmol)를 용해한 다음, t.l.c.(에틸아세테이트/헥산 1:1)을 행하였을때 출발물질( Rf 0.8)은 나타나지 않고 하나의 생성물(Rf 0.2)이 나타날때까지 15시간동안 반응을 행하고 용매를 증발시켜 황색시럽상인 조생성물을 얻은 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피(에틸아세테이트/헥산 3:1)로 정제하여 백색의 결정형 고체인 디올(16.85g, 94%)을 얻었다.
융점:63-65℃.
Figure kpo00041
=+119.4°(c, CHCl3에서 0.25)
(c) 3-O-벤질-1,2-O-이소프로필리덴-6-O-P-톨루엔-설포닐-α-D-알로후라노오스의 제조.
위에서 제조된 디올(13.91g, 44.8mmol)을 건조피리딘(200ml)에 용해하고 토실 클로라이드(9.37g, 49.3mmol)를 첨가하였다.
반응은, t.l.c를 행한 결과, 출발물질(Rf 0.2)는 나타나지 않고 두개의 생성물(Rf 0.6과 0.7)이 나타날때까지 실온에서 건조질소하 15시간동안 교반반응시킨 다음, 용매를 감압하에서 제거하고, 조생성물을 디클로메탄(200ml)에 용해한 다음, M농도의 HCl, 염수와 포화 소듐비카르보네이트로 구성된 것 100ml로 세척하고 거조(Na2SO4)하여 감압하에서 용매를 제거하고 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:2)로 정제하여 무색유분상인 3-O-벤질-1,2-O-이소프로필리덴-6-O-P-톨루엔-설포닐-α-D-알로후라노오스(17.48g, 84%)를 얻었다.
Figure kpo00042
=+51.4°(c, CHCl3에서 0.97)
(d) 3-O-벤질-데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-알로후라노오스의 제조.
위에서 얻은 모노토실레이트(13.6g, 29.3mmol)을 건조 질소하에서 건조 THF(150ml)에 용해한 다음, THF에 1몰랄 농도로 용해된 ″슈퍼하이드라이드(Super hydride)″ 용액을 첨가하고 t.l.c를(에틸아세테이트/헥산 1:1)행하였을때 출발물질(Rf 0.6)은 나타나지 않고 하나의 생성물(Rf 0.5)만 나타날때까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(100ml)로 희석하고 물(3×100ml)로 세척하여 건조(Na2SO4)하고 감압하에서 용매를 제거하고 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 3:5)로 정제하여 무색유분인 3-O-벤질-데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-α-알로후라노오스(10.8g, 94%)를 얻었다.
Figure kpo00043
=+110.4°(c, CHCl3에서 1.02)
(e) 5-아지도-3-O-벤질-5,6-디데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-β-L-탈로후라노오스의 제조.
위에서 제조된 알코올(9.45g 31.85mmol)을 건조피리딘(150ml)에 용해하고 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가한 다음, 반응혼합물을 0℃로 냉각하고 메틸클로라이드(4.98mls, 67.3mmol)를 첨가하고 건조질소하에서 교반하여 2시간 이상 동안 실온으로 가열하고 반응혼합물중 적은 양을 추출하여 염수와 디에틸에테르를 넣고 흔든 다음, 유기층을 분리하고 t.l.c를(에틸아세테이트/헥산 1:1)행하였을때 이층에서 출발물질(Rf 0.5)은 나타나지 않고 하나의 생성물(Rf 0.6)만 나타났다.
디에틸에테르(150ml)를 반응혼합물에 첨가하고 염수(3×150ml) 함께 흔들어준 다음, 유기층을 건조하고(Na2SO4) 감압하에서 용매를 제거하여 조메실레이트를 얻어, 이 조메실레이트를 즉시 건조 DMF(150ml)에 용해하고 소듐 아지드(6.25g, 95.6mmol)을 첨가하고, t.l.c.(에틸아세테이트/헤산 1:3)를 행하였을때 출발물질(Rf 0.6)은 나타나지 않고 하나의 생성물(Rf 0.7)만 나타낼 때까지 70℃에서 3시간 동안 교반반응시킨 다음, 용매를 제거하고, 조생성물을 물(150ml)에 용해하고 디클로로메탄으로 추출(3×100ml)하고, 유기추출층을 건조(MgSO4)하고 용매를 감압하에서 제거하고, 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:5)로 정제하여 5-아지도-3-O-벤질-5,6-디데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-β-L-탈로-후라노오스(8.61g, 84%)를 얻었다.
원소분석 : C16H21O4N3
이론치 : C ; 60.18, H : 6.58 N ; 13.16
실측치 : C ; 60.47, H ; 6.84, N ; 13.05
Figure kpo00044
=+160.0°(c, CHCl3에서 1.21)
(f) 5-아지도-3-O-벤질-5,6-디데옥시-L-탈로노락톤의 제조.
위에서 제조된 아지드(2.39g, 7.47mmol)을 물/트리훌루오로아세트산(50ml, 2:3)에 용해하고 반응혼합물을 t.l.c.(에틸아세테이트/헥산 1:3)를 행할때 하나의 물질(Rf 0.3)만 나타나고 출발물질(Rf 0.7)은 나타나지 않을때까지 한시간동안 방치한 다음, 용매를 감압하에서 제거하여 유분상의 조락톨을 얻고, 이를 디옥산/물(50ml, 2:1)에 용해하고 용액을 0℃로 냉각시킨후, 바륨 카르보네이트(4.97g, 22.4mmol)과 브롬(1.94ml, 22.4mmol)를 첨가하고 반응혼합물을 t.l.c(에틸아세테이트/헥산 1:1)를 행하였을때 하나의 물질(Rf 0.6)만 나타나고 출발물질(Rf 0.4)은 나타나지 않을때까지 암실에서 6시간동안 교반하고, 과량의 브롬을 소듐티오설페이트 용액을 적상으로 첨가하여 제거(guench)하고 반응혼합물을 원심분리하고 가만히 따라 유리된 황을 제거하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트(50ml)로 희석하여 상들을 분리시킨 다음, 수용액층을 에틸아세테이트(2×50ml)로 세척하였다. 유기추출층을 모아 건조(MgSO4)하고 감압하에서 용매를 제거하여 조생성물을 얻은 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:3)로 정제하여, 방치하면 결정이 되는 무색유분인 5-아지도-3-O-벤질-5,6-디데옥시-L-탈로노락톤(1.86g, 78%)를 얻었다.
원소분석 : C13H15O4N3
이론치 : C ; 56.41, H ; 5.42, N ; 14.60
실측치 : C ; 56.37, H ; 5.48, N ; 14.36
Figure kpo00045
=+95.5°(c, CHCl2에서 0.99)
(g) 5-아지도-3-O-벤질-5-데옥시-L-후코노락톤의 제조.
위에서 제조된 락톤(1.86g, 67.1mmol)을 건조 디클로로메탄(100ml)에 용해하고 -30℃로 냉각시킨 다음, 건조질소 하에 교반하고 피리딘(1.53ml, 134.2mmol)과 트리훌루오로메탄 설포닐 무수물(1.84ml, 73.8mmol)을 첨가하여, t.l.c.(에틸아세테이트/헥산 1:1)를 행하였을때 출발물질(Rf 0.6)은 나타나지 않고 하나의 생성물(Rf 0.8)만 나타날 때까지 2시간동안 교반한 다음, 반응혼합물을 50ml의 물, 3% HCl, 물, 포화 소듐 비카르보네이트와 물로 세척하고 건 DMF(100ml)를 첨가한 후, 나머지 디클로로메탄을 감압하에서 제거하고 소듐 트리훌루오로 아세테이트(3.969g, 201mmol)를 첨가하고, t.l.c(에틸아세테이트/헥산 1:3)를 행하였을때 출발물질(Rf 0.6)은 나타나지 않고 생성물들(Rf 0.4와 Rf 0.5)만 나타날때까지 15시간동안 건조 질소하에서 교반한 다음,DMF를 감압하에서 제거하고 생성물을 디클로로메탄(100ml)에 용해하고 물로 세척(3×100ml)하여 건조(MgSo4)하고, 용매를 감압하에서 제거하여 엷은 황색 유분을 얻었다. 순수하지 않은 생성물을 메탄올/물(2:1)(100ml)에 첨가하고 , t.l.c.(에틸아세테이트/헥산 1:3)를 행하였을때 하나의 생성물(Rf 0.4)만 나타날때까지 50℃에서 12시간동안 가열한 다음, 용매를 감압하에서 제거하고 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:3)로 정제하여, 5-아지도-3-O-벤질-5-데옥시-L-후코노락톤(1.51g, 81%)를 얻었다.
Figure kpo00046
=+171.6°(C, CH2Cl2에서 1.49)
(h) 3-O-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후코노락탐의 제조.
위에서 제조한 후코노락톤(1.51g, 55mmol)을 에틸아세테이트(50ml)에 용해하고 촉매량의 탄소상 팔라듐(5%)을 첨가하고, t.l.c.(에틸아세테이트/헥산 1:3)을 행하였을때 기준선의 물질만 나타나고, t.l.c.(에탄올/디클로로메탄 1:9)를 행하였을때 두개의 물질(Rf 0.5와 Rf 0.3)만 나타날때까지 2시간 동안 질소하에서 교반하고, 반응혼합물을 에틸아세테이트(2×10ml)로 세척한 셀라이트 플럭으로 여과하여, 세개의 부분을 모아 용매를 감압하에서 제거한 다음, 반응혼합물을 에탄올에 용해하고, t.l.c.(에탄올/디클로로메탄 1:9)를 행하였을때 하나의 생성물(Rf 0.5)만 나타날때까지 12시간동안 방치하고, 감압하에서 용매를 제거하여 백색고체의 조생성물을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에탄올/디클로로메탄1:19)로 정제하여 백색고체인 3-O-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후코노락탐(1.11g, 81%)을 얻었다.
융점=191-192℃
원소분석 : C13H17O4H
이론치 : C ; 62.15, H ; 6.77, N ; 5.58
실측치 : C ; 62.17, H ; 7.06, N ; 5.45
Figure kpo00047
=-70.3°(C, 에탄올에서 0.90)
(i) 1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후코노락탐의 제조.
필라듐 블랙(15mg)을 에탄올(25ml)에 첨가하고 수소가스하에서 20분 동안 교반하여 미리 환원시킨 용액에, 새롭게 제조한 몇 방울의 HCl/에탄올과 위에서 제조된 벤질로 보호된 락탐(1.11g, 44mmol)을 첨가하고, T.l.c.(에탄올/디클로로메탄1:9)를 행하였을때 하나의 생성물(Rf 0.1)만 나타나고 출발물질(Rf 0.9)은 나타나지 않을때까지 1시간동안 교반한 다음, 용액을 셀라이트플럭으로 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 무석유분을 얻었다. 이것을 물에 용해된 아세톤으로 재결정하여 백색의 결정형 고체인 1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후코노락탐(65mg, 90%)을 얻었다.
융점=226-227℃(분해)
원소분석 : C6H11O4N
이론치 : C ; 44.72, H ; 6.83, N ; 8.69
실측치 : C ; 44.96, H ; 7.12, N ; 8.67
Figure kpo00048
=-137.2°(C, 물에서 0.83)
(j) 1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후시틀의 제조.
(h)에서 제조된 벤질보호된 락탐을 보호된 아민으로 치환하여 3-O-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후시톨을 제조한 다음, (i)공정과 같이 3-O-벤질기를 제거하여 1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후시톨을 합성하는데 사용할 수 있다. 표제의 화합물은 무색유분으로 회수된다.
원소분석 : C6H13NO3N
이론치 : C ; 48.98, H ; 8.84, N ; 9.52
실측치 : C ; 48.76, H ; 8.82, N ; 9.30
Figure kpo00049
=-49°(C, H2O에서 0.78)
또한, L-후코닉-δ-락탐으로 지칭되는 화합물 10을 글루코오스로부터 합성하는 방법은 Fleet등., J.Chem. Soc. Chem. Commun., pp.483-485(1988)에 기재되어 있다.
[실시예 11과 12]
화합물 11과 12는 1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후시톨로부터 합성할 수 있으며, 상업적으로 이용할 수 있는 메틸 α-D-글루코피라노시이드로부터 1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후시톨의 합성 방법은 Fleet등., J. Chem. Soc.13,841-842(1985)에 기재되어 있고, 화합물 11과 12의 독특한 합성 방법은 다음과 같다.
1,5-디데옥시-1,5-이미노-[N-메틸]-L-후시톨의 제조.
1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후시톨(90mg, 0.61mmol)을 80% 메탄올 수용액(3ml)에 용해하고, 팔라듐 블랙(50mg)을 첨가한 다음, 플라스크에서 대기를 배출시키고 수소를 채운후, 포름알데히드(100㎕, 37%)를 격막을 통하여 첨가하여 혼합물을 자기적으로 일야간 교반하고, 촉매를 여과하여 제거한 다음, Dowex
Figure kpo00050
50(H+)이온교환 컬럼을 사용하여 1M의 암모니움하이드록사이드 용액으로 용출시켜 표제의 화합물을 얻었다. 증발과 동결건조후 얻은 생성량은 52mg이고 수율은 52%이었다. 생성물을 메탄올/클로로포름으로 재결정하였다.
원소분석 : C7H15-NO3
이론치 : C ; 52.15, H ; 9.38, N ; 8.69
실측치 : C ; 52.01, H ; 9.51, N ; 9.00
1,5-디데옥시-1,5-이미노-[N-W-메틸·카프로에이트]-L-후시톨의 제조.
1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후시톨(147mg, 1mmol)을 a.r.b.플라스크에넣은 메탄올(1.6ml), 물(0.4ml)과 아세트산(0.09ml)에 용해시키고, 팔라듐 블랙(100mg)과 메틸 6-옥소헥사노에이트(0.2ml)를 첨가한 다음, 자기적으로 교반하는 동안 플라스크내의 공기를 제거하고 수소를 첨가하여 일야간 교반반응시켰다. T.l.c.(에탄올/메탄올/1M의 NH4OH, 2:2:1)를 행한 결과, 출발물질(Rf 0.23)이 완전히 반응하여 하나의 생성물(Rf 0.72)만 나타났다. 혼합물을 코튼플럭으로 여과한 다음, 작은 Dowex
Figure kpo00051
50 이온교환수지컬럼(H+형)을 행하고 물과 메탄올로 세척하였다. 표제화합물의 유리아민형은 0.5M의 메탄올성 HCl(약 40-50ml)로 컬럼의 생성물을 용출시킴으로서 HCl염 형태로 변환시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 모아 용매를 회전식 증발기에 건조시켜 생성물을 증발시킴으로서 제거하였다. 화합물 12의 HCl염 형의 수율은 250ml으로 80%이었다.
[실시예 13]
HIV에 대한 본 발명 화합물의 저해활성은 적당한 영양배지에서 배양한 다음, 실험화합물의 존재 혹은 부재하에서 HIV접종물과 함께 배양한 T-세포와 영양배지에서만 성장시킨 대조세포군과 비교하여 실험관내에서 분석실험으로 증명하였다. 적당한 기간 동안 배양한 후, 배양액에서 소위 거대합포체세포라고 불리우는 (거대세포)의 존재를 확인하였다. HIV저해제의 측정을 위한 상술한 실험의 전형적인 예는 Fung등., Bio/Technoligy 5,940-946(1987)의 기재와 Tyms등., Lancet, October 31,1987,pp.1025-1026와 Gruters등., Nature 330,74-77(1987)과 Walker등., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84,8120-8124(1987)에 기재되어 있다.
본 발명에 있어서, 인체 백혈병 T-세포주는 Karpas, Leuk.Res.1,35-49(1977)에 기재되어 있는 세포주를 사용하였으며, 이들 세포들 각각의 웰에서 0.2ml의 배양배지당 5×103세포의 농도로 마이크로미터웰에 접종하였다.
10%소태아 형청을 함유하는 RPMI-1640이 배양배지로 사용되었으며, 각각의 실험화합물을 마이크로티터플레이트중 4개 혹은 6개의 웰(Well)에 첨가하였다. 2개 혹은 3개의 웰은 웰당 약 103HIV-1 입자로 감염시켰으며, 나머지 세개의 웰은 HIV-2입자로 유사하게 감염시켰다.
그런 다음, 상응하는 실험 화합물을 함유하는 배지를 일주일에 2번씩 교환하면서 3주 동안 거대합포체 생성과 결과적인 세포병리효과(CPE)의 발현을 관찰하였고, 비감염된 세포에서는 실험 화합물에 대한 세포독성효과 발현을 관찰하였다. 마찬가지로 감염된 세포의 성장률은 대조세포군의 성장률과 관련하여 추정하였으며, 배약액중의 저해효과는 다음 기준과 같이 현미경 관찰로 2내지 4+등급으로 기록하였다.
0=완전한 세포병리효과(CPE)를 나타냄.
±=대부분의 세포가 사멸.
1+=약1/4의 세포가 생존.
2+=약1/2의 세포가 생존.
3+=약3/4의 세포가 생존.
4+=모든 세포가 생존하는 것으로 나타남.
다음의 표 1은 전술한 활성화합물에 대한 실험결과를 기재한 것이다.
[표 1]
Figure kpo00052
같은 실험의 결과를 기록한 표를 비교하여 볼때 AZT는 ml당 0.01mg의 농도에서 독성을 나타냈으며, HIV의 저해제로서 주어진 일부 화합물의 예측할 수 없는 효과와 이로 인한 본 발명의 불명확함은 다음에 의해 증명된다 : (A) 1,4-디데옥시-1,4-벤질이미노-L-리비톨(화합물 7)이 저해효과를 나타내는 반면에, 에난티오머인 1,4-디데옥시-1,4-벤질이미노-D-리비톨[실시예 4의 (k)공정에서 제조된 화합물]은 상술한 실험의 결과를 기록한 표에서(영으로 표시됨)인 것으로 밝혀졌으며, (B) 1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후코노락탐(화합물 10)이 저해효과를 나타내는 반면에, 상응하는 1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후시톨[실시예 10의 (j)공정에서 제조된 화합물]은 상술한 실험의 결과를 기록한 표에서 비활성(0으로 표시됨)인것으로 밝혀졌다.
[실시예 14]
HIV복제억제에 대한 화합물 1내지 12의 또 다른 실험을 실시예 13의 결과를 확신하기 위하여 행하였다. 항 HIV활성과 세포독성을 구별하기 위하여, HIV에 감염된 T-임파구세포와 비감염된 Y-임파구세포에 대한 이들 화합물의 효과를 함께 측정하였다.
실시예 13에서와 같이 T-세포주와 감염된 배양액으로부터 제조된 HIV의 세포유리 현탁액을 사용하여, 감염성입자의 농도(TCID, 조직배양감염성 투여량)를 104개의 T-45세포를 10일 동안 배양한 후에 거대합포체 세포형성, 세포독성과 HIV항체합성을 검색하므로서 각각의 배양액중 가장 많은 감염성 HIV를 함유하는 희석액으로 감염성 HIV입자의 수를 결정하는 종말점적정 방법(end-point titration)을 이용하여 측정하였다.
모든 화합물의 원액은 배양배지에 각각의 화합물을 1mg/ml의 농도로 용해하여 제조하였으며, 이 용액을 여과하고 멸균(0.22)하였다. 맨처음에는 각각의 화합물을 0.1mg/ml와 0.5mg/ml의 농도에서 실험하고, 분석결과 주어진 화합물이 세포독성 없이 HIV복제저해를 나타낸다면 더욱 희석된 농도에서 같은 실험을 반복하였으며 부분적인 저해가 나타나면 더욱 높은 농도에서 같은 실험을 반복하였다.
다음의 표 II에 이들 화합물에 대한 세포독성능(세포사멸%)과 항-HIV능(세포병리효과(CPE)의 감소%)을 기재하였다.
[표 II]
Figure kpo00053
*유리아민과 HCl염 모두 실험한 결과 비슷한 결과를 나타냈다.
본 발명에서 설명한 항바이러스제는 통상적인 방법, 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 희석액과 매체를 함유하는 체형으로 인체 면역결핍증 유발 바이러스에 감염된 환자에 투여하기 위해 사용될 수 있으며, 이들 제제는 유리 아민형이나 그들의 염 형태로도 사용될 수 있다. 제약학적으로 허용될 수 있는 염 유도체는 예를들어 염산염과 같은 것이 있다. 투여될 활성제의 양은 효과적인 양, 즉, 그것을 사용함에 따른 장점이외에 독성효과가 나타나지 않고 의약적으로 유용한 양을 사용할 수 있다. 성인의 투여량은 약 1mg이상의 활성화합물을 투여하는 것이 정상적이다.
투여의 바람직한 경로는 캡슐, 정제, 시럽, 엘릭시르등의 형태로 경구적으로 투여하는 것이지만, 비경구투여방법도 사용될 수 있다. 치료학적으로 투여형태에서 제약학적으로 허용될 수 있는 희석제와 매체와 활성성분으르 함유하는 적당한 제형은 예를들어, Remington′s Pharmaceutical Science, Ed. Arthur Osol, 16th ed.,1980, Mack Publishing Co., Easton, PA의 기재와 같이 본 발명이 속하는 기술분야에서의 일반적인 서적을 참고로 하여 제조할 수 있다.
이 분야에서 숙련된자라면 본 발명의 특허청구 범위나 그 기술사상으로부터 이탈함이 없이 본 발명 기술을 읽은 후 여러가지 다른 실시예를 예상할 수 있을 것이므로 그와 같은 모든 실시예들은 본 발명의 청구범위에 속하는 것이다.

Claims (3)

  1. 다음의 화합물과 약학적으로 허용가능한 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되어 인간면역 결핍성 바이러스 저해제로 활성을 가지는 신규의 화합물. (a) 1,5-디데옥시-1,5-이미노-L-후코노락탐, (b) 1,5-디데옥시-1,5-이미노-[N-메틸]-L-후시톨, (c) 1,5-디데옥시-1,5-이미노-[N-W-메틸-카프로에이트]-L-후시톨.
  2. 1,5-디데옥시-1,5-이미노-[N-W-메틸-카프로에이트]-L-후시톨.
  3. 인체 면역 결핍증 환자에게 투여해서 인체면역 결핍증 유발 바이러스를 저해하는 다음의 화합물과 제약적으로 허용되는 그의 염유도체를 함유하는 항 바이러스제. (a) 1,4-디데옥시-1,4-이미노-L-아라미니톨, (b) 1,4-디데옥시-1,4-이미노-L-리비톨, (c) 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨, (d) 1,4-디데옥시-1,4-이미노-[N-메틸]-L-아라비니, (e) 1,4-디데옥시-1,4-이미노-[N-메틸]-D-리비톨, (f) 1,4-디데옥시-1,4-벤질이미노-L-리비톨, (g) 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-탈리톨, (h) N-메틸 데옥시만노지리 마이신.
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