DE3879653T2 - Virusinhibierende heterocyclische Verbindungen. - Google Patents

Virusinhibierende heterocyclische Verbindungen.

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf verschiedene im nachstehenden beschriebene heterocyclische Verbindungen mit potentieller Verwendung für die Behandlung von erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS).
  • Erworbenes Immundefektsyndrom, das noch vor einigen Jahren eine medizinische Kuriosität war, ist nun eine ernste Krankheit. Demgemäß ist man stark bemüht, Arzneimittel und Vakzinen zu entwickeln, die AIDS bekämpfen. Das AIDS-Virus, zum ersten Mal 1983 identifiziert, wurde mit mehreren Namen beschrieben. Es ist das dritte bekannte T-Lymphozyten-Virus (HTLV-III) und hat die Fähigkeit innerhalb von Zellen des Immunsystems zu replizieren und dadurch zu einer profunden Zerstörung von T4+ T Zellen (oder CD4+-Zellen) zu führen; siehe z.B. Gallo et al., Science 224, 500-503 (1984), und Popovic et al., ibid., 497-500 (1984). Dieses Retrovirus war als Lymphadenopathie-assoziiertes Virus (LAV) oder AIDS-verwandtes Virus (ARV) und seit neuestem als menschliches Immundefekt-Virus (HIV) bekannt. Zwei bestimmte AIDS-Viren, HIV-1 und HIV-2, wurden beschrieben. HIV-1 ist das Virus, das ursprünglich 1983 von Montagnier und Mitarbeitern am Pasteur-Institut in Paris [Ann.Virol.Inst.Pasteur 135E, 119-134 (1984)], identifiziert wurde, während HIV-2 später von Montagnier und seinen Mitarbeitern 1986 isoliert wurde [Nature 326, 662 (1987)]. Wie hier verwendet, soll sich HIV auf diese Viren im allgemeinen Sinn beziehen.
  • Obwohl man anfängt, die Molekularbiologie von AIDS zu enträtseln und zu definieren, muß noch weitaus mehr über diese Krankheit gelernt und verstanden werden. In der Zwischenzeit werden zahlreiche Wege in der Forschung nach potentiellen Anti- AIDS-Arzneimitteln und -Vakzinen untersucht. Die Entwicklung einer AIDS-Vakzine wird durch mangelndes Verstehen von schützenden Immunitätsmechanismen gegen HIV, die Vielfalt genetischer Variation des Virus und das Fehlen wirksamer Tiermodelle für HIV-Infektion behindert; siehe beispielsweise Koff und Hotz, Science 241,426-432 (1988).
  • Das erste von U.S. Food und Drug Administration (FDA) zur Behandlung von AIDS zu genehmigende Arzneimittel war Zidovudin, besser unter seinem früheren Namen Azidothymidin (AZT) bekannt. Chemisch gesehen ist dieses Arzneimittel 3'-Azido-3'-desoxythymidin. Dieses Arzneimittel wurde ursprünglich als potentielle Waffe gegen AIDS gewählt, da sich gezeigt hat, daß es Replikation des Virus in vitro inhibiert. Derartige in vitro-Tests sind nützlich und faktisch die einzige durchführbare Methode des ersten Screenings und Testens von potentiellen Anti-AIDS-Arzneimitteln. Ein ernster Nachteil von AZT sind aber seine toxischen Nebenwirkungen. Somit dauert die Suche nach besseren Anti-AIDS- Arzneimitteln an.
  • Vor kurzem wurden bestimmte Glycosidaseinhibitoren auf Aktivität gegen das AIDS-Virus getestet. Drei solche als potentielle Anti-AIDS-Arzneimittel vorgeschlagene Verbindungen sind Castanospermin, Desoxynojirimycin (DNJ) und Dihydroxymethyldihydroxypyrrolidin (DMDP); siehe z.B. Sunkara et al., Biochem.Biophys. Res.Commun. 148(1), 206-210 (1987); Tyms et al., Lancet, 31. Oktober 1987, S. 1025-1026. Castanospermin Desoxynojirimycin (DNJ) Dihydroxymethyldihydroxypyrrolidin (DMDP)
  • So hat sich gezeigt, daß Castanospermin, das ein aus den Samen des australischen Kastanienbaumes isoliertes Alkaloid ist, normale Glykosylierung von HIV-Virionen beeinträchtigt, wodurch das Hüllglykoprotein verändert und das Eindringen von HIV in Zielzellen verhindert wird. Jedoch wurde nur eine mäßige Reduktion in der Virioninfektionsfähigkeit gefunden.
  • In der PCT-Anmeldung WO 87/03903, veröffentlicht am 2. Juli 1987, wurde geoffenbart, daß auch das N-Methylderivat von Desoxynojirimycin (DNJ) Aktivität gegen HIV aufweist, scheinbar basierend auf seiner Glucosidase I-inhibierenden Aktivität. Jedoch wurde danach von Fleet et al., FEBS Lett, im Druck, 1988, gezeigt, daß nicht alle Glucosidase I-Inhibitoren wirksame HIV- Inhibitoren sind. Daher kann ein etwas anderer Mechanismus für HIV-inhibierende Aktivität verantwortlich sein.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß eine Gruppe von 5- und 6-gliedrigen heterocyclischen Verbindungen mit einem Stickstoffatom im Ring und 2 bis 3 Hydroxylsubstituenten am Ring Wirksamkeit gegen das menschliche Immundefekt-Virus (HIV) aufweist. Als solche sind diese Verbindung für die Behandlung von erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) potentiell verwendbar. Die so verwendeten aktiven Verbindungen der Erfindung können strukturell als Derivate von Pyrrolidin oder Piperidin beschrieben werden: Pyrrolidin Piperidin
  • Andererseits können sie durch systemische chemische Namen als Zuckerderivate beschrieben werden, wobei die 5-gliedrigen Ringderivate als Mimetika von Furanosen und die 6-gliedrigen Ringderivate als Mimetika von Pyranosen mit Stickstoff anstatt von Sauerstoff im Ring angesehen werden.
  • Die Wirksamkeit der aktiven Verbindungen im Verfahren der Erfindung wurde durch positive inhibierende Aktivität gegen Replikation des HIV in vitro demonstriert. Gemäß diesem Testsystem wurden menschliche T-Zellen, die auf HIV-Infektion empfindlich sind, verwendet, um die relative Aktivität von Testverbindungen zum Inhibieren von Replikation der HIV-infizierten Zellen visuell zu bestimmen. Da verschiedene analoge Verbindungen wesentlich divergierende Ergebnisse aufwiesen, wie im nachstehenden beschrieben, ist es offensichtlich, daß die Wirksamkeit jeder bestimmten Verbindung als Inhibitor von HIV nicht vorhersagbar ist. Es wurden bisher verschiedene Theorien hinsichtlich der Wirkung von bekannten HIV-Inhibitoren vorgeschlagen. Die Forschung an mehreren Laboratorien hat festgelegt, daß eine Wechselwirkung zwischen dem Hüllglykoprotein, gp120, und einem gewissen Teil des CD4-Antigens bei der Erkennung von HIV und der meisten der Zellen, die es infiziert, und der Bindung von HIV an diese Zellen involviert ist. So wurde in einem Bericht, in dem die positive Wirkung des Glycosidase-Inhibitors Desoxynojirimycin (DNJ) auf HIV-Infektionsfähigkeit gegen das Fehlen einer Wirkung des Mannosidase I-Inhibitors Desoxymannojirimycin (DMJ), das das 2-Epimer von DNJ ist, verglichen wird, vermutet, daß die schwankende Kohlehydratstruktur von gp120 oder seines Vorläufers, die durch das Blockieren des N-verknüpften Oligosaccharidtrimmweges auferlegt ist, für die Wirkung verantwortlich ist; Gruters et al., Nature 330, 74-77 (1987).
  • Die unvorhersagbare Wirkung einer Testverbindung gegen HIV wird durch mehrere Vergleichsstudien von strukturell analogen Zuckerderivaten demonstriert. Beispielsweise erwies sich, während die bekannte Inhibierung des zytopathischen Effektes (CPE) durch den (α-Glucosidase I-Inhibitor Castanospermin bestätigt wird, daß weder das Epimer L-1,6-Diepicastanospermin noch das Stereoisomer von Castanospermin, L-6-Epicastanospermin, inhibierend ist; siehe Fleet et al., FEBS Lett., im Druck, 1988.
  • So hat, obwohl beide Enantiomere von 1,4-Didesoxy-1,4- iminoarabinitol bekannte Glucosidaseinhibitoren sind [Fleet et al., Tetrahedron Lett. 26, 3127-3130 (1985); Fleet et al., Chemistry Lett. 1051-1054 (1986)], das L-Enantiomer starke HIV- inhibierende Wirksamkeit, während das D-Enantiomer sehr wenig Wirkung auf HIV-Replikation hat. Für beide Enantiomere verminderte N-Methylierung eher Anti-HIV-Wirksamkeit, als sie zu erhöhen. Es wurde gefunden, daß weder das Azofuranoseanalogon von Glucose noch das N-Benzylderivat eine Wirkung auf CPE hat. Ähnlich wurde keine HIV-Inhibierung für Fagomin, das 2-Desoxyglucoseanalogon, festgestellt, obwohl von ihm ebenfalls bekannt ist, daß es α-glycosidaseinhibierende Aktivität besitzt; siehe Fleet et al., FEBS Lett., im Druck, 1988.
  • Um die chemischen Strukturen der im Verfahren der Erfindung verwendeten Gruppe von aktiven inhibierenden Verbindungen aufzuzeigen, können diese Verbindungen zweckmäßig in mehrere Untergruppen geteilt werden, wie folgt. Um Steroisomerie anzuzeigen, zeigen feste und strichlierte Linien oberhalb bzw. unterhalb der Papierebene gerichtete Bindungen. Das Symbol Ph bedeutet Phenyl. I. Fünfgliedrige Ringe A. N-Methylderivat von Dihydroxymethyldihydroxypyrrolidin B. 1,4-Didesoxy-1,4-imino-L-arabinitol C. Stereoisomere von 1,4-Didesoxy-1,4-iminoribitol 1,4-Didesoxy-1,4-imino-L-ribitol 1,4-Didesoxy-1,4-imino-D-ribitol D. N-Methylderivate von Verbindungen vom Typ B 1,4-Didesoxy-1,4-imino-(N-methyl)-L-arabinitol E. N-substituierte Derivate von Verbindungen vom Typ C 1,4-Didesoxy-1,4-imino-(N-methyl)-D-ribitol 1,4-Didesoxy-1,4-benzylimino-L-ribitol F. 1,4-Didesoxy-1,4-imino-D-talitol II. Sechsgliedrige Ringe G. N-Methylderivat von Desoxymannojirimycin H. 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fucitol-Derivate 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fuconolactam J. N-Substituierte 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fucitol-Derivate 1,5-Didesoxy-1,5-imino(N-methyl)-L-fucitol 1,5-Didesoxy-1,5-imino(N-ω-methylcaproat)-L-fucitol
  • Es wird angenommen, daß die obigen Verbindungen 1, 5, 10, 11 und 12 neue Verbindungen sind.
  • Die im Verfahren dieser Erfindung verwendeten Verbindungen können gemäß allgemeinen organischen Syntheseverfahren, die in den folgenden Beispielen angegeben sind, hergestellt werden. Es ist klar, daß diese Verbindungen nicht auf die hier gezeigten spezifischen Herstellungsverfahren beschränkt sind.
    • Beispiel 1:
  • Verbindung (1) kann durch N-Methylierung von 2R,5R-Dihydroxymethyl-3R,4R-dihydroxypyrrolidin (DMDP) hergestellt werden. Die eindeutige enantiospezifische Synthese der letzteren Verbindung ist von Fleet und Smith, Tetrahedron Lett. 26(11), 1469-1472 (1985), beschrieben. Die N-Methylierung wurde wie folgt durchgeführt: 30 mg DMDP wurden in 5 ml Methanol gelöst und eine katalytische Menge Palladiummohr wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 5 min unter H&sub2; gerührt, wonach 46 ul Formaldehyd (37 % in H&sub2;O) zugesetzt wurden. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Wasserstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch einen Celite -Pfropfen filtriert, der dreimal mit je 5 ml Methanol gewaschen wurde. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, das durch Ionenaustauschchromatographie gereinigt wurde; dabei wurde das N-Methyl-DMDP erhalten.
  • Verbindung (1) kann auch aus 2,5-Didesoxy-2,5-imino-D- mannitol synthetisiert werden.
    • Beispiel 2:
  • Verbindung kann durch Koppeln des C-1 und C-4 von Xylose zusammen mit Stickstoff unter Bildung des Pyrrolidinringes, wie von Fleet und Smith, Tetrahedron 42(30), 5685-5692 (1984), oder aus Xylit, in dem nur Hydroxylgruppen von C-1 und C-4 von D-Xylose ungeschützt bleiben, wie von Fleet et al., Tetrahedron Lett. 26(26), 3127-3130 (1985), beschrieben, hergestellt werden.
  • Verbindung (2) kann auch aus D-Mannose synthetisiert werden.
    • Beispiele 3 und 4:
  • Die Verbindungen (3) und (4) können in einer Reihe von Schritten aus D-Mannose bzw. D-Gulono- 1,4-lacton synthetisiert werden. Die Herstellung der Verbindung (3) wurde durchgeführt, wie im folgenden beschrieben, und die Synthese der Verbindung (4) wurde auf analoge Weise ausgehend von D-Gulono-1,4-lacton anstelle von D-Mannose durchgeführt.
    • (a) 2,3:5,6-Di-O-isopropyliden-D-mannofuranose
  • Einer Suspension von 12 g (66,6 mMol) D-(+)-Mannose in 200 ml Aceton wurden unter heftigem Rühren 2,8 ml konz.Schwefelsäure bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung mit 12 g wasserfreiem Na&sub2;CO&sub3; neutralisiert, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei das Rohprodukt als weißer Feststoff erhalten wurde, der aus Äthylacetat-Hexan (1:5) umkristallisiert wurde, wobei 14 g (81 %) des Titelacetonids als weiße Kristalle erhalten wurden, Fp. 124-125ºC (Lit. 124-125ºC).
    • (b) 2,3:5,6-Di-O-isopropyliden-D-mannitol
  • Einer gerührten Lösung von 567 mg (15,0 mMol) NaBH&sub4; in 30 ml Äthanol wurden 3,9 g (15,0 mMol) des oben hergestellten Acetonids bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 30 min wurden überschüssige Hydride mit überschüssigem NH&sub4;Cl hydrolysiert. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der erhaltene Rückstand durch Blitzchromatographie (2:3, Hexan-Äthylacetat) gereinigt, wobei 3,9 g (quantitativ) des Titeldiols als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 47-49ºC, [α]D²&sup0; = 9,2º (c = 1,05 in CHCl&sub3;).
    • (c) 1,4-Bis-(methansulfonyl)-2,3:5,6-di-O-isopropyliden-D- mannitol
  • Zu 3,0 g (11,5 mMol) des oben hergestellten gerührten Diols in 20 ml Pyridin bei 0ºC wurden 3,5 ml (45,8 mMol) Methansulfonylchlorid, gefolgt von 0,28 g (2,3 mMol) 4-Dimethylaminopyridin, zugesetzt. Nach 2 h wurde das Pyridin im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 100 ml CHCl&sub3; gelöst. Die Lösung wurde dann zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei das Rohprodukt als gelbes Öl erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie (2:1 Äthylacetat-Hexan) gereinigt wurde, wobei 4,8 g (quantitativ) der Titeldimesylverbindung als farbloses sirupartiges Öl erhalten wurden, [α]D²&sup0; = +30,7º (c = 2,12 in CHCl&sub3;).
    • (d) 2,3: 5,6-Di-O-isopropyliden-1,4-didesoxy-1,4-benzylimino-D-talitol
  • 4,8 g (11,5 mMol) der oben hergestellten Dimesylverbindung in 10 ml Benzylamin wurden 60 h bei 60 bis 70ºC gerührt. Die Mischung wurde dann zwischen 50 ml Kochsalzlösung und 120 ml CHCl&sub3; aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei das Rohprodukt als braunes Öl erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie (2:3, Äther-Hexan) gereinigt wurde, wobei 2,7 g (71 %) des cyclisierten Titelproduktes als hellgelbes Öl erhalten wurden, [α]D²&sup0; = +60,1º (c = 1,65 in CHCl&sub3;).
    • (e) 2,3:5,6-Di-O-isopropyliden-1,4-didesoxy-1,4-didesoxy-1,4-imino- D-talitol
  • 336 mg (1,01 mMol) der oben hergestellten cyclisierten Verbindung in 20 ml Äthanol wurden unter einer Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit von 150 mg 10 % Pd/C 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann durch Celite filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei das Rohprodukt als Feststoff erhalten wurde, der durch Blitzchromatographie (Äthylacetat) gereinigt wurde, wobei 233 mg (95 %) des Titelacetonidproduktes als weißer Feststoff erhalten wurden. Die Farbe des Produktes änderte sich in der Luft auf hellgelb, Fp. 60ºC, [α]D²&sup0; = -44,1º (c = 0,37 in CHCl&sub3;).
    • (f) 1,4-Didesoxy-1,4-imino-D-talitol-hydrochlorid
  • 233 mg (0,96 mMol) des oben hergestellten Acetonids in 10 ml 50 %iger wässeriger Trifluoressigsäure wurden 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgedampft, wobei das Produkt als weißer Feststoff (Trifluoressigsäuresalz) erhalten wurde, das mit verdünntem wässerigen NaOH neutralisiert und durch Ionenaustauschchromatographie (Dowex 50, 8-100, H&spplus;-Form, eluiert mit 0,5 M wässerigem Ammoniak) gereinigt wurde, wobei das freie Amin als Sirup erhalten wurde. Das freie Amin wurde in 5 ml Wasser gelöst und mit verdünnter wässeriger Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Die Lösung wurde dann gefriergetrocknet, wobei 181 mg (95 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 144-145ºC, [α]D²&sup0; = -56,3º (c = 0,41 in H&sub2;O).
    • (g) 2,3-O-Isopropyliden-1,4-didesoxy-1,4-benzylimino-D-talitol
  • 1,22 g (3,66 mMol) der im obigen Teil (d) hergestellten cyclisierten Verbindung in 20 ml 80 %iger wässeriger Essigsäure wurden 36 h bei 50ºC gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei das Rohprodukt als hellbraunes Öl erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie (Äthylacetat) gereinigt wurde, wobei 1,10 g (quantitativ) reines Diolprodukt als hellgelbes Öl erhalten wurden, [α]D²&sup0; = -15,2º (c = 1,22 in CHCl&sub3;).
    • (h) 2,3-O-Isopropyliden-1,4-didesoxy-1,4-benzylimino-L-ribitol
  • Zu 800 mg (2,73 mMol) des oben hergestellten gerührten Diols in 20 ml 80 %igem wässerigen Äthanol wurden 1,75 g (8,19 mMol) Natriumperiodat bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 30 min zeigte TLC kein Ausgangsmaterial und 207 mg (5,46 mMol) Natriumborhydrid wurden der Reaktionsmischung zugesetzt und das Rühren 1 h fortgesetzt. Überschüssige Hydride wurden dann mit festem NH&sub4;Cl hydrolysiert. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei das Rohprodukt als Öl erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie (8:3, Äthylacetat-Hexan) gereinigt wurde, wobei 557 mg (78 %) reines Alkoholprodukt als hellgelbes Öl erhalten wurden, [α]D²&sup0; = +45,7º (c = 1,0 in CHCl&sub3;).
    • (i) 1,4-Didesoxy-1,4-imino-L-ribitol-hydrochlorid
  • 257 mg (0,98 mMol) des oben hergestellten Alkohols in 10 ml Äthanol wurden unter einer Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit von 120 mg 10 % Pd/C bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei das freie Amin als gelber Feststoff erhalten wurde (NMR zeigte keine Benzylgruppe), der in 6 ml 50 %iger wässeriger Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gelöst wurde. Nach 24 h ergab Abdampfen des Lösungsmittels ein Rohprodukt als hellbraunes Öl (Trifluoressigsäuresalz), das mit verdünntem wässerigen NaOH neutralisiert und durch Ionenaustauschchromatographie (Dowex 50X 8-100, H&spplus;-Form, eluiert mit 0,5 M wässerigem Ammoniak) gereinigt wurde, wobei das freie Amin als gelber Feststoff erhalten wurde. Das freie Amin wurde in 5 ml Wasser gelöst und mit verdünnter wässeriger Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Die Lösung wurde dann gefriergetrocknet, wobei 165 mg (76 %) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurden, Fp. 126-131ºC, [α]D²&sup0; = -59,0º (c = 0,59 in H&sub2;O).
    • (j) 1,4-Didesoxy-1,4-benzylimino-D-talitol-hydrochlorid
  • 210 mg (0,63 mMol) der im obigen Teil (d) hergestellten cyclisierten Verbindung in 10 ml 50 %iger wässeriger Trifluoressigsäure wurden bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei der Tetraalkohol (Trifluoressigsäuresalz) als Öl erhalten wurde, das mit verdünntem wässerigen NaOH neutralisiert und durch Ionenaustauschchromatographie (Dowex 50X 80-100, H&spplus;-Form, eluiert mit 0,5 M wässerigem Ammoniak) gereinigt wurde, wobei das freie Amin als Sirup erhalten wurde. Der Sirup wurde in 5 ml Wasser gelöst und mit verdünnter wässeriger Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Die Lösung wurde dann gefriergetrocknet, wobei 164 mg (90 %) der Titelverbindung als sehr hygroskopischer Feststoff erhalten wurden, [α]D²&sup0; = -10,1º (c = 0,94 in H&sub2;O).
    • (k) 1,4-Didesoxy-1,4-benzylimino-L-ribitol
  • 100 mg (0,38 mMol) des im obigen Teil (h) hergestellten Alkohols in 50 %iger wässeriger Trifluoressigsäure wurden bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 h ergab Abdampfen des Lösungsmittels das Produkt (Trifluoressigsäuresalz) als braunes Öl, das durch Ionenaustauschchromatographie (Dowex 50X 8-100, H&spplus;- Form, eluiert mit 0,5 M wässerigem Ammoniak) gereinigt wurde, wobei 76 mg (90 %) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurden (sehr hygroskopisch), [α]D²&sup0; = +33,0º (c = 0,32 in H&sub2;O).
  • Bei der analogen Synthese der enantiomeren Verbindung (4) wurden die folgenden entsprechenden Produkte hergestellt:
  • (a) 2,3:5,6-Di-O-isopropyliden-D-gulono-1,4-lacton, gewonnen als farblose Nadeln, Fp. 155ºC (aus Äthylacetat), [α]D²&sup0; = -76,6º (c = 1,99 in CHCl&sub3;) [Lit. -67,8º (c = 4,16 in CHCl&sub3;)].
  • (b) 2,3:5,6-Di-O-isopropyliden-D-gulitol, gewonnen als farblose Nadeln, Fp. 73-75ºC (aus Äther), [α]D²&sup0; = +11,3º (c = 1,80 in CHCl&sub3;).
  • (c) 1,4-Bis(methansulfonyl)-2,3:5,6-di-O-isopropyliden-D- gulitol, gewonnen als farbloses Öl, [α]D²&sup0; = -7,3º (c = 1,82 in CHCl&sub3;).
  • (d) 2,3:5,6-Di-O-isopropyliden-1,4-didesoxy-1,4-benzylimino-D- allitol, gewonnen als hellgelbes Öl, [α]D²&sup0; = -12,2º (c = 1,07 in CHCl&sub3;).
  • (e) 2,3:5,6-Di-O-isopropyliden-1,4-didesoxy-1,4-imino-D-allitol, gewonnen als hellgelbes Öl, [α]D²&sup0; = +34,1º (c = 0,41 in CHCl&sub3;).
  • (f) 1,4-Didesoxy-1,4-imino-D-allitol-hydrochlorid, gewonnen als weißer Feststoff, Fp. 110-111ºC, [α]D²&sup0; = +29,4º (c = 0,53 in H&sub2;O).
  • (g) 2,3-O-Isopropyliden-1,4-didesoxy-1,4-benzylimino-D-allitol, gewonnen als hellgelber Sirup, [α]D²&sup0; = -48,2º (c =2,01 in CHCl&sub3;).
  • (h) 2,3-O-Isopropyliden-1,4-didesoxy-1,4-benzylimino-D-ribitol, gewonnen als hellgelbes Öl, [α]D²&sup0; = -45,9º (c =1,0 in CHCl&sub3;).
  • (i) 1,4-Didesoxy-1,4-imino-1,4-D-ribitolhydrochlorid. Das freie Amin wurde als hellbrauner Feststoff gewonnen. Beim Lösen in Wasser und Ansäuern mit HCl, gefolgt von Geriertrocknen der Lösung, wurde das Hydrochloridsalz als hellbrauner Feststoff gewonnen, Fp. 1128-132ºC, [α]D²&sup0; = +57,6º (c = 0,59 in H&sub2;O).
  • (j) 1,4-Didesoxy-1,4-benzylimino-D-allitol-hydrochlorid, gewonnen als sehr hygroskopischer Feststoff, [α]D²&sup0; = +23,1ºC = 0,72 in H&sub2;O).
  • (k) 1,4-Didesoxy-1,4-benzylimino-D-ribitol, gewonnen hellgelber Feststoff (sehr hygroskopisch), [α]D²&sup0; = -37,3º (c = 0,49 in H&sub2;O).
  • Die Synthese der Verbindung (3) aus D-Mannose ist weiters von Fleet et al., Tetrahedron 44, 2649-2655 (1988) beschrieben; Die Synthese der Verbindung (4) aus D-Gulonolacton ist weiters von Fleet und Son, Tetrahedron 44, 2637-2647 (1988), beschrieben. Die Synthesen der Verbindung (3) bzw. (4) sind auch von Setoi et al., Chem.Pharm.Bull, 35(10), 33995-3999 (1987), und Chem.Abstr. 106: 50030 (1987) beschrieben.
    • Beispiele 5 und 6:
  • Die Verbindungen (5) und (6) wurden durch N-Methylierung der Verbindung (2) bzw. (4) analog dem Verfahren zur Herstellung von Verbindung (1) hergestellt.
    • Beispiel 7:
  • Die Verbindung (7) wurde durch N-Benzylierung der Verbindung (3), wie im obigen Beispiel 3(k) beschrieben, hergestellt.
    • Beispiel 8:
  • Die Verbindung (8) kann aus D-Mannose synthetisiert werden, wie von Setoi et al., Chem.Pharm.Bull, 35(10), 3995-3999 (1987), beschrieben.
  • Die Synthesen der Verbindungen (7) und (8) aus D-Mannose sind weiters von Fleet et al., Tetrahedron 44, 2649-2655 (1988), beschrieben.
    • Beispiel 9:
  • Die Verbindung (9) kann durch N-Methylierung von 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-mannitol (Desoxymannojirimycin oder DMJ) analog dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1) hergestellt werden. Die Synthese von DMJ ist von Legler und Julish, Carbohyd.Res. 128, 61 (1984), Fleet et al., Tetrahedron Lett. 25(36), 4029-4032 (1984), und Fleet et al., ibid. 29(23), 2871-2874 (1988), beschrieben.
    • Beispiel 10
  • Verbindung (10) wurde in einer Reihe von Schritten aus im Handel erhältlicher Diaceton-D-allose (1,2:5,6- Di-O-isopropyliden-α-D-allofuranose) wie folgt synthetisiert:
    • (a) 3-O-Benzyl-1,2:5,6-di-O-isopropyliden-α-D-furanose
  • 3,19 g (66,3 mMol) Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Öl) wurden zweimal mit je 15 ml destilliertem Hexan unter trockenem Stickstoff gewaschen und in 75 ml trockenem THF suspendiert. 15,93 g (61,4 mMol) Diacetonallose in 150 ml trockenem THF wurden während 1 h zugesetzt. Bei Beendigung wurden 7,96 ml (8,4 mMol) Benzylbromid zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 3 h gerührt, worauf TLC (Äthylacetat/Hexan 1:1) kein Ausgangsmaterial (Rf 0,2) und ein Produkt (Rf 0,8) zeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit 4 ml Methanol abgeschreckt, mit 150 ml Äther verdünnt, durch einen mit Celite bedeckten Kieselerdepfropfen filtriert und der Filterkuchen dreimal mit je 75 ml Äther gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der rohe gelbe Feststoff in 150 ml Dichlormethan gelöst. Das Dichlormethan wurde zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und zu einem Feststoff eingedampft. Reinigung durch Umkristallisation aus Hexan ergab 20,82 g (95 %) des Titelbenzyläthers als weißen Feststoff, Fp. 65-66ºC, [α]D²&sup0; = +105,6º (c = 0,25 in CHCl&sub3;).
    • (b) 3-O-Benzyl-1,2-O-isopropyliden-α-D-allofuranose
  • 20,28 g (57,94 mMol) des oben hergestellten Benzyläthers wurden in 500 ml 70 %iger wässeriger Essigsäure gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 15 h stehen gelassen, worauf TLC (Äthylacetat/Hexan 1:1) kein Ausgangsmaterial (Rf 0,8) und ein Produkt (Rf 0,2) zeigte. Abdampfen des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt als gelben Sirup. Reinigung durch Blitzsäulenchromatographie (Äthylacetat/Hexan 3:1) ergab 16,85 g (94 %) Diol als weißen kristallinen Feststoff, Fp. 63-65ºC, [α]D²&sup0; = +119,4º (c = 0,25 in CHCl&sub3;).
    • (c) 3-O-Benzyl-1,2-O-iSopropyliden-6-O-p-toluolsulfonyl-α-D- allofuranose
  • 13,91 g (44,8 mMol) des oben hergestellten Diols wurden in 200 ml trockenem Pyridin gelöst und 9,37 g (49,3 mMol) Tosylchlorid wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 h bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff gerührt, worauf TLC (Äthylacetat/Hexan 1:1) nicht-reagiertes Ausgangsmaterial (Rf 0,2) und zwei Produkte (Rf 0,2 und Rf 0,7) zeigte. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt in 200 ml Dichlormethan gelöst, mit 100 ml aliquoten Mengen 1 M HCl, Kochsalzlösung und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt durch Blitzsäulenchromatographie (Äthylacetat/Hexan 1:2) gereinigt, wobei 17,48 g (44 %) 3-O-Benzy-1,2-O-isopropyliden-6-O-p-toluolsulfonyl-α-D-allofuranose als farbloses Öl erhalten wurden, [α]D²&sup0; = +51,4º (c = 0,97 in CHCl&sub3;).
    • (d) 3-O-Benzyl-6-desoxy-1,2-O-isopropyliden-α-D- allofuranose
  • 13,6 g (29,3 mMol) des oben hergestellten Monotosylats wurden in 150 ml trockenem THF unter trockenem Stickstoff gelöst. Eine 1-molare Lösung von "Superhydride" in THF (73,2 ml, 73,25 mMol) wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf TLC (Äthylacetat/Hexan 1:1) kein Ausgangsmaterial (Rf 0,6) und ein Produkt (Rf 0,5) zeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt durch Blitzsäulenchromatographie (Äthylacetat/Hexan 3:5) gereinigt, wobei 10,8 g (94 %) 3-O-Benzyl-6-desoxy-1,2-O- isopropyliden-α-allofuranose als farbloses Öl erhalten wurden, [α]D²&sup0; = +110,4º (c = 1,02 in CHCl&sub3;).
    • (e) 5-Azido-3-O-benzyl-5,6-didesoxy-1,2-O-isopropyliden- L-talofuranose
  • 9,45 g (31,85 mMol) des oben hergestellten Alkohols wurden in 150 ml trockenem Pyridin gelöst und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC abgekühlt und 4,98 ml (67,3 mMol) Methylchlorid wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter trockenem Stickstoff gerührt und während eines Zeitraumes von 2 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Eine kleine Probe der Reaktionsmischung wurde extrahiert und mit Kochsalzlösung und Diäthyläther geschüttelt, die organische Schicht wurde abgetrennt und TLC (Äthylacetat/Hexan 1:1) dieser Schicht zeigte kein Ausgangsmaterial (Rf 0,5) und ein Produkt (Rf 0,6). 150 ml Diäthyläther wurden der Reaktionsmischung zugesetzt, die dreimal mit je 150 ml Kochsalzlösung geschüttelt wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei das rohe Mesylat erhalten wurde. Das rohe Mesylat wurde sofort in 150 ml trockenem DMF gelöst und 6,25 g (95,6 mMol) Natriumazid wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei 70ºC gerührt, worauf TLC (Äthylacetat/Hexan 1:1) kein Ausgangsmaterial (Rf 0,6) und ein Produkt (Rf 0,7) zeigte. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohprodukt in 150 ml Wasser gelöst und dreimal in je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Blitzsäulenchromatographie (Äthylacetat/Hexan 1:5) gereinigt, wobei 8,61 g (84 %) 5-Azido- 3-O-benzyl-5,6-didesoxy-1,2-O-isopropyliden-α-L-talofuranose erhalten wurden.
  • Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;O&sub4;N&sub3;: C 60,18 H 6,58 N 13,16 %
  • gefunden: C 60,47 H 6,84 N 13,05 %.
  • [α]D²&sup0; = +160,0º (c = 1,21 in CHCl&sub3;).
    • (f) 5-Azido-3-O-benzyl-5,6-didesoxy-L-talonolacton
  • 2,39 g (7,47 mMol) des oben hergestellten Azids wurden in 50 ml Wasser/Trifluoressigsäure (2:3) gelöst und die Reaktionsmischung 1 h stehen gelassen, worauf TLC (Äthylacetat/Hexan 1:3) ein Produkt (Rf 0,3) und kein Ausgangsmaterial (Rf 0,7) zeigte. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei das rohe Lactol als Öl erhalten wurde. Dieses wurde in 50 ml Dioxan/Wasser (2:1) gelöst und die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt. 4,97 g (22,4 mMol) Bariumcarbonat und 1,94 ml (22,4 mMol) Brom wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung 6 h im Dunkeln gerührt, worauf TLC (Äthylacetat/Hexan 1:1) ein Produkt (Rf 0,6) und kein Ausgangsmaterial (Rf 0,4) zeigte. Überschüssiges Brom wurde durch tropfenweises Zusetzen von Natriumthiosulfatlösung abgeschreckt und die Reaktionsmischung zentrifugiert und dekantiert, um freigesetzten Schwefel zu entfernen. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Athylacetat verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Blitzsäulenchromatographie (Äthylacetat/Hexan 1:3) gereinigt, wobei 1,86 g (78 %) 5-Azido-3-O-benzyl-5,6-didesoxy-L-talonolacton als farbloses Öl erhalten wurden, das beim Stehenlassen kristallisierte.
  • Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;O&sub4;N&sub3;: C 56,41 H 5,42 N 14,60 %
  • gefunden: C 56,37 H 5,48 N 14,36 %.
  • [α]D²&sup0; = +95,5º (c = 0,99 in CH&sub2;Cl&sub2;).
    • (f) 5-Azido-3-O-benzyl-5-desoxy-L-fuconolonolacton
  • 1,86 g (67,1 mMol) des oben hergestellten Lactons wurden in 100 ml trockenem Dichlormethan gelöst, auf -30ºC abgekühlt und unter trockenem Stickstoff gerührt. 1,53 ml (134,2 mMol) Pyridin und 1,84 ml (73,8 mMol) Trifluormethansulfonylanhydrid wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h gerührt, worauf TLC (Äthylacetat/Hexan 1:1) kein Ausgangsmaterial (Rf 0,6) und ein Produkt (Rf 0,8) zeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml aliquoten Mengen Wasser, 3 %iger HCl, Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. 100 ml trockenes DMF wurden zugesetzt und der Großteil des Dichlormethans unter vermindertem Druck entfernt. 3,969 g (201 mMol) Natriumtrifluoracetat wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung 15 h unter trockenem Stickstoff gerührt, worauf TLC (Äthylacetat/Hexan 1:3) kein Ausgangsmaterial (Rf 0,6) und Produkte (Rf 0,4 und Rf 0,5) zeigte. Das DMF wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt in 100 ml Dichlormethan gelöst, das dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet wurde (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein blaßgelbes Öl erhalten wurde. Das unreine Produkt wurde in 100 ml Methanol/Wasser (2:1) auf 50ºC erhitzt, worauf TLC (Äthylacetat/Hexan 1:3) nur ein Produkt (Rf 0,4) zeigte. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt durch Blitzsäulenchromatographie (Äthylacetat/Hexan 1:3) gereinigt, wobei 1,51 g (81 %) 5-Azido-3-O-benzyl-5-desoxy-L- fuconolacton erhalten wurden, [α]D²&sup0; = +171,6º (c = 1,49 in CH&sub2;Cl&sub2;).
    • (h) 3-O-Benzyl-1,5-didesoxy-1,5-imino-L-fuconolactam
  • 1,51 g (55 mMol) des oben hergestellten Fuconolactons wurden in 50 ml Äthylacetat gelöst und eine katalytische Menge Palladium-auf-Kohle (5 %) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h unter Wasserstoff gerührt, worauf TLC (Äthylacetat/Hexan 1:3) nur Grundlinienmaterial und TLC (Äthanol/Dichlormethan 1:9) zwei Produkte (Rf 0,5 und Rf 0,3) zeigte. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Celite -Pfropfen filtriert, der zweimal mit je 10 ml Äthylacetat gewaschen wurde. Die drei Portionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die Reaktionsmischung wurde in Äthanol gelöst und 12 h stehen gelassen, worauf TLC (Äthanol/Dichlormethan 1:9) nur ein Produkt (Rf 0,5) zeigte. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei das Rohprodukt als weißer Feststoff erhalten wurde. Reinigung erfolgte durch Blitzsäulenchromatographie (Äthanol/Dichlormethan 1:19), wobei 1,11 g (81 %) 3-O-Benzyl-1,5-didesoxy-1,5-imino-L-fuconolactam als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 191-192ºC.
  • Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;O&sub4;N&sub3;: C 62,15 H 6,77 N 5,58 %
  • gefunden: C 62,17 H 7,06 N 5,45 %.
  • [α]D²&sup0; = -70,3º (c = 0,90 in Äthanol).
    • (i) 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fuconolactam
  • 15 mg Palladiummohr wurden durch Rühren in 25 ml Äthanol unter Wasserstoff 20 min vorreduziert. Der gerührten Lösung wurden einige Tropfen von frisch hergestelltem HCl/Äthanol und eine Lösung von 1,11 g (44 mMol) des oben hergestellten benzylgeschützten Lactams zugesetzt. Die Lösung wurde 1 h gerührt, worauf TLC (Äthanol/Dichlormethan 1:9) ein Produkt (Rf 0,1) und kein Ausgangsmaterial (Rf 0,9) zeigte. Die Lösung wurde durch einen Celite -Pfropfen filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde. Dieses wurde aus Wasser mit Acton umkristallisiert, wobei 65 mg (91 %) 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fuconolactam als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden, der bei 226 bis 227ºC unter Zersetzung schmolz.
  • Berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub1;O&sub4;N: C 44,72 H 6,83 N 8,69 %
  • gefunden: C 44,96 H 7,12 N 8,67 %.
  • [α]D²&sup0; = -137,2º (c = 0,83 in H&sub2;O).
    • (j) 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fucitol
  • Das im obigen Teil (h) hergestellte benzylgeschützte Lactam wurde auch zum Synthetisieren von 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L- fucitol verwendet, wobei zuerst 3-O-Benzyl-1,5-didesoxy-1,5- imino-L-fucitol in das geschützte Amin übergeführt und dann die 3-O-Benzylgruppe wie im obigen Teil (i) entfernt wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl gewonnen.
  • Berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub3;NO&sub3;: C 48,98 H 8,84 N 9,52 %
  • gefunden: C 48,76 H 8,82 N 9,30 %.
  • [α]D²&sup0; = -49º (c = 0,78 in H&sub2;O).
  • Die Synthese der Verbindung (10), als auch L-Fucon-δ-lactam bezeichnet, aus Glucose ist von Fleet et al., J.Chem.Soc.Chem. Commun., S. 483-485 (1988), beschrieben.
    • Beispiele 11 und 12:
  • Die Verbindungen 11 und 12 können aus 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fucitol synthetisiert werden. Die Synthese der letzteren Verbindung aus im Handel erhältlichem Methyl-α-D-glucopyranosid ist von Fleet et al., J.Chem.Soc. 13, 841-842 (1985), beschrieben. Die spezifische Synthese der Verbindungen (11) und (12) war wie folgt:
    • 1,5-Didesoxy-1,5-imino-(N-methyl)-L-fucitol
  • 90 mg (0,61 mMol) 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fucitol wurden in 3 ml 80 %igem wässerigen Methanol gelöst. 50 mg Palladiummohr wurden zugesetzt und der Kolben evakuiert und mit Wasserstoff gefüllt. 100 ul Formaldehyd (37 %) wurden durch ein Septum zugesetzt und die Mischung über Nacht magnetisch gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Titelverbindung aus einer Dowex 50 (H+)-Ionenaustauschersäule durch Eluieren mit 1 M Ammoniumhydroxidlösung isoliert. Nach Abdampfen und Gefriertrocknen betrug die isolierte Ausbeute 50 mg (52 %). Das Produkt kristallisierte aus Methanol/Chloroform, [α]D²&sup0; = +12,8º (c = 0,18 in CHCl&sub3;).
  • Berechnet für C&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub3;: C 52,15 H 9,38 N 8,69 %
  • gefunden: C 52,01 H 9,51 N 9,00 %.
    • 1,5-Didesoxy-1,5-imino-(N-ω-methylcaproat)-L-fucitol
  • 147 mg (1 mMol) 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fucitol wurden in 1,6 ml Methanol, 0,4 ml Wasser und 0,09 ml Essigsäure in einem r.b. Kolben gelöst. 100 mg Palladiummohr und 0,2 ml Methyl-6- oxohexanoat wurden zugesetzt. Der Kolben wurde evakuiert, während magnetisch gerührt und Wasserstoff eingeführt wurde, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. TLC (Äthanol/Methanol/1 M NH&sub4;OH, 2:2:1) zeigte eine vollständige Reaktion des Ausgangsmaterials, Rf 0,23, und ein Produkt, Rf 0,72. Die Mischung wurde durch einen Baumwollpfropfen direkt auf eine kleine Dowex 50-Ionenaustauscherharzsäule (H&spplus;-Form) filtriert und mit Wasser und Methanol gewaschen. Die freie Aminform der Titelverbindung wurde durch Abeluieren des Produktes von der Säule mit 0,5 M methanolischer HCl (etwa 40 bis 50 ml) in die HCl-Salzform übergeführt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel durch Eindampfen des Produktes zur Trockene auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Die Ausbeute der HCl-Salzform der Verbindung (12) betrug 250 mg (80 %).
    • Beispiel 13:
  • Die inhibierende Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung gegen HIV wird durch ein in vitro- Testsystem gezeigt, in dem T-Zellen in einem geeigneten Nährstoffkulturmedium gezüchtet und HIV-Inokulum in An- oder Abwesenheit der Testverbindung ausgesetzt und mit Kontrollzellen verglichen wurden, die in Kulturmedium allein gezüchtet wurden. Nach einer geeigneten Inkubationszeit werden die Kulturen auf die Anwesenheit sogenannter Synzytiumzellen (Riesenzellen) bewertet. Typische Beispiele eines solchen Tests für die Bewertung von HIV-Inhibitoren wurden von Fung et al., Bio/Technology 5, 940- 946 (1987); Tyms et al., Lancet, 31. Oktober 1987, S. 1025- 1026; Gruters et al., Nature 330, 74-77 (1987); und Walker et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 84, 8120-8124 (1987), geoffenbart.
  • Im vorliegenden Fall wurde eine menschliche leukämische T- Zellinie verwendet, die von Karpas, Leuk.Res. 1, 35-49 (1977), beschrieben ist. Diese Zellen werden in Mikrotitervertiefungen mit einer Konzentration von 5 x 10³ Zellen pro 0,2 ml Kulturmedium in jeder Vertiefung geimpft. RPMI-1640 ergänzt mit 10 % Kälberfötusserum wurde als Kulturmedium verwendet. Jede der Testverbindungen wurde in 4 oder 6 Vertiefungen der Mikrotiterplatte gegeben. 2 oder 3 der Vertiefungen wurden mit etwa 10³ HIV-1-Teilchen pro Vertiefung infiziert und 2 oder 3 andere Vertiefungen wurden mit HIV-2-Teilchen ähnlich infiziert. Während der folgenden 3 Wochen mit einem Wechsel des Mediums, das die entsprechenden Testverbindungen enthält, zweimal in der Wochewurden die infizierten Zellen auf das Erscheinen von Synzytiumbildungen (Riesenzellen) und eventuellen zytopathischen Effekt (CPE) beobachtet. Die nicht-infizierten Zellen wurden auf den möglichen zytotoxischen Effekt der Testverbindungen beobachtet. Es wurde auch die Wachstumsrate in bezug auf das Wachstum der Kontrollzellen bestimmt. Die Kulturen wurden durch mikroskopische Prüfung an Hand einer Skala von 0 bis 4+ auf folgender Basis bewertet:
  • 0 = vollständiger CPE
  • ± = die meisten Zellen tot
  • 1+ = etwa 1/4 der Zellen lebend
  • 2+ = etwa 1/2 der Zellen lebend
  • 3+ = etwa 3/4 der Zellen lebend
  • 4+ = alle Zellen scheinen zu leben
  • In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse der obigen aktiven Verbindungen zusammengefaßt. Tabelle I Testverbindung Verbindungskonzentration mg/ml T-Zellen HIV-infiziert Kontrolle
  • Vergleichsweise ist im gleichen Testprotokoll AZT bei 0,01 ug pro ml toxisch. Die unvorhersagbare Wirksamkeit einer bestimmten Verbindung als HIV-Inhibitor und dadurch das Nichtnaheliegen der Erfindung wurde demonstriert durch: (A) die obigen positiven Inhibierungsergebnisse mit 1,4-Didesoxy-1,4- benzylimino-L-ribitol (Verbindung 7), während das Enantiomer 1,4-Didesoxy-1,4-benzylimino-D-ribitol [hergestellt in Beispiel 4(k)] im obigen Testprotokoll inaktiv war (mit 0 bewertet); und (B) die obigen positiven Inhibierungsergebnisse mit 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fuconolactam (Verbindung 10), während das entsprechende 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fucitol [hergestellt in Beispiel 10(j)] im obigen Testprotokoll inaktiv war (mit 0 bewertet).
    • Beispiel 14:
  • Weiteres Testen der Verbindungen (1) bis (12) auf Inhibierung von HIV-Replikation wurde durchgeführt, um die Ergebnisse von Beispiel 13 zu bestätigen. Um zwischen spezifischer Anti-HIV-Aktivität und Zytotoxizität zu unterscheiden, wurden die Wirkungen dieser Verbindungen auf HIV-infizierte und nicht-infizierte T-Lymphozyten parallel untersucht. Unter Verwendung der T-Zellinie und zellfreier Suspensionen von HIV, hergestellt aus infizierten Kulturen, wie in Beispiel 13, wurde die Konzentration infektiöser Teilchen (TCID, gewebekulturinfektiöse Dosis) unter Verwendung einer Endpunkttitration bestimmt, wobei die Zahl infektiöser HIV-Teilchen in jedem Präparat durch die höchste Verdünnung, die infektiöses HIV enthielt, wie durch Synzytiumbildung, Zytotoxizität und HIV- Antigensynthese nach 10 Tagen Kultivieren mit 10&sup4; T-45 Zellen nachgewiesen, bestimmt wurde. Vorratslösungen aller Verbindungen wurden durch Lösen jeder Verbindung bei einer Konzentration von 1 mg/ml in Wachstumsmedium hergestellt. Diese Lösungen wurden filtriert und sterilisiert (0,22 um). Zunächst wurde jede Verbindung bei Konzentrationen von 0,1 und 0,5 mg/ml getestet. Wenn eine bestimmte Verbindung Inhibierung von HIV-Replikation ohne Zytotoxizität zeigte, wurde der Versuch mit höheren Verdünnungen wiederholt oder, wenn er teilweise Inhibierung zeigte, mit höheren Konzentrationen.
  • In der folgenden Tabelle II sind die zytotoxische Aktivität (% Zelltod) und die Anti-HIV-Aktivität (% Reduktion des zytopathischen Effektes, CPE) für diese Verbindungen angegeben. Tabelle II Testverbindung Verbindungsdosierung (mg/ml) Zytotoxische Aktivität (% Zelltod) Anti-HIV-Aktivität (% CPE-Reduktion) * getestet sowohl in Form des freien Amins als auch des HCl- Salzes mit ähnlichen Ergebnissen
  • Die hier beschriebenen antiviralen Mittel können zur Verabreichung an mit dem menschlichen Immundefekt-Virus infizierten Patienten, vorzugsweise in Formulierungen mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und Trägern, verwendet werden. Diese Mittel können in Form des freien Amins oder in der Salzform desselben verwendet werden. Pharmazeutisch annehmbare Salzderivate sind beispielsweise durch das HCl-Salz illustriert. Die Menge des zu verabreichenden aktiven Mittels muß eine wirksame Menge sein, d.h. eine Menge, die medizinisch vorteilhaft ist, aber keine toxischen Wirkungen hervorruft, die die die Verwendung begleitenden Vorteile überwiegen. Es wäre zu erwarten, daß die Dosierung für einen erwachsenen Menschen gewöhnlich von 1 mg der aktiven Verbindung aufwärts beträgt. Die bevorzugten Medikamentformen sind jene für orale Verabreichung, beispielsweise Kapseln, Tabletten, Sirupe oder Elixiere, obwohl Medikamente für parenterale Verabreichung ebenfalls hergestellt werden können. Geeignete Formulierungen der aktiven Verbindung in pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und Trägern in therapeutischer Dosierungsform können an Hand allgemeiner Texte auf diesem Gebiet, wie beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, Herausg. Arthur Osol, 16. Aufl. 1980, Mack Publishing Co., Easton, PA, hergestellt werden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung der antiviralen Mittel für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von mit dem menschlichen Immundefekt-Virus infizierten Patienten.

Claims (8)

1. Verbindung ausgewählt aus dem N-Methylderivat von
Di(hydroxymethyl)-dihydroxypyrrolidin,
1,4-Didesoxy-1,4-imino-L-arabinitol,
1,4-Didesoxy-1,4-imino-L-ribitol,
1,4-Didesoxy-1,4-imino-D-ribitol,
1,4-Didesoxy-1,4-imino-(N-methyl)-L-arabinitol,
1,4-Didesoxy-1,4-imino-(N-methyl)-D-ribitol,
1,4-Didesoxy-1,4-benzylimino-L-ribitol,
1,4-Didesoxy-1,4-imino-D-talitol,
1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fuconolactam,
1,5-Didesoxy-1,5-imino-(N-methyl)-L-fucitol,
1,5-Didesoxy-1,5-imino-(N-ω-methylcaproat)-L-fucitol
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzderivaten zur Verwendung als Medikament für die Behandlung von mit menschlichem Immundefektvirus infizierten Patienten.
2. 1,4-Didesoxy-1,4-imino-L-arabinitol zur Verwendung nach Anspruch 1.
3. 1,4-Didesoxy-1,4-imino-D-ribitol zur Verwendung nach Anspruch 1.
4. 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fuconolactam zur Verwendung nach Anspruch 1.
5. 1,5-Didesoxy-1,5-imino-(N-ω-methylcaproat)-L-fucitol zur Verwendung nach Anspruch 1.
6. Verbindung ausgewählt aus dem N-Methylderivat von Di(hydroxymethyl)-dihydroxypyrrolidin,
1,4-Didesoxy-1,4-imino-(N-methyl)-L-arabinitol,
1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fuconolactam,
1,5-Didesoxy-1,5-imino-(N-methyl)-L-fucitol,
1,5-Didesoxy-1,5-imino-(N-ω-methylcaproat)-L-fucitol
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzderivaten.
7. 1,5-Didesoxy-1,5-imino-(N-ω-methylcaproat)-L-fucitol.
8. Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus dem N-Methylderivat von Di(hydroxymethyl)-dihydroxypyrrolidin,
1,4-Didesoxy-1,4-imino-L-arabinitol,
1,4-Didesoxy-1,4-imino-L-ribitol,
1,4-Didesoxy-1,4-imino-D-ribitol,
1,4-Didesoxy-1,4-imino-(N-methyl)-L-arabinitol,
1,4-Didesoxy-1,4-imino-(N-methyl)-D-ribitol,
1,4-Didesoxy-1,4-benzylimino-L-ribitol,
1,4-Didesoxy-1,4-imino-D-talitol,
dem N-Methylderivat von Desoxymannojirimycin,
1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fuconolactam,
1,5-Didesoxy-1,5-imino-(N-methyl)-L-fucitol,
1,5-Didesoxy-1,5-imino-(N-ω-methylcaproat)-L-fucitol
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzderivaten zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von mit menschlichem Immundefektvirus infizierten Patienten.
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