JP2538014B2 - ヒト免疫不全ウイルス抑制剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〈発明の背景〉 本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の抑制方
法、特に、後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療に極め
て有用な5及び6員ヘテロ環化合物に関する。
法、特に、後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療に極め
て有用な5及び6員ヘテロ環化合物に関する。
後天性免疫不全症候群は、わずか数年前に初めて医学
的に注目された症候群であるが今日では重篤な疾患の1
つとなつている。そのためAIDSを撲滅するための薬剤及
びワクチンを開発する努力が精力的になされている。AI
DSウイルスは1983年に初めて同定されその後いくつかの
名前で報告されている。AIDSウイルスは3番目に見出さ
れたT−リンパ球ウイルス(HTLV-III)であつて、免疫
系の細胞内で複製してT4 +T-細胞(又はCD4 +細胞)を破
壊に導びく能力を有している〔例えば、Gall et al.,Sc
ience224、500-503(1984);Popovic et al.,Ibid.,497
-500(1984)〕。このレトロウイルスはリンパ節疾患関
連ウイルス(LAV)又はAIDS関連ウイルス(ARV)として
知られていたものであつて、ごく最近ではヒト免疫不全
ウイルス(HIV)として知られているものである。2つ
の異なるAIDSウイルス、即ちHIV-1とHIV-2が報告されて
いる。HIV-1は、パリのパスツール研究所のMontagnier
とその共同研究者によつて1983年に初めて同定されたウ
イルスであり〔Ann.Virol.Inst.Pasteur135E、119-134
(1984)〕、HIV-2はMontagnierとその共同研究者によ
つて1986年に単離されたものである〔Nature326、662
(1987)〕。HIVはこれらのウイルスを一般的に意味す
る言葉である。
的に注目された症候群であるが今日では重篤な疾患の1
つとなつている。そのためAIDSを撲滅するための薬剤及
びワクチンを開発する努力が精力的になされている。AI
DSウイルスは1983年に初めて同定されその後いくつかの
名前で報告されている。AIDSウイルスは3番目に見出さ
れたT−リンパ球ウイルス(HTLV-III)であつて、免疫
系の細胞内で複製してT4 +T-細胞(又はCD4 +細胞)を破
壊に導びく能力を有している〔例えば、Gall et al.,Sc
ience224、500-503(1984);Popovic et al.,Ibid.,497
-500(1984)〕。このレトロウイルスはリンパ節疾患関
連ウイルス(LAV)又はAIDS関連ウイルス(ARV)として
知られていたものであつて、ごく最近ではヒト免疫不全
ウイルス(HIV)として知られているものである。2つ
の異なるAIDSウイルス、即ちHIV-1とHIV-2が報告されて
いる。HIV-1は、パリのパスツール研究所のMontagnier
とその共同研究者によつて1983年に初めて同定されたウ
イルスであり〔Ann.Virol.Inst.Pasteur135E、119-134
(1984)〕、HIV-2はMontagnierとその共同研究者によ
つて1986年に単離されたものである〔Nature326、662
(1987)〕。HIVはこれらのウイルスを一般的に意味す
る言葉である。
AIDSについての分子生物学は、今日では解明され始め
たところではあるが、この疾患について探究し研究する
必要性は極めて高い。強力な抗AIDS剤及びワクチンを開
発するために多くの試みがなされている。しかしなが
ら、HIVに対する防御免疫機構の解明が不十分であり、
またこのウイルスは遺伝子的に変異し、有効なHIV感染
モデル動物も不足しているために、AIDSワクチンの開発
には多くの障害がある〔例えば、KoffとHoth,Science24
1、426-432(1988)〕。
たところではあるが、この疾患について探究し研究する
必要性は極めて高い。強力な抗AIDS剤及びワクチンを開
発するために多くの試みがなされている。しかしなが
ら、HIVに対する防御免疫機構の解明が不十分であり、
またこのウイルスは遺伝子的に変異し、有効なHIV感染
モデル動物も不足しているために、AIDSワクチンの開発
には多くの障害がある〔例えば、KoffとHoth,Science24
1、426-432(1988)〕。
AIDS治療用薬剤としてアメリカ合衆国の食品医薬品局
(FDA)で最初に認可された薬剤はジドブジンであり、
このジドブジンは以前にはアジドチミジン(AZT)の名
称でよく知られたものである。この薬剤は化学的には
3′−アジド−3′−デオキシチミジンと命名されるも
のである。この薬剤はin vitroでウイルスの複製を抑制
するために、AIDSに対する強力な薬剤として最初に選択
されたものである。このようなin vitroテストは有用で
あつて、強力な抗AIDS剤を最初にスクリーニングしテス
トする唯一の実際的方法である。AZTは毒性が強いとい
う重大な欠点を有している。従つてより優れた抗AIDS剤
の研究が行なわれている。
(FDA)で最初に認可された薬剤はジドブジンであり、
このジドブジンは以前にはアジドチミジン(AZT)の名
称でよく知られたものである。この薬剤は化学的には
3′−アジド−3′−デオキシチミジンと命名されるも
のである。この薬剤はin vitroでウイルスの複製を抑制
するために、AIDSに対する強力な薬剤として最初に選択
されたものである。このようなin vitroテストは有用で
あつて、強力な抗AIDS剤を最初にスクリーニングしテス
トする唯一の実際的方法である。AZTは毒性が強いとい
う重大な欠点を有している。従つてより優れた抗AIDS剤
の研究が行なわれている。
最近において、ある種のグリコシダーゼインヒビター
について、そのAIDSウイルスに対する活性がテストされ
ている。そして強力な抗AIDS剤として3つの化合物、即
ちカスタノスペルミン、1−デオキシノジリマイシン
(DNJ)及び2,5−ジヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ
キシピロリジンが提案されている〔例えば、Sunkara et
al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,148(1)、206-21
0(1987);Tyms et al.,Lancet,Oct.31、1987、pp.1025
-1026〕。
について、そのAIDSウイルスに対する活性がテストされ
ている。そして強力な抗AIDS剤として3つの化合物、即
ちカスタノスペルミン、1−デオキシノジリマイシン
(DNJ)及び2,5−ジヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ
キシピロリジンが提案されている〔例えば、Sunkara et
al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,148(1)、206-21
0(1987);Tyms et al.,Lancet,Oct.31、1987、pp.1025
-1026〕。
カスタノスペルミンは、オーストラリアのクリの木の
種子から単離されたアルカロイドあつて、HIV粒子の正
常なグリコシレーシヨンを阻害してエンベロープ糖蛋白
質を変質させてHIVが標的細胞に侵入することを阻止す
る作用を有することが見出されている。しかしながら、
HIV粒子の感染性がわずかに低下することが見出された
にすぎない。
種子から単離されたアルカロイドあつて、HIV粒子の正
常なグリコシレーシヨンを阻害してエンベロープ糖蛋白
質を変質させてHIVが標的細胞に侵入することを阻止す
る作用を有することが見出されている。しかしながら、
HIV粒子の感染性がわずかに低下することが見出された
にすぎない。
PCT出願WO87/03903号明細書(1987年7月2日公開)
には、デオキシノジリマイシン(DNJ)のN-メチル誘導
体がグルコシダーゼI抑制活性を有していることからHI
Vに対して活性を有し得ることが記載されている。しか
しながら、その後、全てのグリコシダーゼインヒビター
がHIVの抑制に有効であるわけではないことが示されて
いる〔Fleet et al.,FEBS Lett,in press,(1988)〕。
従つて、HIV抑制活性には他のいくつかのメカニズムが
かかわつているものと考えられる。
には、デオキシノジリマイシン(DNJ)のN-メチル誘導
体がグルコシダーゼI抑制活性を有していることからHI
Vに対して活性を有し得ることが記載されている。しか
しながら、その後、全てのグリコシダーゼインヒビター
がHIVの抑制に有効であるわけではないことが示されて
いる〔Fleet et al.,FEBS Lett,in press,(1988)〕。
従つて、HIV抑制活性には他のいくつかのメカニズムが
かかわつているものと考えられる。
〈発明の記述〉 本発明によれば、5員及び6員ヘテロ環化合物であつ
てその環中に1つの窒素原子を有し且つその環上の置換
基として2ないし3個の水酸基を有する該ヘテロ環化合
物が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対して活性を有
することが見出された。これらの化合物は、後天性免疫
不全症候群(AIDS)の治療に極めて有用である。本発明
において用いられる化合物は、構造的にはピロリジン又
はピペリジンの誘導体として記述することができる。
てその環中に1つの窒素原子を有し且つその環上の置換
基として2ないし3個の水酸基を有する該ヘテロ環化合
物が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対して活性を有
することが見出された。これらの化合物は、後天性免疫
不全症候群(AIDS)の治療に極めて有用である。本発明
において用いられる化合物は、構造的にはピロリジン又
はピペリジンの誘導体として記述することができる。
あるいは、これらの化合物は糖誘導体として系統的化
学名で記述することができ、その場合には、5員環化合
物は環中の酸素原子が窒素原子に置換したフラノース類
似体として、6員環化合物は同様のピラノース類似体と
考えることができる。
学名で記述することができ、その場合には、5員環化合
物は環中の酸素原子が窒素原子に置換したフラノース類
似体として、6員環化合物は同様のピラノース類似体と
考えることができる。
本発明における活性化合物の効果は、in vitroでのHI
Vの複製に対するポジテイブ抑制効果によつて証明され
た。このアツセイ系では、HIV感染を受けやすいヒトT
−細胞を用いて、HIV感染細胞の複製を抑制するテスト
化合物の相対活性を測定した。以後に記載するように、
各種の類似化合物は実質的に異なる効果を有することか
ら、ある特定の化合物についてそのHIV抑制剤としての
効果を予想することは困難である。従来のHIVインヒビ
ターの効果については、これまでに各種の考え方が提案
されている。いくつかの研究所での研究により、エンベ
ロープ糖蛋白質gp120とCD4抗原のある部分との相互作用
が、HIVとそれが感染した細胞との識別及び感染細胞へ
のHIVの結合に関係していることが明らかにされてい
る。また、グルコシダーゼインヒビターであるデオキシ
ノジリマイシン(DNJ)のHIV感染性に対するポジテイブ
な効果と、DNJの2−エピマーであつてマンノシダーゼ
Iインヒビターであるデオキシマンノジリマイシン(DM
J)がこのような効果を有しないこととを比較している
文献〔Gruters et al.,Nature330、74-77(1987)〕に
おいて、N−結合オリゴ糖のトリミング回路がブロツク
されることによつてgp120又はその前駆体の糖構造に乱
れが生じ、それがDNJのHIV感染性に対するポジテイブ効
果に関与していることが示唆されている。
Vの複製に対するポジテイブ抑制効果によつて証明され
た。このアツセイ系では、HIV感染を受けやすいヒトT
−細胞を用いて、HIV感染細胞の複製を抑制するテスト
化合物の相対活性を測定した。以後に記載するように、
各種の類似化合物は実質的に異なる効果を有することか
ら、ある特定の化合物についてそのHIV抑制剤としての
効果を予想することは困難である。従来のHIVインヒビ
ターの効果については、これまでに各種の考え方が提案
されている。いくつかの研究所での研究により、エンベ
ロープ糖蛋白質gp120とCD4抗原のある部分との相互作用
が、HIVとそれが感染した細胞との識別及び感染細胞へ
のHIVの結合に関係していることが明らかにされてい
る。また、グルコシダーゼインヒビターであるデオキシ
ノジリマイシン(DNJ)のHIV感染性に対するポジテイブ
な効果と、DNJの2−エピマーであつてマンノシダーゼ
Iインヒビターであるデオキシマンノジリマイシン(DM
J)がこのような効果を有しないこととを比較している
文献〔Gruters et al.,Nature330、74-77(1987)〕に
おいて、N−結合オリゴ糖のトリミング回路がブロツク
されることによつてgp120又はその前駆体の糖構造に乱
れが生じ、それがDNJのHIV感染性に対するポジテイブ効
果に関与していることが示唆されている。
HIVに対するテスト化合物の効果の予想困難性は、構
造的に類似した糖誘導体についてのいくつかの比較研究
によつて証明することができる。例えば、α−グルコシ
ダーゼIインヒビターであるカスタノスペルミンにより
細胞変性効果(CPE)が抑制されることは確認されてい
るが、そのエピマーであるL−1,6−ジエピカスタノス
ペルミンあるいはカスタノスペルミンの立体異性体であ
るL−6−エピカスタノスペルミンのいずれもそのよう
な抑制作用を示さないことが見出されている〔Fleet et
al.,FEBS Lett.,in press,(1988)〕。
造的に類似した糖誘導体についてのいくつかの比較研究
によつて証明することができる。例えば、α−グルコシ
ダーゼIインヒビターであるカスタノスペルミンにより
細胞変性効果(CPE)が抑制されることは確認されてい
るが、そのエピマーであるL−1,6−ジエピカスタノス
ペルミンあるいはカスタノスペルミンの立体異性体であ
るL−6−エピカスタノスペルミンのいずれもそのよう
な抑制作用を示さないことが見出されている〔Fleet et
al.,FEBS Lett.,in press,(1988)〕。
また、1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−アラビニトー
ルの2つのエナンチオマーはグルコシダーゼインヒビタ
ーであることが知られており〔Fleet et al.,Tetrahedr
on Lett.26、3127-3130(1985);Fleet et al.,Chemist
ry Lett.1051-1054(1986)〕、そのL−エナンチオマ
ーは強力なHIV抑制活性を有しており、他方そのD−エ
ナンチオマーはHIV複製に対して極めてわずかの効果し
か有していない。この両者のエナンチオマーについて
は、N−メチル化によつて抗HIV活性が上昇するよりも
むしろ減少する。グルコースのアゾフラノース類似体あ
るいはそのN−ベンジル誘導体はいずれも、CPEに対し
て効果を有しないことが見出されている。同様に、2−
デオキシグルコース類似体であるフアゴミンはα−グリ
コシダーゼ抑制活性を有することが知られいるが〔Flee
t et al.,FEBS Lett.,in press、1988〕、そのHIV抑制
活性については何んら観察されていない。
ルの2つのエナンチオマーはグルコシダーゼインヒビタ
ーであることが知られており〔Fleet et al.,Tetrahedr
on Lett.26、3127-3130(1985);Fleet et al.,Chemist
ry Lett.1051-1054(1986)〕、そのL−エナンチオマ
ーは強力なHIV抑制活性を有しており、他方そのD−エ
ナンチオマーはHIV複製に対して極めてわずかの効果し
か有していない。この両者のエナンチオマーについて
は、N−メチル化によつて抗HIV活性が上昇するよりも
むしろ減少する。グルコースのアゾフラノース類似体あ
るいはそのN−ベンジル誘導体はいずれも、CPEに対し
て効果を有しないことが見出されている。同様に、2−
デオキシグルコース類似体であるフアゴミンはα−グリ
コシダーゼ抑制活性を有することが知られいるが〔Flee
t et al.,FEBS Lett.,in press、1988〕、そのHIV抑制
活性については何んら観察されていない。
本発明において用いる抑制活性化合物の化学構造を示
すために、以下に記述するようにこれらの化合物を便宜
上いくつかのサブグループに分類することができる。立
体異性を示すため、直線は紙面の上側に結合しているこ
とを示し、点線は紙面の下側に結合していることを示し
ている。Phはフエニル基を表わしている。
すために、以下に記述するようにこれらの化合物を便宜
上いくつかのサブグループに分類することができる。立
体異性を示すため、直線は紙面の上側に結合しているこ
とを示し、点線は紙面の下側に結合していることを示し
ている。Phはフエニル基を表わしている。
I.5員環化合物 A.ジヒドロキシメチル−ジヒドロキシピロリジンのN−
メチル誘導体 B.1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−L−アラビニトール C.1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−リビトールの立体異
性体 1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−L−リビトール 1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール D.上記タイプB化合物のN−メチル誘導体 1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ〔N−メチル〕−L−ア
ラビニトール E.上記タイプC化合物のN−置換誘導体 1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−〔N−メチル〕−D−
リビトール 1,4−ジデオキシ−1,4−ベンジルイミノ−L−リビトー
ル F.1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−タリトール II.6員環化合物 G.デオキシマンノジリマイシンのN−メチル誘導体 H.1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フシトール誘導
体 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フコノラクタム J.1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フシトールのN
−置換誘導体 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−〔N−メチル〕−L−
フシトール 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−〔N−ω−メチルカプ
ロエート〕−L−フシトール 上記の化合物1、5、10、11及び12は新規化合物であ
る。
メチル誘導体 B.1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−L−アラビニトール C.1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−リビトールの立体異
性体 1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−L−リビトール 1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール D.上記タイプB化合物のN−メチル誘導体 1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ〔N−メチル〕−L−ア
ラビニトール E.上記タイプC化合物のN−置換誘導体 1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−〔N−メチル〕−D−
リビトール 1,4−ジデオキシ−1,4−ベンジルイミノ−L−リビトー
ル F.1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−タリトール II.6員環化合物 G.デオキシマンノジリマイシンのN−メチル誘導体 H.1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フシトール誘導
体 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フコノラクタム J.1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フシトールのN
−置換誘導体 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−〔N−メチル〕−L−
フシトール 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−〔N−ω−メチルカプ
ロエート〕−L−フシトール 上記の化合物1、5、10、11及び12は新規化合物であ
る。
本発明で用いる化合物は、以下の実施例で示されるよ
うな一般的有機合成法によつて製造することが出来る。
これらの化合物は、以下に示す特定の方法に限定される
ものではない。
うな一般的有機合成法によつて製造することが出来る。
これらの化合物は、以下に示す特定の方法に限定される
ものではない。
実施例1 化合物1は、2R,5R−ジヒドロキシメチル−3R,4R−ジ
ヒドロキシピロリジン(DMDP)のN−メチル化により製
造することが出来る。DMDPのエナンチオスペシフイツク
な合成は、FleetとSmith,Tetrahedron Lett.26(11)、
1469-1472(1985)に記載されている。N-メチル化は以
下のようにして行なう。DMDP30mgをメタノール(5ml)
に溶解し、パラジウム黒の触媒量を加える。溶液をH2雰
囲気下に5分間撹拌し、その際にホルムアルデヒド(37
%水溶液)46μlを加える。反応溶液をH2雰囲気下で1
晩攪拌する。反応混合物をセライト プラグで濾過し、
メタノール(3×5ml)で洗浄する。溶媒を減圧下に除
去して無色の油状物を得、これをイオン交換クロマトグ
ラフイーに付して精製して目的とするN−メチルDMDPを
得た。
ヒドロキシピロリジン(DMDP)のN−メチル化により製
造することが出来る。DMDPのエナンチオスペシフイツク
な合成は、FleetとSmith,Tetrahedron Lett.26(11)、
1469-1472(1985)に記載されている。N-メチル化は以
下のようにして行なう。DMDP30mgをメタノール(5ml)
に溶解し、パラジウム黒の触媒量を加える。溶液をH2雰
囲気下に5分間撹拌し、その際にホルムアルデヒド(37
%水溶液)46μlを加える。反応溶液をH2雰囲気下で1
晩攪拌する。反応混合物をセライト プラグで濾過し、
メタノール(3×5ml)で洗浄する。溶媒を減圧下に除
去して無色の油状物を得、これをイオン交換クロマトグ
ラフイーに付して精製して目的とするN−メチルDMDPを
得た。
化合物1は、2,5−ジデオキシ−2,5−イミノ−D−マ
ンニトールからも合成することが出来る。
ンニトールからも合成することが出来る。
実施例2 化合物2は、キシロースの1位の炭素原子と4位の炭
素原子を窒素原子を介して結合することにより製造する
ことが出来〔FleetとSmith,Tetrahedron42(30)、5685
-5692(1985)〕、あるいは、D−キシロース由来の1
位と4位の炭素原子に結合した水酸基のみを保護してい
ないキシリトールから製造することもできる〔Fleet et
al.,Tetrahedron Lett.26(26)、3127-3130(198
5)〕。
素原子を窒素原子を介して結合することにより製造する
ことが出来〔FleetとSmith,Tetrahedron42(30)、5685
-5692(1985)〕、あるいは、D−キシロース由来の1
位と4位の炭素原子に結合した水酸基のみを保護してい
ないキシリトールから製造することもできる〔Fleet et
al.,Tetrahedron Lett.26(26)、3127-3130(198
5)〕。
化合物2は、D−マンノースからも合成することが出
来る。
来る。
実施例3及び4 化合物3及び4は、それぞれD−マンノース及びD−
グロノ−1,4−ラクトンから一連の工程を経て合成する
ことが出来る。化合物3は以下に示すようにして合成す
ることが出来、化合物4は、D−マンノースの代わりに
D−グロノ−1,4−ラクトンを用いて類似の方法により
合成することが出来る。
グロノ−1,4−ラクトンから一連の工程を経て合成する
ことが出来る。化合物3は以下に示すようにして合成す
ることが出来、化合物4は、D−マンノースの代わりに
D−グロノ−1,4−ラクトンを用いて類似の方法により
合成することが出来る。
(a)2,3:5,6−ジ−o−イソプロピリデン−D−マン
ノフラノース D−(+)−マンノース(12g、66.6mmol)のアセト
ン(200ml)懸濁液に、激しく攪拌しながら、室温で濃
硫酸(2.8ml)を加えた。3時間後、反応混合物を、濾
過した無水Na2CO3(12g)で中和し、真空下に濃縮して
白色固型物として粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘ
キサン(1:5)で再結晶して、白色結晶として表題化合
物アセトナイド(14g、81%)を得た。mp=124-125℃
〔lit.,124-125℃〕 (b)2,3:5,6−ジ−o−イソプロピリデン−D−マン
ニトール NaBH4(567mg、15.0mmol)のエタノール溶液(30ml)
に、上記のアセトナイド(3.9g、15.0mmol)を室温下で
加えた。30分後に、過剰のNaBH4を過剰のNH4Clで加水分
解した。次いで溶媒を真空下に留去して、得られる残渣
をフラツシユユクロマトグラフイー(2:3=ヘキサン:
酢酸エチル)に付して精製して、白色固型物として表題
化合物ジオール(3.9g、定量的)を得た。
ノフラノース D−(+)−マンノース(12g、66.6mmol)のアセト
ン(200ml)懸濁液に、激しく攪拌しながら、室温で濃
硫酸(2.8ml)を加えた。3時間後、反応混合物を、濾
過した無水Na2CO3(12g)で中和し、真空下に濃縮して
白色固型物として粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘ
キサン(1:5)で再結晶して、白色結晶として表題化合
物アセトナイド(14g、81%)を得た。mp=124-125℃
〔lit.,124-125℃〕 (b)2,3:5,6−ジ−o−イソプロピリデン−D−マン
ニトール NaBH4(567mg、15.0mmol)のエタノール溶液(30ml)
に、上記のアセトナイド(3.9g、15.0mmol)を室温下で
加えた。30分後に、過剰のNaBH4を過剰のNH4Clで加水分
解した。次いで溶媒を真空下に留去して、得られる残渣
をフラツシユユクロマトグラフイー(2:3=ヘキサン:
酢酸エチル)に付して精製して、白色固型物として表題
化合物ジオール(3.9g、定量的)を得た。
mp=47-49℃、▲〔α〕20 D▼=−9.2° (c、1.05 in CHCl3)。
(c)1,4−ビス(メタンスルホニル)−2,3:5,6−ジ−
o−イソプロピリデン−D−マンニトール 上記ジオール(3.0g、11.5mmol)のピリジン(20ml)
溶液に攪拌しながら0℃で、メタンスルホニルクロライ
ド(3.5ml、45.8mmol)次いで4−ジメチルアミノピリ
ジン(0.28g、2.3mmol)を加えた。2時間後に、ピリジ
ンを真空下に留去し、得られる残渣をCHCl3(100mlに溶
解した。次いで溶液を水(100ml×2)で洗浄し、MgSO4
で乾燥し、濾過し、次いで溶媒を留去して黄色油状物と
して粗生成物を得、これをフラツシユクロマトグラフイ
ー(2:1=酢酸エチル:ヘキサン)に付して精製して、
無色のシロツプ状オイルとしてジメシル表題化合物(4.
8g、定量的)を得た。
o−イソプロピリデン−D−マンニトール 上記ジオール(3.0g、11.5mmol)のピリジン(20ml)
溶液に攪拌しながら0℃で、メタンスルホニルクロライ
ド(3.5ml、45.8mmol)次いで4−ジメチルアミノピリ
ジン(0.28g、2.3mmol)を加えた。2時間後に、ピリジ
ンを真空下に留去し、得られる残渣をCHCl3(100mlに溶
解した。次いで溶液を水(100ml×2)で洗浄し、MgSO4
で乾燥し、濾過し、次いで溶媒を留去して黄色油状物と
して粗生成物を得、これをフラツシユクロマトグラフイ
ー(2:1=酢酸エチル:ヘキサン)に付して精製して、
無色のシロツプ状オイルとしてジメシル表題化合物(4.
8g、定量的)を得た。
▲〔α〕20 D▼=+30.7°(C、2.12 in CHCl3) (d)2,3:5,6−ジ−o−イソプロピリデン−1,4−ジデ
オキシ−1,4−ベンジルイミノ−D−タリトール 上記のジメシル化合物(4.8g、11.5mmol)のベンジル
アミン(10m)溶液を室温で60時間攪拌した。次いで混
合物を、食塩水(50ml)とCHCl3(120ml)を用いて分離
し、有機層を水(100ml×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、濾過し、次いで真空下に溶媒を留去して、褐色油状
物として粗生成物を得、これをフラツシユクロマトグラ
フイー(2:3=エーテル:ヘキサン)に付して精製し
て、淡黄色の油状物として環状表題化合物(2.7g、71
%)を得た。
オキシ−1,4−ベンジルイミノ−D−タリトール 上記のジメシル化合物(4.8g、11.5mmol)のベンジル
アミン(10m)溶液を室温で60時間攪拌した。次いで混
合物を、食塩水(50ml)とCHCl3(120ml)を用いて分離
し、有機層を水(100ml×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、濾過し、次いで真空下に溶媒を留去して、褐色油状
物として粗生成物を得、これをフラツシユクロマトグラ
フイー(2:3=エーテル:ヘキサン)に付して精製し
て、淡黄色の油状物として環状表題化合物(2.7g、71
%)を得た。
▲〔α〕20 D▼=+60.1°(C,1.65 in CHCl3) (e)2,5:5,6−ジ−イソプロピリデン−1,4−ジデオキ
シ−1,4−イミノ−D−タリトール 上記の環状化合物(336mg、1.01mmol)のエタノール
(20ml)溶液を、10%Pd/Cの存在下に水素雰囲気下に室
温で2時間攪拌した。次いで混合物をセライトで濾過
し、真空下に溶媒を留去して、固型物として粗生成物を
得、これをフラツシユクロマトグラフイー(酢酸エチ
ル)に付して精製し、白色固型物としてアセトナイド表
題化合物(233mg、95%)を得た。空気中でこの生成物
の色は黄色に変化した。
シ−1,4−イミノ−D−タリトール 上記の環状化合物(336mg、1.01mmol)のエタノール
(20ml)溶液を、10%Pd/Cの存在下に水素雰囲気下に室
温で2時間攪拌した。次いで混合物をセライトで濾過
し、真空下に溶媒を留去して、固型物として粗生成物を
得、これをフラツシユクロマトグラフイー(酢酸エチ
ル)に付して精製し、白色固型物としてアセトナイド表
題化合物(233mg、95%)を得た。空気中でこの生成物
の色は黄色に変化した。
mp=60℃.▲〔α〕20 D▼=−44.1°(C,0.37 in CHC
l3) (f)1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−タリトール
塩酸塩 上記のアセトナイド化合物(233mg、0.96mmol)の50
%トリフルオロ酢酸(10ml)水溶液を、室温で15時間攪
拌した。次いで溶媒を真空下に留去し、白色固型物(ト
リフルオロ酢酸塩)を得、これをNaOH水溶液で中和し、
イオン交換クロマトグラフイー(Dowex50,8-100、H
+型、0.5Mアンモニア水で溶出)に付してシロツプ状の
フリーのアミンを得た。このフリーアミン化合物を水
(5ml)に溶解し、希塩酸でpH4に酸性化した。次いで溶
液を凍結乾燥して、白色固型物として表題化合物(181m
g、95%)を得た。
l3) (f)1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−タリトール
塩酸塩 上記のアセトナイド化合物(233mg、0.96mmol)の50
%トリフルオロ酢酸(10ml)水溶液を、室温で15時間攪
拌した。次いで溶媒を真空下に留去し、白色固型物(ト
リフルオロ酢酸塩)を得、これをNaOH水溶液で中和し、
イオン交換クロマトグラフイー(Dowex50,8-100、H
+型、0.5Mアンモニア水で溶出)に付してシロツプ状の
フリーのアミンを得た。このフリーアミン化合物を水
(5ml)に溶解し、希塩酸でpH4に酸性化した。次いで溶
液を凍結乾燥して、白色固型物として表題化合物(181m
g、95%)を得た。
mp=144-145℃.▲〔α〕20 D▼=−56.3°(C,0.41 in
H2O) (g)2,3−o−イソプロピリデン−1,4−ジデキシ−1,
4−ベンジルイミノ−D−タリトール 上記の(d)で得られる環状化合物(1.22g、3.66mmo
l)の80%酢酸水溶液(20ml)を、50℃で36時間攪拌し
た。次いで真空下に溶媒を留去し、淡褐色油状物として
粗生成物を得、これをフラツシユクロマトグラフイー
(酢酸エチル)に付して精製し、淡黄色油状物として純
粋なジオール化合物(1.10g、定量的)を得た。
H2O) (g)2,3−o−イソプロピリデン−1,4−ジデキシ−1,
4−ベンジルイミノ−D−タリトール 上記の(d)で得られる環状化合物(1.22g、3.66mmo
l)の80%酢酸水溶液(20ml)を、50℃で36時間攪拌し
た。次いで真空下に溶媒を留去し、淡褐色油状物として
粗生成物を得、これをフラツシユクロマトグラフイー
(酢酸エチル)に付して精製し、淡黄色油状物として純
粋なジオール化合物(1.10g、定量的)を得た。
▲〔α〕20 D▼=−15.2°(C、1.22 in CHCl3) (h)2,3−o−イソプロピリデン−1,4−ジデオキシ−
1,4−ベンジルイミノ−L−リビトール 上記ジオール化合物(800mg、2.73mmol)の30%水性
エタノール(20ml)溶液に、室温でナトリウムパーアイ
オダイド(1.75g、8.19mmol)を加えた。30分後に、t.
l.c.で調べて出発化合物が消失しており、ナトリウムボ
ロハイドライド(207mg、5.46mmol)を反応混合物に加
え、1時間攪拌した。次いで過剰のハドライドを固型状
NH4Clで加水分解した。得られる混合物を濾過し、真空
下に溶媒を留去して、オイル状の粗生成物を得、これを
フラツシユクロマトグラフイー(8:3=酢酸エチル:ヘ
キサン)に付して精製して、淡黄色オイル状の純粋なア
ルコール化合物(557mg、78%)を得た。
1,4−ベンジルイミノ−L−リビトール 上記ジオール化合物(800mg、2.73mmol)の30%水性
エタノール(20ml)溶液に、室温でナトリウムパーアイ
オダイド(1.75g、8.19mmol)を加えた。30分後に、t.
l.c.で調べて出発化合物が消失しており、ナトリウムボ
ロハイドライド(207mg、5.46mmol)を反応混合物に加
え、1時間攪拌した。次いで過剰のハドライドを固型状
NH4Clで加水分解した。得られる混合物を濾過し、真空
下に溶媒を留去して、オイル状の粗生成物を得、これを
フラツシユクロマトグラフイー(8:3=酢酸エチル:ヘ
キサン)に付して精製して、淡黄色オイル状の純粋なア
ルコール化合物(557mg、78%)を得た。
▲〔α〕20 D▼=+45.7°(C、1.0 in CHCl3) (i)1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−L−リビトール
塩酸塩 上記アルコール化合物(257mg、0.98mmol)のエタノ
ール(10ml)溶液を、10%Pd/C(120mg)の存在下にH2
雰囲気下で室温で攪拌拌した。2時間後、反応混合物を
セライトで濾過し、真空下に溶媒を留去し、黄色固型物
としてフリーのアミン(nmrによればベンジル基なし)
を得、これを50%トリフルオロ酢酸水溶液(6ml)に室
温で溶解した。2時間後に溶媒を留去して、淡褐色オイ
ル状の粗生成物(トリフルオロ酢酸塩)を得、これをNa
OH水溶液で中和し、イオン交換クロマトグラフイー(Do
wex50X8-100、H+型、0.5Mアンモニア水で溶出)に付し
て精製し、黄色固型状のフリーのアミンを得た。このフ
リーアミン化合物を水(5ml)に溶解し、希塩酸でpH4に
酸性化した。次いで溶液を凍結乾燥して表題化合物(16
5mg、76%)を淡黄色固型物として得た。
塩酸塩 上記アルコール化合物(257mg、0.98mmol)のエタノ
ール(10ml)溶液を、10%Pd/C(120mg)の存在下にH2
雰囲気下で室温で攪拌拌した。2時間後、反応混合物を
セライトで濾過し、真空下に溶媒を留去し、黄色固型物
としてフリーのアミン(nmrによればベンジル基なし)
を得、これを50%トリフルオロ酢酸水溶液(6ml)に室
温で溶解した。2時間後に溶媒を留去して、淡褐色オイ
ル状の粗生成物(トリフルオロ酢酸塩)を得、これをNa
OH水溶液で中和し、イオン交換クロマトグラフイー(Do
wex50X8-100、H+型、0.5Mアンモニア水で溶出)に付し
て精製し、黄色固型状のフリーのアミンを得た。このフ
リーアミン化合物を水(5ml)に溶解し、希塩酸でpH4に
酸性化した。次いで溶液を凍結乾燥して表題化合物(16
5mg、76%)を淡黄色固型物として得た。
mp=126-131℃。▲〔α〕20 D▼=−59.0°(C、0.59 in
H2O)。
H2O)。
(j)1,4−ジデオキシ−1,4−ベンジルイミノ−D−タ
リトール塩酸塩 上記(d)の環状化合物(210mg、0.63mmol)の50%
トリフルオロ酢酸水溶液を室温で攪拌した。24時間後、
真空下に溶媒を留去してオイル状のテトラアルコール化
合物(トリフルオロ酢酸塩)を得、NaOH水溶液で中和
し、イオン交換クロマトグラフイー(Dowex 50×80-10
0、H+型、0.5Mアンモニア水で溶出)に付して精製し
て、シロツプ状のフリーのアミン化合物を得た。この化
合物を水(5ml)に溶解し、希塩酸でpH4に調整した。次
いで溶液を凍結乾燥して、非常に吸湿性の高い固型物と
して表題化合物(164mg、94%)を得た。
リトール塩酸塩 上記(d)の環状化合物(210mg、0.63mmol)の50%
トリフルオロ酢酸水溶液を室温で攪拌した。24時間後、
真空下に溶媒を留去してオイル状のテトラアルコール化
合物(トリフルオロ酢酸塩)を得、NaOH水溶液で中和
し、イオン交換クロマトグラフイー(Dowex 50×80-10
0、H+型、0.5Mアンモニア水で溶出)に付して精製し
て、シロツプ状のフリーのアミン化合物を得た。この化
合物を水(5ml)に溶解し、希塩酸でpH4に調整した。次
いで溶液を凍結乾燥して、非常に吸湿性の高い固型物と
して表題化合物(164mg、94%)を得た。
▲〔α〕20 D▼=−10.1°(C,0.94 in H2O) (k)1,4−ジデオキシ−1,4−ベンジルイミノ−L−リ
ビトール 上記(h)のアルコール化合物(100mg、0.38mmol)
の50%トリフルオロ酢酸水溶液を室温で攪拌した。20時
間後、溶媒を留去して、褐色オイル状の生成物(トリフ
ルオロ酢酸塩)を得、これをイオン交換クロマトグラフ
イー(Dowex 50X8-100、H+型、0.5Mアンモニア水で溶
出)に付して精製し、淡黄色固型物(非常に高い吸湿
性)として表題化合物(76mg、90%)を得た。
ビトール 上記(h)のアルコール化合物(100mg、0.38mmol)
の50%トリフルオロ酢酸水溶液を室温で攪拌した。20時
間後、溶媒を留去して、褐色オイル状の生成物(トリフ
ルオロ酢酸塩)を得、これをイオン交換クロマトグラフ
イー(Dowex 50X8-100、H+型、0.5Mアンモニア水で溶
出)に付して精製し、淡黄色固型物(非常に高い吸湿
性)として表題化合物(76mg、90%)を得た。
▲〔α〕20 D▼=+33.0°(C,0.32 in H2O)。
上記と類似の方法によつてエナンチオマー化合物4を
合成した。この合成においては以下に示す対応する中間
体を合成した。
合成した。この合成においては以下に示す対応する中間
体を合成した。
(a)2,3:5,6−ジ−o−イソプロピリデン−D−グロ
ノ−1,4−ラクトン。
ノ−1,4−ラクトン。
無色針状結晶として得た。
mp=155℃(酢酸エチルから)。▲〔α〕20 D▼=−76.6
°(C,1.99 in CHCl3)〔lit.,−67.8°(C,4.16 in CH
Cl3)。
°(C,1.99 in CHCl3)〔lit.,−67.8°(C,4.16 in CH
Cl3)。
(b)2,3:5,6−ジ−o−イソプロピリデン−D−グリ
トール。
トール。
無色針状結晶として得た。
mp=73-75℃(エーテルから) ▲〔α〕20 D▼=+11.3°(C,1.80 in CHCl3)。
(c)1,4−ビス(メタンスルホニル)−2,3:5,6−ジ−
o−イソプロピリデン−D−グリトール。
o−イソプロピリデン−D−グリトール。
無色オイルとして得た。
▲〔α〕20 D▼=−7.3°(C,1.82 in CHCl3)。
(d)2,3:5,6−ジ−o−イソプロピリデン−1,4−デオ
キシ−1,4−ベンジルイミノ−D−アリトール。
キシ−1,4−ベンジルイミノ−D−アリトール。
淡黄色オイルとして得た。
▲〔α〕20 D▼=−12.2°(C,1.07 in CHCl3)。
(e)2,3:5,6−ジ−o−イソプロピリデン−1,4−ジデ
オキシ−1,4−イミノ−D−アリトール。
オキシ−1,4−イミノ−D−アリトール。
淡黄色オイルとして得た。
▲〔α〕20 D▼=+34.1°(C,0.41 in CHCl3)。
(f)1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−アリトール
塩酸塩。
塩酸塩。
白色固型物として得た。
mp=110-111℃。▲〔α〕20 D▼=+29.4°(C,0.53 in
H2O) (g)2,3−o−イソプロピリデン−1,4−ジデオキシ−
1,4−ベンジルイミノ−D−アリトール。
H2O) (g)2,3−o−イソプロピリデン−1,4−ジデオキシ−
1,4−ベンジルイミノ−D−アリトール。
淡黄色シロツプとして得た。
▲〔α〕20 D▼=−48.2°(C,2.01 in CHCl3)。
(h)2,3−o−イソプロピリデン−1,4−ジデオキシ−
1,4−ベンジルイミノ−D−リビトール。
1,4−ベンジルイミノ−D−リビトール。
淡黄色オイルとして得た。
▲〔α〕20 D▼=−45.9°(C,1.0 in CHCl3)。
(i)1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール
塩酸塩。
塩酸塩。
フリーアミン化合物を淡褐色固型物として得た。水に
溶解してHClで酸性にした後、溶液を凍結乾燥して塩酸
塩を淡褐色固型物として得た。
溶解してHClで酸性にした後、溶液を凍結乾燥して塩酸
塩を淡褐色固型物として得た。
mp=128-132℃。▲〔α〕20 D▼=+57.6°(C,0.59 in
CHCl3)。
CHCl3)。
(j)1,4−ジデオキシ−1,4−ベンジルイミノ−D−ア
リートール塩酸塩。
リートール塩酸塩。
非常に吸湿性の高い固型物として得た。
▲〔α〕20 D▼=+23.1°(C,0.72 in H2O)。
(k)1,4−ジデオキシ−1,4−ベンジルイミノ−D−リ
ビトール。
ビトール。
淡黄色固型物(非常に吸湿性が高い)として得た。
▲〔α〕20 D▼=−37.3°(C,0.49 in H2O)。
D−マンノースからの化合物3の合成は、Fleet et a
l.,Tetrahedron44、2649-2655(1988)に記載されてお
り、D−グロノラクトンからの化合物4の合成は、Flee
tとSon,Tetrahedron44、2637-2647(1988)に記載され
ている。化合物3及び4の合成は、それぞれ、Setoi et
al.,Chem.Pharm.Bull.35(10)、3995-3999(1987)及
びChem.Absts.106:50030(1987)にも記載されている。
l.,Tetrahedron44、2649-2655(1988)に記載されてお
り、D−グロノラクトンからの化合物4の合成は、Flee
tとSon,Tetrahedron44、2637-2647(1988)に記載され
ている。化合物3及び4の合成は、それぞれ、Setoi et
al.,Chem.Pharm.Bull.35(10)、3995-3999(1987)及
びChem.Absts.106:50030(1987)にも記載されている。
実施例5及び6 化合物5及び6を、化合物1の合成法と類似の方法に
より、それぞれ、化合物2及び4のN−メチル化により
合成した。
より、それぞれ、化合物2及び4のN−メチル化により
合成した。
実施例7 上記実施例3(k)と同様にして、化合物7を化合物
3のN−ベンジル化により合成した。
3のN−ベンジル化により合成した。
実施例8 Setoi et al.,Chem.Pharm.Bull.35(10)、3995-3999
(1987)に記載された方法に従つて、D−マンノースか
ら化合物8を合成した。
(1987)に記載された方法に従つて、D−マンノースか
ら化合物8を合成した。
D−マンノースからの化合物7及び8の合成は、Flee
t et al.,Tetrahedron44、2649-2655(1988)にも記載
されている。
t et al.,Tetrahedron44、2649-2655(1988)にも記載
されている。
実施例9 化合物1の合成法と類似の方法により、1,5−ジデオ
キシ−1,5−イミノ−D−マニトール(デオキシマンノ
ジリマイシン又はDMJ)をN−メチル化することにより
化合物9を合成することが出来る。DMJの合成は、Legle
rとJulish,Carbohyd.Res.128、61(1984);Fleet et a
l.,Tetrahedron Lett.,25(36)、4029-4032(1984);
及びFleet et al.,Ibid.29(23)、2871-2874(1988)
に記載されている。
キシ−1,5−イミノ−D−マニトール(デオキシマンノ
ジリマイシン又はDMJ)をN−メチル化することにより
化合物9を合成することが出来る。DMJの合成は、Legle
rとJulish,Carbohyd.Res.128、61(1984);Fleet et a
l.,Tetrahedron Lett.,25(36)、4029-4032(1984);
及びFleet et al.,Ibid.29(23)、2871-2874(1988)
に記載されている。
実施例10 化合物10は、商業的に入手し得るジアセトン−D−ア
ロース(1,2:5,6−ジ−o−イソプロピリデン−α−ア
ロフラノース)から以下に示す一連の工程により合成す
ることが出来る。
ロース(1,2:5,6−ジ−o−イソプロピリデン−α−ア
ロフラノース)から以下に示す一連の工程により合成す
ることが出来る。
(a)3−o−ベンジル−1,2:5,6−ジ−o−イソプロ
ピリデン−α−D−フラノース 水素化ナトリウム(50%オイル分散液)(3.19g、66.
3mmol)を、蒸留したヘキサン(2×15ml)でN2雰囲気
下に洗浄し、ドライTHF(75ml)に懸濁せしめた。ジア
セトンアロース(15.93g、61.4mmol)のドライTHF(150
ml)溶液を1時間攪拌した。攪拌後、ベンジルブロマイ
ド(7.96ml、8.4mmol)を加えた。得られる混合物を3
時間攪拌し、t.l.c.(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で
調べた所、出発化合物のスポツト(Rf=0.2)が消失
し、生成物のスポツト(Rf=0.8)のみが現われた。反
応混合物をメタノール(4ml)でクウエンチし、エーテ
ル(150ml)で希釈し、上面にセライトを有するシリカ
プラグで濾過し、得られるフイルターケーキをエーテル
(3×75ml)で洗浄した。溶媒を留去し、得られる黄色
固型状の粗生成物をジクロロメタン(150ml)に溶解し
た。ジクロロメタン溶液を水(2×150ml)で洗浄し、M
gSO4で乾燥し、濾過し、次いで溶媒を留去して固型物を
得、これをヘキサンで再結晶して精製して、ベンジルエ
ーテル表題化合物(20.82g、95%)を白色固型物として
得た。
ピリデン−α−D−フラノース 水素化ナトリウム(50%オイル分散液)(3.19g、66.
3mmol)を、蒸留したヘキサン(2×15ml)でN2雰囲気
下に洗浄し、ドライTHF(75ml)に懸濁せしめた。ジア
セトンアロース(15.93g、61.4mmol)のドライTHF(150
ml)溶液を1時間攪拌した。攪拌後、ベンジルブロマイ
ド(7.96ml、8.4mmol)を加えた。得られる混合物を3
時間攪拌し、t.l.c.(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で
調べた所、出発化合物のスポツト(Rf=0.2)が消失
し、生成物のスポツト(Rf=0.8)のみが現われた。反
応混合物をメタノール(4ml)でクウエンチし、エーテ
ル(150ml)で希釈し、上面にセライトを有するシリカ
プラグで濾過し、得られるフイルターケーキをエーテル
(3×75ml)で洗浄した。溶媒を留去し、得られる黄色
固型状の粗生成物をジクロロメタン(150ml)に溶解し
た。ジクロロメタン溶液を水(2×150ml)で洗浄し、M
gSO4で乾燥し、濾過し、次いで溶媒を留去して固型物を
得、これをヘキサンで再結晶して精製して、ベンジルエ
ーテル表題化合物(20.82g、95%)を白色固型物として
得た。
mp=65-66℃、▲〔α〕20 D▼=+105.6°(C,0.25 in C
HCl3)。
HCl3)。
(b)3−o−ベンジル−1,2−o−イソプロプリデン
−α−D−アロフラノース 上記ベンジルエーテル化合物(20.28g、57.94mmol)
を70%酢酸水溶液(500ml)に溶解した。反応を15時間
進行せしめ、t.l.c.(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で
調べた所、出発化合物のスポツト(Rf=0.8)は消失
し、生成物の1つのスポツト(Rf=0.2)のみとなつ
た。溶媒を留去して黄色シロツプ状の粗生成物を得た。
これをフラツシユカラムクロマトグラフイー(酢酸エチ
ル:ヘキサン=3:1)に付して精製して、白色結晶とし
てジオール表題化合物(16.85g、94%)を得た。
−α−D−アロフラノース 上記ベンジルエーテル化合物(20.28g、57.94mmol)
を70%酢酸水溶液(500ml)に溶解した。反応を15時間
進行せしめ、t.l.c.(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で
調べた所、出発化合物のスポツト(Rf=0.8)は消失
し、生成物の1つのスポツト(Rf=0.2)のみとなつ
た。溶媒を留去して黄色シロツプ状の粗生成物を得た。
これをフラツシユカラムクロマトグラフイー(酢酸エチ
ル:ヘキサン=3:1)に付して精製して、白色結晶とし
てジオール表題化合物(16.85g、94%)を得た。
mp=63-65℃。▲〔α〕20 D▼=+119.4°(C,0.25 in C
HCl3)。
HCl3)。
(c)3−o−ベンジル−1,2−o−イソプロピリデン
−6−o−トルエンスルホニル−α−D−アロフラノー
ス 上記ジオール化合物(13.91g、44.8mmol)をドライピ
リジン(200ml)に溶解し、トシルクロライド(9.37g、
49.3mmol)を加えた。反応混合物を、室温でN2雰囲気下
に15時間攪拌し、t.l.c.(酢酸エチル:ヘキサン=1:
1)で調べた所、出発化合物のスポツト(Rf=0.2)は消
失し、2つの生成物のスポツト(Rf=0.6と0.7)が現わ
れた。減圧下に溶媒を留去して粗生成物を得、これをジ
クロロメタン(200ml)に溶解し、MHCl、食塩水及び炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液のそれぞれの100mlで洗浄
し、Na2SO4で乾燥した。減圧下に溶媒を留去して粗生成
物を得、これをフラツシユカラムクロマトグラフイー
(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)に付して精製し、無色
オイル状の3−o−ベンジル−1,2−o−イソプロピリ
デン−6−o−p−トルエンスルホニル−α−D−アロ
フラノース(17.48g、84%)を得た。
−6−o−トルエンスルホニル−α−D−アロフラノー
ス 上記ジオール化合物(13.91g、44.8mmol)をドライピ
リジン(200ml)に溶解し、トシルクロライド(9.37g、
49.3mmol)を加えた。反応混合物を、室温でN2雰囲気下
に15時間攪拌し、t.l.c.(酢酸エチル:ヘキサン=1:
1)で調べた所、出発化合物のスポツト(Rf=0.2)は消
失し、2つの生成物のスポツト(Rf=0.6と0.7)が現わ
れた。減圧下に溶媒を留去して粗生成物を得、これをジ
クロロメタン(200ml)に溶解し、MHCl、食塩水及び炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液のそれぞれの100mlで洗浄
し、Na2SO4で乾燥した。減圧下に溶媒を留去して粗生成
物を得、これをフラツシユカラムクロマトグラフイー
(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)に付して精製し、無色
オイル状の3−o−ベンジル−1,2−o−イソプロピリ
デン−6−o−p−トルエンスルホニル−α−D−アロ
フラノース(17.48g、84%)を得た。
▲〔α〕20 D▼=+51.4°(C,0.97 in CHCl3)。
(d)3−o−ベンジル−6−デオキシ−1,2−0−イ
ソプロピリデン−α−D−アロフラノース 上記モノトシレート化合物(13.6g、29.3mmol)をド
ライN2雰囲気下にドライTHF(150ml)に溶解した。スー
パーハイドライド1モルのTHF(73.2cm3、73.25mmol)
溶液を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌し、t.l.c.
(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で調べた所、出発化合
物のスポツト(Rf=0.6)は消失し、生成物の1つのス
ポツト(Rf=0.5)のみが現われた。反応溶液を酢酸エ
チル(100ml)で希釈し、水(3×100ml)で洗浄し、Na
2SO4で乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、粗生成物を
得、これをフラツシユクロマトグラフイー(酢酸エチ
ル:ヘキサン=3:5)に付して精製し、無色オイル状の
3−o−ベンジル−6−デオキシ−1,2−o−イソプロ
ピリデン−α−アロフラノース(10.8g、94%)を得
た。
ソプロピリデン−α−D−アロフラノース 上記モノトシレート化合物(13.6g、29.3mmol)をド
ライN2雰囲気下にドライTHF(150ml)に溶解した。スー
パーハイドライド1モルのTHF(73.2cm3、73.25mmol)
溶液を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌し、t.l.c.
(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で調べた所、出発化合
物のスポツト(Rf=0.6)は消失し、生成物の1つのス
ポツト(Rf=0.5)のみが現われた。反応溶液を酢酸エ
チル(100ml)で希釈し、水(3×100ml)で洗浄し、Na
2SO4で乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、粗生成物を
得、これをフラツシユクロマトグラフイー(酢酸エチ
ル:ヘキサン=3:5)に付して精製し、無色オイル状の
3−o−ベンジル−6−デオキシ−1,2−o−イソプロ
ピリデン−α−アロフラノース(10.8g、94%)を得
た。
▲〔α〕20 D▼=+110.4°(C,1.02 in CHCl3)。
(e)5−アジド−3−o−ベンジル−5,6−ジデオキ
シ−1,2−o−イソプロピリデン−β−L−タロフラノ
ース 上記アルコール化合物(9.45g、31.85mmol)をドライ
ピリジン(150ml)に溶解し、触媒量の4−ジメチルア
ミノピリジンを加えた。反応液を0℃に冷却し、メチル
クロライド(4.98ml、67.3mmol)を加えた。反応混合物
をドライN2雰囲気下に攪拌し、その後室温で2時間放置
した。反応混合物の少量を食塩水とジエチルエーテルで
抽出し、有機層を分離し、t.l.c.(酢酸エチル:ヘキサ
ン=1:1)で調べた所、出発化合物のスポツト(Rf=0.
5)が消失し、1つの生成物のスポツト(Rf=0.6)のみ
が現われた。ジエチルエーテル(150ml)を反応混合物
に加え、食塩水(3×150ml)とともによく振とうし
た。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、
粗生成物メシレートを得た。このメシレートを直ちにド
ライDMF(150ml)に溶解し、ナトリウムアジト(6.25
g、95.6mmol)を加えた。反応混合物を70℃で3時間攪
拌し、t.l.c.(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で調べた
所、出発化合物のスポツト(Rf=0.6)が消失し、1つ
の生成物のスポツト(Rf=0.7)のみが現われた。溶媒
を除き、得られる粗生成物を水(150ml)に溶解し、ジ
クロロメタン(3×100ml)で抽出した。有機層をMgSO4
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られる粗生成物
をフラツシユカラムクロマトグラフイー(酢酸エチル:
ヘキサン=1:5)に付して精製し、5−アジド−3−o
−ベンジル−5,6−ジデオキシ−1,2−o−イソプロピリ
デン−β−L−タロフラノース(8.61g、84%)を得
た。
シ−1,2−o−イソプロピリデン−β−L−タロフラノ
ース 上記アルコール化合物(9.45g、31.85mmol)をドライ
ピリジン(150ml)に溶解し、触媒量の4−ジメチルア
ミノピリジンを加えた。反応液を0℃に冷却し、メチル
クロライド(4.98ml、67.3mmol)を加えた。反応混合物
をドライN2雰囲気下に攪拌し、その後室温で2時間放置
した。反応混合物の少量を食塩水とジエチルエーテルで
抽出し、有機層を分離し、t.l.c.(酢酸エチル:ヘキサ
ン=1:1)で調べた所、出発化合物のスポツト(Rf=0.
5)が消失し、1つの生成物のスポツト(Rf=0.6)のみ
が現われた。ジエチルエーテル(150ml)を反応混合物
に加え、食塩水(3×150ml)とともによく振とうし
た。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、
粗生成物メシレートを得た。このメシレートを直ちにド
ライDMF(150ml)に溶解し、ナトリウムアジト(6.25
g、95.6mmol)を加えた。反応混合物を70℃で3時間攪
拌し、t.l.c.(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で調べた
所、出発化合物のスポツト(Rf=0.6)が消失し、1つ
の生成物のスポツト(Rf=0.7)のみが現われた。溶媒
を除き、得られる粗生成物を水(150ml)に溶解し、ジ
クロロメタン(3×100ml)で抽出した。有機層をMgSO4
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られる粗生成物
をフラツシユカラムクロマトグラフイー(酢酸エチル:
ヘキサン=1:5)に付して精製し、5−アジド−3−o
−ベンジル−5,6−ジデオキシ−1,2−o−イソプロピリ
デン−β−L−タロフラノース(8.61g、84%)を得
た。
元素分析C16H21O4N3 計算値:C,60.18;H,6.58; N,13.16% 測定値:C,60.47;H,6.84; N,13.05% ▲〔α〕20 D▼=+160.0°(C,1.21 in CHCl3)。
(f)5−アジド−3−o−ベンジル−5,6−ジテオキ
シ−L−タロノラクトン 上記アジド化合物(2.39g、7.47mmol)を、水/トリ
フルオロ酢酸(50ml、2:3)に溶解し、反応混合物を1
時間放置した。t.l.c.(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)
で調べた所、出発化合物のスポツト(Rf=0.7)が消失
し、1つの生成物のスポツト(Rf=0.3)のみが現われ
た。溶媒を留去し、オイル状の粗生成物ラクトールを得
た。これをジオキサン/水(50ml、2:1)に溶解し、得
られる溶液を0℃に冷却した。バリウムカーボネート
(4.97g、22.4mmol)と臭素(1.94ml、22.4mmol)を加
え、反応混合物を暗所で6時間攪拌し、t.l.c.(酢酸エ
チル:ヘキサン=1:1)で調べた所、出発化合物のスポ
ツト(Rf=0.4)が消失し、1つの生成物のスポツト(R
f=0.6)のみが現われた。過剰の臭素を、ナトリウムチ
オスルフエートの溶液を加えてクウエンチし、反応混合
物を遠心して、スルフアーをデカンテーシヨンにより除
いた。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水層
と有機層とを分離した。水層を酢酸エチル(2×50ml)
で洗浄した。有機層を集めて、MgSO4で乾燥し、減圧下
に溶媒を留去して、粗生成物を得、これをフラツシユク
ロマトグラフイー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)に付
して精製し、無色オイル状の5−アジド−3−o−ベン
ジル−5,6−ジデオキシ−L−タロノラクトン(1.86g、
78%)を得た。これは放置した後には結晶化した。
シ−L−タロノラクトン 上記アジド化合物(2.39g、7.47mmol)を、水/トリ
フルオロ酢酸(50ml、2:3)に溶解し、反応混合物を1
時間放置した。t.l.c.(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)
で調べた所、出発化合物のスポツト(Rf=0.7)が消失
し、1つの生成物のスポツト(Rf=0.3)のみが現われ
た。溶媒を留去し、オイル状の粗生成物ラクトールを得
た。これをジオキサン/水(50ml、2:1)に溶解し、得
られる溶液を0℃に冷却した。バリウムカーボネート
(4.97g、22.4mmol)と臭素(1.94ml、22.4mmol)を加
え、反応混合物を暗所で6時間攪拌し、t.l.c.(酢酸エ
チル:ヘキサン=1:1)で調べた所、出発化合物のスポ
ツト(Rf=0.4)が消失し、1つの生成物のスポツト(R
f=0.6)のみが現われた。過剰の臭素を、ナトリウムチ
オスルフエートの溶液を加えてクウエンチし、反応混合
物を遠心して、スルフアーをデカンテーシヨンにより除
いた。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水層
と有機層とを分離した。水層を酢酸エチル(2×50ml)
で洗浄した。有機層を集めて、MgSO4で乾燥し、減圧下
に溶媒を留去して、粗生成物を得、これをフラツシユク
ロマトグラフイー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)に付
して精製し、無色オイル状の5−アジド−3−o−ベン
ジル−5,6−ジデオキシ−L−タロノラクトン(1.86g、
78%)を得た。これは放置した後には結晶化した。
元素分析C13H15O4N3 計算値:C,56.41;H,5.42; N,14.60% 測定値:C,56.37;H,5.48; N,14.36% ▲〔α〕20 D▼=+95.5°(C,0.99 in CH2Cl2)。
(g)5−アジド−3−o−ベンジル−5−デオキシ−
L−フコノラクトン 上記ラクトン化合物(1.86g、67.1mmol)をドライジ
クロロメタン(100ml)に溶解し、−30℃に冷却し、N2
雰囲気下に攪拌した。ピリジン(1.53ml、134.2mmol)
とトリフルオロメタンスルホニル無水物(1.84ml、73.8
mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、t.l.c.
(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で調べた所、出発化合
物のスポツト(Rf=0.6)は消失し、1つの生成物のス
ポツト(Rf=0.8)のみが現われた。反応混合物を、水,
3%HCl、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び水のそ
れぞれ50mlで洗浄した。ドライDMF(100ml)を加え、ジ
クロロメタンの大部分を減圧下に除去した。トリフルオ
ロ酢酸ナトリウム(3.969g、201mmol)を加え、反応混
合物をドライN2雰囲気下に15時間攪拌し、t.l.c.(酢酸
エチル:ヘキサン=1:3)で調べた所、出発化合物のス
ポツト(Rf=0.6)は消失し、生成物のスポツト(Rf=
0.4と0.5)が現われた。減圧下にDMFを除去し、得られ
る生成物をジクロロメタン(100ml)に溶解し、水(3
×100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下に溶媒を
留去して、パールイエローのオイルを得た。この生成物
をメタノール/水(2:1)(100ml)中で50℃で12時間加
熱して、t.l.c.(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で調べ
た所、1つの生成物のスポツト(Rf=0.4)のみが現わ
れた。減圧下に溶媒を留去して粗生成物を得、これをフ
ラツシユクロマトグラフイー(酢酸エチル:ヘキサン=
1:3)に付して精製して、5−アジド−3−o−ベンジ
ル−5−デオキシ−L−フコノラクトン(1.51g、81
%)を得た。
L−フコノラクトン 上記ラクトン化合物(1.86g、67.1mmol)をドライジ
クロロメタン(100ml)に溶解し、−30℃に冷却し、N2
雰囲気下に攪拌した。ピリジン(1.53ml、134.2mmol)
とトリフルオロメタンスルホニル無水物(1.84ml、73.8
mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、t.l.c.
(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で調べた所、出発化合
物のスポツト(Rf=0.6)は消失し、1つの生成物のス
ポツト(Rf=0.8)のみが現われた。反応混合物を、水,
3%HCl、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び水のそ
れぞれ50mlで洗浄した。ドライDMF(100ml)を加え、ジ
クロロメタンの大部分を減圧下に除去した。トリフルオ
ロ酢酸ナトリウム(3.969g、201mmol)を加え、反応混
合物をドライN2雰囲気下に15時間攪拌し、t.l.c.(酢酸
エチル:ヘキサン=1:3)で調べた所、出発化合物のス
ポツト(Rf=0.6)は消失し、生成物のスポツト(Rf=
0.4と0.5)が現われた。減圧下にDMFを除去し、得られ
る生成物をジクロロメタン(100ml)に溶解し、水(3
×100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下に溶媒を
留去して、パールイエローのオイルを得た。この生成物
をメタノール/水(2:1)(100ml)中で50℃で12時間加
熱して、t.l.c.(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で調べ
た所、1つの生成物のスポツト(Rf=0.4)のみが現わ
れた。減圧下に溶媒を留去して粗生成物を得、これをフ
ラツシユクロマトグラフイー(酢酸エチル:ヘキサン=
1:3)に付して精製して、5−アジド−3−o−ベンジ
ル−5−デオキシ−L−フコノラクトン(1.51g、81
%)を得た。
▲〔α〕20 D▼=+171.6°(C,1.49 in CH2Cl2)。
(h)3−o−ベンジル−1,5−ジデオキシ−1,5−イミ
ノ−L−フコノラクタム 上記フコノラクトン化合物(1.51g、55mmol)を酢酸
エチル(50ml)に溶解し、触媒量の5%Pd/Cを加えた。
反応混合物をH2雰囲気下に2時間攪拌し、t.l.c.(酢酸
エチル:ヘキサン=1:3)で調べた所、ベースライン上
のスポツトのみが現われた。更にt.l.c.(エタノール:
ジクロロメタン=1:9)で調べた所、2つの生成物のス
ポツト(Rf=0.5と0.3)が現われた。反応混合物をセラ
イトプラグで濾過し、酢酸エチル(2×10ml)で洗浄し
た。洗浄液を集めて、減圧下に溶媒を留去した。反応混
合物をエタノールに溶解し、12時間放置後、t.l.c.(エ
タノール:ジクロロメタン=1:9)で調べた所、1つの
生成物のスポツト(Rf=0.5)のみが現われた。減圧下
に溶媒を留去し、白色固型状の粗生成物を得た。これを
フラツシユクロマトグラフイー(エタノール:ジクロロ
メタン=1:19)に付して精製して、白色固型物として3
−o−ベンジル−1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−
フコノラクタム(1.11g、81%)を得た。
ノ−L−フコノラクタム 上記フコノラクトン化合物(1.51g、55mmol)を酢酸
エチル(50ml)に溶解し、触媒量の5%Pd/Cを加えた。
反応混合物をH2雰囲気下に2時間攪拌し、t.l.c.(酢酸
エチル:ヘキサン=1:3)で調べた所、ベースライン上
のスポツトのみが現われた。更にt.l.c.(エタノール:
ジクロロメタン=1:9)で調べた所、2つの生成物のス
ポツト(Rf=0.5と0.3)が現われた。反応混合物をセラ
イトプラグで濾過し、酢酸エチル(2×10ml)で洗浄し
た。洗浄液を集めて、減圧下に溶媒を留去した。反応混
合物をエタノールに溶解し、12時間放置後、t.l.c.(エ
タノール:ジクロロメタン=1:9)で調べた所、1つの
生成物のスポツト(Rf=0.5)のみが現われた。減圧下
に溶媒を留去し、白色固型状の粗生成物を得た。これを
フラツシユクロマトグラフイー(エタノール:ジクロロ
メタン=1:19)に付して精製して、白色固型物として3
−o−ベンジル−1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−
フコノラクタム(1.11g、81%)を得た。
mp=191-192℃ 元素分析C13H17O4N 計算値:C,62.15;H,6.77; N,5.58% 測定値:C,62.17;H,7.06; N,5.45% ▲〔α〕20 D▼=−70.3°(C,0.90inエタノール)。
(i)1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フコノラク
タム パラジウム黒(15mg)を、H2雰囲気下にエタノール
(25ml)中で攪拌することによつて調製した。攪拌しな
がら、新たに調製したHCl/エタノール及び上記ベンジル
基保護ラクタム(1.11g、44mmol)を加えた。得られる
溶液を1時間攪拌し、t.l.c.(エタノール:ジクロロメ
タン=1:9)で調べた所、出発化合物のスポツト(Rf=
0.9)は消失し、1つの生成物のスポツト(Rf=0.1)の
みが現われた。反応溶液をセライトプラグで濾過し、減
圧下に溶媒を留去して、無色のオイルを得た。これを水
とアセトンで再結晶して、白色結晶として1,5−ジデオ
キシ−1,5−イミノ−L−フコノラクタム(65mg、91
%)を得た。これは226-227℃で分解して溶融した。
タム パラジウム黒(15mg)を、H2雰囲気下にエタノール
(25ml)中で攪拌することによつて調製した。攪拌しな
がら、新たに調製したHCl/エタノール及び上記ベンジル
基保護ラクタム(1.11g、44mmol)を加えた。得られる
溶液を1時間攪拌し、t.l.c.(エタノール:ジクロロメ
タン=1:9)で調べた所、出発化合物のスポツト(Rf=
0.9)は消失し、1つの生成物のスポツト(Rf=0.1)の
みが現われた。反応溶液をセライトプラグで濾過し、減
圧下に溶媒を留去して、無色のオイルを得た。これを水
とアセトンで再結晶して、白色結晶として1,5−ジデオ
キシ−1,5−イミノ−L−フコノラクタム(65mg、91
%)を得た。これは226-227℃で分解して溶融した。
元素分析C6H11O4N 計算値:C,44.72;H,6.83; N,8.69% 測定値:C,44.96;H,7.19; N,8.67% ▲〔α〕20 D▼=−137.2°(C,0.83 in H2O)。
(j)1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フシトール 上記(h)のベンジル基保護ラクタム化合物を用い
て、これを最初に保護されたアミン化合物である3−o
−ベンジル−1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フシ
トールとし、次いで上記(i)と同様にして3−o−ベ
ンジル基を除去して、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−
L−フシトールを合成した。この表題化合物は無色オイ
ルとして得られた。
て、これを最初に保護されたアミン化合物である3−o
−ベンジル−1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フシ
トールとし、次いで上記(i)と同様にして3−o−ベ
ンジル基を除去して、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−
L−フシトールを合成した。この表題化合物は無色オイ
ルとして得られた。
元素分析C6H13NO3N 計算値:C,48.98;H,8.84; N,9.5% 測定値:C,48.76;H,8.82; N,9.30% ▲〔α〕20 D▼=−49°(C,0.78 in H2O)。
L−フコニツク−δ−ラクタムでもある化合物10のグ
ルコースからの合成法は、Fleet et al.,J.Chem.Soc.Ch
em.Commun.,pp.483-485(1988)に記載されている。
ルコースからの合成法は、Fleet et al.,J.Chem.Soc.Ch
em.Commun.,pp.483-485(1988)に記載されている。
実施例11及び12 化合物11と12は、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L
−フシトールから合成することが出来る。商業的に入手
し得るメチル−α−D−グルコピラノシドからの1,5−
ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フシトールの合成法
は、Fleet et al.,J.Chem.Soc.13、841-842(1985)に
記載されている。化合物11及び12の特異的合成法は以下
の通りである。
−フシトールから合成することが出来る。商業的に入手
し得るメチル−α−D−グルコピラノシドからの1,5−
ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フシトールの合成法
は、Fleet et al.,J.Chem.Soc.13、841-842(1985)に
記載されている。化合物11及び12の特異的合成法は以下
の通りである。
1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−〔N−メチル〕−L−
フシトール 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フシトール(90
mg、0.61mmol)を80%水性メタノール(3ml)に溶解し
た。パラジウム黒(50mg)を加え、フラスコから空気を
除き、水素で満たした。ホルムアルデヒド(100μl、3
7%)を加え、混合物を1晩攪拌した。触媒を濾過によ
り除去し、イオン交換カラムクロマトグラフイー(Dowe
x 50(H+)、1M水酸化アンモニウム水溶液で溶出)に
より表題化合物を単離した。溶媒を留去して、凍結乾燥
し、50mg(52%)の生成物を得た。メタノール/クロロ
ホルムから再結晶した。
フシトール 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フシトール(90
mg、0.61mmol)を80%水性メタノール(3ml)に溶解し
た。パラジウム黒(50mg)を加え、フラスコから空気を
除き、水素で満たした。ホルムアルデヒド(100μl、3
7%)を加え、混合物を1晩攪拌した。触媒を濾過によ
り除去し、イオン交換カラムクロマトグラフイー(Dowe
x 50(H+)、1M水酸化アンモニウム水溶液で溶出)に
より表題化合物を単離した。溶媒を留去して、凍結乾燥
し、50mg(52%)の生成物を得た。メタノール/クロロ
ホルムから再結晶した。
▲〔α〕20 D▼=+12.8(C,0.18 in CHCl3)。
元素分析C7H15NO3 計算値:C,52.15;H,9.38; N,8.69% 測定値:C,52.01;H,9.51; N,9.00% 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−〔N−ω−メチルカプ
ロエート〕−L−フシトール 丸底フラスコ中のメタノール(1.6ml)、水(0.4ml)
及び酢酸(0.09ml)の混合物に、1,5−ジデオキシ−1,5
−イミノ−L−フシトール(147mg、1mmol)を溶解し
た。パラジウム黒(100mg)及びメチル6−オキソヘキ
サノエート(0.2ml)を加えた。攪拌しながら水素を導
入し、1晩反応せしめた。t.l.c.(エタノール:メタノ
ール:1M NH4 OH=2:2:1)で調べた所、出発化合物のス
ポツト(Rf=0.23)が消失し、1つの生成物のスポツト
(Rf=0.72)のみが現われた。反応混合物をコツトンプ
ラグで濾過し、次いで直接、イオン交換カラム(Dowex
50、H+型)に通し、水及びメタノールで洗浄した。0.
5Mメタノール性HCl(約40-50ml)で生成物を溶出せしめ
ることによつて、フリーアミンの形態の表題化合物を塩
酸塩に変換した。生成物を含むフラクシヨンを集めて減
圧下に溶媒を留去し、化合物12の塩酸塩(250mg、80
%)を得た。
ロエート〕−L−フシトール 丸底フラスコ中のメタノール(1.6ml)、水(0.4ml)
及び酢酸(0.09ml)の混合物に、1,5−ジデオキシ−1,5
−イミノ−L−フシトール(147mg、1mmol)を溶解し
た。パラジウム黒(100mg)及びメチル6−オキソヘキ
サノエート(0.2ml)を加えた。攪拌しながら水素を導
入し、1晩反応せしめた。t.l.c.(エタノール:メタノ
ール:1M NH4 OH=2:2:1)で調べた所、出発化合物のス
ポツト(Rf=0.23)が消失し、1つの生成物のスポツト
(Rf=0.72)のみが現われた。反応混合物をコツトンプ
ラグで濾過し、次いで直接、イオン交換カラム(Dowex
50、H+型)に通し、水及びメタノールで洗浄した。0.
5Mメタノール性HCl(約40-50ml)で生成物を溶出せしめ
ることによつて、フリーアミンの形態の表題化合物を塩
酸塩に変換した。生成物を含むフラクシヨンを集めて減
圧下に溶媒を留去し、化合物12の塩酸塩(250mg、80
%)を得た。
実施例13 本発明における化合物のHIVに対する抑制活性を、in
vitroアツセイ系によつて証明した。このアツセイ系で
は、適当な栄養培養培地中でT−細胞を生育せしめた後
に、テスト化合物の存在下又は非存在下にHIVを接種
し、培養培地のみで生育せしめたコントロール細胞と比
較した。適当な期間インキユベーシヨン後、培養細胞に
ついて、言わゆる合胞体細胞(巨細胞)の存在を調べて
記録した。HIVのインヒビターを評価するテストの典型
的な例は、Fung et al.,Bio/Technology5、940-946(19
87);Tyms et al.,Lancet,October31、1987、pp.1025-1
026;Gruters et al.,Nature330、74-77(1987);及びW
alker et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA84、8120-8124
(1987)に記載されている。
vitroアツセイ系によつて証明した。このアツセイ系で
は、適当な栄養培養培地中でT−細胞を生育せしめた後
に、テスト化合物の存在下又は非存在下にHIVを接種
し、培養培地のみで生育せしめたコントロール細胞と比
較した。適当な期間インキユベーシヨン後、培養細胞に
ついて、言わゆる合胞体細胞(巨細胞)の存在を調べて
記録した。HIVのインヒビターを評価するテストの典型
的な例は、Fung et al.,Bio/Technology5、940-946(19
87);Tyms et al.,Lancet,October31、1987、pp.1025-1
026;Gruters et al.,Nature330、74-77(1987);及びW
alker et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA84、8120-8124
(1987)に記載されている。
本発明においては、Karpas,Leuk.Res.1、35-49(197
7)に記載されているヒト白血病T−セルラインを用い
た。このセルラインを、各マイクロタイターウエル中
に、培養培地0.2ml当り5×103細胞の濃度で接種した。
培養培地として、10%胎児ウシ血清を添加したRPMI-164
0を用いた。それぞれのテスト化合物を、マイクロタイ
タープレートの4個又は6個のウエルに加えた。2個又
は3個のウエルに、ウエル1個当り約103個のHIV-1粒子
を感染せしめ、他の2個又は3個のウエルに、同様にHI
V-2粒子を感染せしめた。感染後3週間の期間、テスト
化合物を含む培地を1週間毎に2回交換し、感染細胞に
ついて、合胞体細胞(巨細胞)及び細胞変性効果(CP
E)の発現をモニターした。非感染細胞について、テス
ト化合物の細胞毒性効果をモニターした。同様に、コン
トロール細胞の生育速度との比較も行なつた。培養細胞
を顕微鏡で調べて、以下に示すスコアー付けを行なつ
た。
7)に記載されているヒト白血病T−セルラインを用い
た。このセルラインを、各マイクロタイターウエル中
に、培養培地0.2ml当り5×103細胞の濃度で接種した。
培養培地として、10%胎児ウシ血清を添加したRPMI-164
0を用いた。それぞれのテスト化合物を、マイクロタイ
タープレートの4個又は6個のウエルに加えた。2個又
は3個のウエルに、ウエル1個当り約103個のHIV-1粒子
を感染せしめ、他の2個又は3個のウエルに、同様にHI
V-2粒子を感染せしめた。感染後3週間の期間、テスト
化合物を含む培地を1週間毎に2回交換し、感染細胞に
ついて、合胞体細胞(巨細胞)及び細胞変性効果(CP
E)の発現をモニターした。非感染細胞について、テス
ト化合物の細胞毒性効果をモニターした。同様に、コン
トロール細胞の生育速度との比較も行なつた。培養細胞
を顕微鏡で調べて、以下に示すスコアー付けを行なつ
た。
0=完全なCPE発現 ±=ほとんどの細胞が死亡 1+=約1/4の細胞が生存 2+=約1/2の細胞が生存 3+=約3/4の細胞が生存 4+=ほとんどの細胞が生存 以下の表Iに本発明化合物のテスト結果を示す。
同様のテストプロトコールでAZTと比較した所、AZAは
1ml当り0.01μgで毒性を示した。
1ml当り0.01μgで毒性を示した。
本発明の化合物のHIVインヒビターとしての効果の予
想困難性、及びそれによる本発明の困難性は次の事実に
よつて証明された。
想困難性、及びそれによる本発明の困難性は次の事実に
よつて証明された。
(A)1,4−ジデオキシ−1,4−ベンジルイミノ−L−リ
ビトール(化合物7)はポジテイブな抑制活性を示し、
他方、そのエナンチオマーである1,4−ジデオキシ−1,4
−ベンジルイミノ−D−リビトール〔実施例4(k)で
合成される〕は上記のテストプロトコールでは非活性で
あつた(スコアー:0)。
ビトール(化合物7)はポジテイブな抑制活性を示し、
他方、そのエナンチオマーである1,4−ジデオキシ−1,4
−ベンジルイミノ−D−リビトール〔実施例4(k)で
合成される〕は上記のテストプロトコールでは非活性で
あつた(スコアー:0)。
(B)1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フコノラク
タム(化合物10)はポジテイブな抑制活性を示し、他
方、これに対応する1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L
−フシトール〔実施例10(j)で合成される〕は上記の
テストプロトコールでは非活性であつた(スコアー:
0)。
タム(化合物10)はポジテイブな抑制活性を示し、他
方、これに対応する1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L
−フシトール〔実施例10(j)で合成される〕は上記の
テストプロトコールでは非活性であつた(スコアー:
0)。
実施例14 実施例13で得られた結果を確認するために、化合物1-
12について、HIVの複製に対する抑制活性を更にテスト
した。細胞毒性と特異的抗HIV活性とを区別するため
に、テスト化合物のHIV感染T−リンパ球に対する効果
と、テスト化合物のHIV非感染T−リンパ球に対する効
果とを同時に評価した。T−セルライン、及び実施例13
と同様にして感染培養細胞から調製したHIVの細胞フリ
ー懸濁液を用いて、エンド・ポイントアツセイにより、
感染粒子の濃度(TCID、組織培養感染量)を評価した。
このアツセイでは、104個のT-45細胞と10日間培養後
に、感染性HIVを含む最大希釈液を用いて、合胞体形
成、細胞毒性及びHIV抗原合成を検出することによつ
て、各調製物における感染性HIV粒子の数を測定した。
12について、HIVの複製に対する抑制活性を更にテスト
した。細胞毒性と特異的抗HIV活性とを区別するため
に、テスト化合物のHIV感染T−リンパ球に対する効果
と、テスト化合物のHIV非感染T−リンパ球に対する効
果とを同時に評価した。T−セルライン、及び実施例13
と同様にして感染培養細胞から調製したHIVの細胞フリ
ー懸濁液を用いて、エンド・ポイントアツセイにより、
感染粒子の濃度(TCID、組織培養感染量)を評価した。
このアツセイでは、104個のT-45細胞と10日間培養後
に、感染性HIVを含む最大希釈液を用いて、合胞体形
成、細胞毒性及びHIV抗原合成を検出することによつ
て、各調製物における感染性HIV粒子の数を測定した。
各化合物を1mg/mlの濃度で生育培地に溶解して、全て
の化合物についてストツク溶液を調製した。これらの溶
液を濾過し滅菌した(0.22μm)。最初に、各化合物に
ついて0.1mg/ml及び0.5mg/mlの濃度でテストした。テス
ト化合物が細胞毒性を示すことなくHIVの複製を抑制し
た場合には、更に希釈して同じアツセイをくり返した。
また部分的な抑制効果を示した場合には、より高濃度で
アツセイをくり返した。
の化合物についてストツク溶液を調製した。これらの溶
液を濾過し滅菌した(0.22μm)。最初に、各化合物に
ついて0.1mg/ml及び0.5mg/mlの濃度でテストした。テス
ト化合物が細胞毒性を示すことなくHIVの複製を抑制し
た場合には、更に希釈して同じアツセイをくり返した。
また部分的な抑制効果を示した場合には、より高濃度で
アツセイをくり返した。
テスト化合物についての、細胞毒性(死亡細胞%)及
び抗HIV活性(細胞変性効果CPEの減少%)のテスト結果
を表IIに示した。
び抗HIV活性(細胞変性効果CPEの減少%)のテスト結果
を表IIに示した。
本発明の抗ウイルス剤は、慣用的な手段で、好ましく
は薬学的に許容し得る希釈剤又は担体とからなる製剤の
形態で、ヒト免疫不全ウイルスに感染した患者に投与す
ることができる。この抗ウイルス剤は、フリーのアミン
の形態であつても塩酸塩の形態であつてもいずれの形態
でも用いることが出来る。薬学的に許容し得る塩誘導体
としては、例えば、塩酸塩が挙げられる。活性成分の投
与量は有効量であり、即ち、毒性効果を発揮しないで薬
学的に有利な効果を示す量である。活性成分の成人への
投与量は、通常約1mgより高い範囲の量である。好まし
い投与方法は、カプセル剤、錠剤、シロツプ剤、エリキ
シル剤などの形態で経口投与する方法である。また非経
口的に投与することも出来る。活性成分と薬学的に許容
し得る希釈剤又は担体とから治療用の製剤を調製するに
は、例えば、Remihgton′s Pharmaceutical Sciences,E
d.Arthur Osol,16 th ed.,1980、Mack Publishing Co.,
Eastor,PAに記載された方法を参考にして調製すること
が出来る。
は薬学的に許容し得る希釈剤又は担体とからなる製剤の
形態で、ヒト免疫不全ウイルスに感染した患者に投与す
ることができる。この抗ウイルス剤は、フリーのアミン
の形態であつても塩酸塩の形態であつてもいずれの形態
でも用いることが出来る。薬学的に許容し得る塩誘導体
としては、例えば、塩酸塩が挙げられる。活性成分の投
与量は有効量であり、即ち、毒性効果を発揮しないで薬
学的に有利な効果を示す量である。活性成分の成人への
投与量は、通常約1mgより高い範囲の量である。好まし
い投与方法は、カプセル剤、錠剤、シロツプ剤、エリキ
シル剤などの形態で経口投与する方法である。また非経
口的に投与することも出来る。活性成分と薬学的に許容
し得る希釈剤又は担体とから治療用の製剤を調製するに
は、例えば、Remihgton′s Pharmaceutical Sciences,E
d.Arthur Osol,16 th ed.,1980、Mack Publishing Co.,
Eastor,PAに記載された方法を参考にして調製すること
が出来る。
本明細書の記載から、本発明の精神に基づき本発明の
範囲内である他の例が当業者にとつて自明と考えられ
る。そのような他の例も本明細書の特許請求の範囲内の
ものである。
範囲内である他の例が当業者にとつて自明と考えられ
る。そのような他の例も本明細書の特許請求の範囲内の
ものである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 211/76 C07D 211/76 (72)発明者 ジョージ ウイリアム ジョン フリー ト イギリス国オウエックス1 3キューユ ー オックスフォード,サウス パーク ス ロード(番地なし)ユニバーシティ オブ オックスフォード気付 (72)発明者 トーマス ウイリアム レイドマッカー イギリス国オウエックス1 3キューユ ー オックスフォード,サウス パーク ス ロード(番地なし)ユニバーシティ オブ オックスフォード気付
Claims (7)
- 【請求項1】(a)ジヒドロキシメチル−ジヒドロピロ
リジンのN−メチル誘導体、 (b)1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−L−アラビニト
ール、 (c)1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−L−リビトー
ル、 (d)1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトー
ル、 (e)1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−〔N−メチル〕
−L−アラビニトール、 (f)1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−〔N−メチル〕
−D−リビトール、 (g)1,4−ジデオキシ−1,4−ベンジルイミノ−L−リ
ビトール、 (h)1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−タリトー
ル、 (i)デオキシマンノジリマイシンのN−メチル誘導
体、 (j)1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フコノラク
タム、 (k)1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−〔N−メチル〕
−L−フシトール、 (l)1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−〔N−ω−メチ
ルカプロエート〕−L−フシトール、 及びこれらの薬学的に許容し得る塩誘導体からなる群よ
り選ばれる化合物を有効成分とするヒト免疫不全ウイル
ス抑制剤。 - 【請求項2】化合物が1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−
L−アラビニトールである請求項1記載の抑制剤。 - 【請求項3】化合物が1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−
D−リビトールである請求項1記載の抑制剤。 - 【請求項4】化合物が1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−
L−フコノラクタムである請求項1記載の抑制剤。 - 【請求項5】化合物が1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−
〔N−ω−メチルカプロエート〕−L−フシトールであ
る請求項1記載の抑制剤。 - 【請求項6】(a)ジヒドロキシメチル−ジヒドロキシ
ピロリジンのN−メチル誘導体、 (b)1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−〔N−メチル〕
−L−アラビニトール、 (c)1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−L−フコノラク
タム、 (d)1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−〔N−メチル〕
−L−フシトール、 (e)1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−〔N−ω−メチ
ル−カプロエート〕−L−フシトール、 及びこれらの薬学的に許容し得る塩誘導体からなる群よ
り選ばれるヒト免疫不全ウイルス抑制剤としての活性を
有する新規化合物。 - 【請求項7】1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−〔N−ω
−メチル−カプロエート〕−L−フシトール。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13621987A | 1987-12-21 | 1987-12-21 | |
US07/249,144 US4999360A (en) | 1987-12-21 | 1988-09-26 | Method of inhibiting virus |
US249144 | 1988-09-26 | ||
US136219 | 1993-10-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01230517A JPH01230517A (ja) | 1989-09-14 |
JP2538014B2 true JP2538014B2 (ja) | 1996-09-25 |
Family
ID=26834131
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63321868A Expired - Fee Related JP2538014B2 (ja) | 1987-12-21 | 1988-12-20 | ヒト免疫不全ウイルス抑制剤 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4999360A (ja) |
EP (1) | EP0322395B1 (ja) |
JP (1) | JP2538014B2 (ja) |
KR (1) | KR910009994B1 (ja) |
AT (1) | ATE87206T1 (ja) |
AU (1) | AU607834B2 (ja) |
CA (1) | CA1316929C (ja) |
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DK (1) | DK175113B1 (ja) |
FI (1) | FI93210C (ja) |
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NZ (1) | NZ227410A (ja) |
OA (1) | OA08937A (ja) |
PT (1) | PT89267B (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4894388A (en) * | 1988-12-22 | 1990-01-16 | Monsanto Company | Glycosidase inhibitors and use thereof |
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