JP2840334B2 - 抗ウイルス化合物 - Google Patents
抗ウイルス化合物Info
- Publication number
- JP2840334B2 JP2840334B2 JP1287315A JP28731589A JP2840334B2 JP 2840334 B2 JP2840334 B2 JP 2840334B2 JP 1287315 A JP1287315 A JP 1287315A JP 28731589 A JP28731589 A JP 28731589A JP 2840334 B2 JP2840334 B2 JP 2840334B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dideoxy
- arabinitol
- imino
- triacetate
- title compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
- C07C43/166—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規な抗ウイルス化合物およびその合成中
間体に関し、さらに詳しくは、1,4−ジデオキシ−1,4−
イミノ−Ｌ−アラビニトールのＮ−アルキル、Ｎ−ヒド
ロキシアルキル、Ｎ−アルカノイルおよびＮ−アリール
誘導体、ならびにそれらのアシル化誘導体に関する。こ
れらの化合物は、ビスナウイルス、ヒツジ及びヤギに対
する病原性ウイルスの阻害剤である。これらの抗ウイル
ス化合物はまた、後天性免疫不全症候群（AIDS）および
AIDS関連症候群（ARC）の処置に利用できる可能性があ
る。
間体に関し、さらに詳しくは、1,4−ジデオキシ−1,4−
イミノ−Ｌ−アラビニトールのＮ−アルキル、Ｎ−ヒド
ロキシアルキル、Ｎ−アルカノイルおよびＮ−アリール
誘導体、ならびにそれらのアシル化誘導体に関する。こ
れらの化合物は、ビスナウイルス、ヒツジ及びヤギに対
する病原性ウイルスの阻害剤である。これらの抗ウイル
ス化合物はまた、後天性免疫不全症候群（AIDS）および
AIDS関連症候群（ARC）の処置に利用できる可能性があ
る。
わずか数年前までは奇病であった後天性免疫不全症候
群は、現在では重大な疾患になっている。その結果、AI
DSを打ち負かす薬剤およびワクチンの開発には著しい努
力が払われている。
群は、現在では重大な疾患になっている。その結果、AI
DSを打ち負かす薬剤およびワクチンの開発には著しい努
力が払われている。
AIDSウイルスは1983年にはじめて同定され、いくつか
の名称で報告された。これは第３番目に知られたＴ−リ
ンパ球ウイルス（HTLV−III）であり、免疫系細胞内で
複製する能力を有し、T4+T−細胞（またはCD4+細胞）の
深刻な破壊を招来する（たとえば、Galloら:Science,22
4:500〜503,1984およびPopovicら：同誌,497〜500,1984
参照）。このレトロウイルスは、リンパ節疾患関連ウイ
ルス（LAV）またはヒトAIDS関連ウイルス（ARV）として
知られ、またごく最近ではヒト免疫不全ウイルス（HI
V）と呼ばれている。２種の別個のAVDSウイルス、HIV−
１およびHIV−２が報告されている。HIV−１が1983年、
Montagnierと共同研究者によりParisのPasteur Institu
teで最初に同定されたウイルスであり（Ann.Virol.Ins
t.Pasteur,135E,119〜134,1984）、HIV−２はその後198
6年にMontagnierと共同研究者によって単離された（Nat
ure,326:662〜669,1987）。本明細書において用いられ
るように、HIVはこれらのウイルスを一般的な意味で指
すものである。
の名称で報告された。これは第３番目に知られたＴ−リ
ンパ球ウイルス（HTLV−III）であり、免疫系細胞内で
複製する能力を有し、T4+T−細胞（またはCD4+細胞）の
深刻な破壊を招来する（たとえば、Galloら:Science,22
4:500〜503,1984およびPopovicら：同誌,497〜500,1984
参照）。このレトロウイルスは、リンパ節疾患関連ウイ
ルス（LAV）またはヒトAIDS関連ウイルス（ARV）として
知られ、またごく最近ではヒト免疫不全ウイルス（HI
V）と呼ばれている。２種の別個のAVDSウイルス、HIV−
１およびHIV−２が報告されている。HIV−１が1983年、
Montagnierと共同研究者によりParisのPasteur Institu
teで最初に同定されたウイルスであり（Ann.Virol.Ins
t.Pasteur,135E,119〜134,1984）、HIV−２はその後198
6年にMontagnierと共同研究者によって単離された（Nat
ure,326:662〜669,1987）。本明細書において用いられ
るように、HIVはこれらのウイルスを一般的な意味で指
すものである。
AIDSの分子生物学は解明され、定義され始めたが、こ
の疾患についてはさらに多くの研究と理解が必要であ
る。一方、抗AIDS薬剤およびワクチンの可能性の探求に
は、多くのアプローチで研究が行われている。AIDSワク
チンの開発は、HIVに対する防御免疫の機構の知識の欠
如、ウイルスの遺伝的変異の大きさ、およびHIV感染に
対する有効な動物モデルの欠如によって進んでいない
（たとえばKoff＆Hoth:Science,241:426〜432,1988参
照）。
の疾患についてはさらに多くの研究と理解が必要であ
る。一方、抗AIDS薬剤およびワクチンの可能性の探求に
は、多くのアプローチで研究が行われている。AIDSワク
チンの開発は、HIVに対する防御免疫の機構の知識の欠
如、ウイルスの遺伝的変異の大きさ、およびHIV感染に
対する有効な動物モデルの欠如によって進んでいない
（たとえばKoff＆Hoth:Science,241:426〜432,1988参
照）。
AIDSの治療薬として米国のFood and Drug Administra
tion（FDA）によって承認された最初は薬剤はジドブジ
ン（zidovudine）で、これは以前の名称、アジドチミジ
ン（AZT）の方がよく知られている。化学的にはこの薬
剤は３′−アジド−３′−デオキシチミジンである。こ
の薬剤は元来、in vitroでのウイルスの複製の阻害を示
したことから、AIDSに対する武器としての可能性がある
ものとして選択された。このようなin vitro試験は有効
であり、現実に抗AVDS薬剤の可能性を最初にスクリーニ
ングし、試験する唯一の実際の方法である。しかしなが
ら、AZTの重大な欠点は、その毒性副作用にある。した
がって、より良い抗AIDS薬のための研究が続けられてい
る。
tion（FDA）によって承認された最初は薬剤はジドブジ
ン（zidovudine）で、これは以前の名称、アジドチミジ
ン（AZT）の方がよく知られている。化学的にはこの薬
剤は３′−アジド−３′−デオキシチミジンである。こ
の薬剤は元来、in vitroでのウイルスの複製の阻害を示
したことから、AIDSに対する武器としての可能性がある
ものとして選択された。このようなin vitro試験は有効
であり、現実に抗AVDS薬剤の可能性を最初にスクリーニ
ングし、試験する唯一の実際の方法である。しかしなが
ら、AZTの重大な欠点は、その毒性副作用にある。した
がって、より良い抗AIDS薬のための研究が続けられてい
る。
1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アラビニトール
およびそのＮ−メチル誘導体のHIV阻害活性はFleetらに
よって開示されている（FEBS Lett.,237:128〜132,198
8）。
およびそのＮ−メチル誘導体のHIV阻害活性はFleetらに
よって開示されている（FEBS Lett.,237:128〜132,198
8）。
発明の簡単な説明 本発明によれば、新規な、1,4−ジデオキシ−1,4−イ
ミノ−Ｌ−アラビニトールのＮ−アルキル、Ｎ−ヒドロ
キシアルキル、Ｎ−アルカノイルおよびＮ−アリール誘
導体、ならびにそれらのアシル化誘導体が有用な抗ウイ
ルス活性を有することが明らかにされた。
ミノ−Ｌ−アラビニトールのＮ−アルキル、Ｎ−ヒドロ
キシアルキル、Ｎ−アルカノイルおよびＮ−アリール誘
導体、ならびにそれらのアシル化誘導体が有用な抗ウイ
ルス活性を有することが明らかにされた。
1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アラビニトール
は環内に窒素と３個のヒドロキシル基を有する５員異項
環化合物である。したがって、５員環を環内の酸素の代
わりに窒素を有するフラノースの類縁体とみなして糖誘
導体としての系統的化学名で記述される。また、構造的
にピロリジンの誘導体として命名することもできる。こ
れは、Fleet＆Smith:Tetrahedron,42:5685〜5692（198
6）に記載されているようにキシロースのＣ−１とＣ−
４を窒素で連結してピロリジン環を形成させることによ
り、また、Fleetら:Tetrahedron Lett.,26:3127〜3130
（1985）に開示されているようにキシロースのＣ−１お
よびＣ−４からのヒドロキシル基のみを保護しないまま
にしたキシリトールから、製造することができる。
は環内に窒素と３個のヒドロキシル基を有する５員異項
環化合物である。したがって、５員環を環内の酸素の代
わりに窒素を有するフラノースの類縁体とみなして糖誘
導体としての系統的化学名で記述される。また、構造的
にピロリジンの誘導体として命名することもできる。こ
れは、Fleet＆Smith:Tetrahedron,42:5685〜5692（198
6）に記載されているようにキシロースのＣ−１とＣ−
４を窒素で連結してピロリジン環を形成させることによ
り、また、Fleetら:Tetrahedron Lett.,26:3127〜3130
（1985）に開示されているようにキシロースのＣ−１お
よびＣ−４からのヒドロキシル基のみを保護しないまま
にしたキシリトールから、製造することができる。
新規な1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アラビニ
トールのＮ−アルキル、Ｎ−ヒドロキシルアルキル、Ｎ
−アルカノイルおよびＮ−アリール誘導体、ならびにそ
れらのアシル化誘導体の構造は、次式 （式中、R1はC1〜C14アルキル、C1〜C14ヒドロキシアル
キルもしくはC3〜C12アルカノイルまたは炭素原子６〜1
0個を有する置換もしくは非置換アリール基であり、R2,
R3およびR4は同種または異種で、それぞれＨまたは１〜
６個の炭素原子を有するアシル基であるが、ただしR2,R
3およびR4がそれぞれＨである場合には、R1はC1〜C9ア
ルキル、C2〜C5ヒドロキシアルキルまたはC3〜C12アル
カノイルである）で表すことができる。
トールのＮ−アルキル、Ｎ−ヒドロキシルアルキル、Ｎ
−アルカノイルおよびＮ−アリール誘導体、ならびにそ
れらのアシル化誘導体の構造は、次式 （式中、R1はC1〜C14アルキル、C1〜C14ヒドロキシアル
キルもしくはC3〜C12アルカノイルまたは炭素原子６〜1
0個を有する置換もしくは非置換アリール基であり、R2,
R3およびR4は同種または異種で、それぞれＨまたは１〜
６個の炭素原子を有するアシル基であるが、ただしR2,R
3およびR4がそれぞれＨである場合には、R1はC1〜C9ア
ルキル、C2〜C5ヒドロキシアルキルまたはC3〜C12アル
カノイルである）で表すことができる。
これらの様々な新規化合物は、抗ウイルス活性を有す
るそれらのアシル化誘導体の有用な中間体である。アシ
ル化誘導体では、遊離ヒドロキシル基のすべてが１〜６
個の炭素原子を有するアシル基でアシル化されている。
るそれらのアシル化誘導体の有用な中間体である。アシ
ル化誘導体では、遊離ヒドロキシル基のすべてが１〜６
個の炭素原子を有するアシル基でアシル化されている。
1,4−−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アラビニトー
ルの新規なＮ−アルキル、Ｎ−ヒドロキシアルキルおよ
びＮ−アルカノイル誘導体の例としては、以下の化合物
を挙げることができる。
ルの新規なＮ−アルキル、Ｎ−ヒドロキシアルキルおよ
びＮ−アルカノイル誘導体の例としては、以下の化合物
を挙げることができる。
1,4−（ブチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラ
ビニトール 1,4−（ペンチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−ア
ラビニトール 1,4−（ヘキシルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−ア
ラビニトール 1,4−（ヘプチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−ア
ラビニトール 1,4−（２−エチルブチルイミノ）−1,4−ジデオキシ
−Ｌ−アラビニトール 1,4−（オクチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−ア
ラビニトール 1,4−（ノニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラ
ビニトール 1,4−〔（２−ヒドロキシエチル）イミノ〕−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（３−ヒドロキシプロピル）イミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（４−ヒドロキシブチル）イミノ〕−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（５−ヒドロキシペンチル）イミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（２−アセチルオキシエチル）イミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（５−アセチルオキシペンチル）イミノ〕−
1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−（プロピオニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ
−アラビニトール 1,4−（２−メチルプロピオニルイミノ）−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトール 上述の中間体のアシル化によって製造できる抗ウイル
ス性化合物の例としては、以下の化合物を挙げることが
できる。
ビニトール 1,4−（ペンチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−ア
ラビニトール 1,4−（ヘキシルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−ア
ラビニトール 1,4−（ヘプチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−ア
ラビニトール 1,4−（２−エチルブチルイミノ）−1,4−ジデオキシ
−Ｌ−アラビニトール 1,4−（オクチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−ア
ラビニトール 1,4−（ノニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラ
ビニトール 1,4−〔（２−ヒドロキシエチル）イミノ〕−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（３−ヒドロキシプロピル）イミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（４−ヒドロキシブチル）イミノ〕−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（５−ヒドロキシペンチル）イミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（２−アセチルオキシエチル）イミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（５−アセチルオキシペンチル）イミノ〕−
1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−（プロピオニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ
−アラビニトール 1,4−（２−メチルプロピオニルイミノ）−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトール 上述の中間体のアシル化によって製造できる抗ウイル
ス性化合物の例としては、以下の化合物を挙げることが
できる。
1,4−（ブチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラ
ビニトールトリアセテート 1,4−（ヘキシルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−ア
ラビニトールアセテート 1,4−（ノニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラ
ビニトールトリアセテート 1,4−（ブチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラ
ビニトールトリブチレート 1,4−（ブチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラ
ビニトールトリプロピオネート 1,4−〔（５−ヒドロキシペンチル）イミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−〔（２−アセチルオキシエチル）イミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−〔（２−アセチルオキシエチル）イミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリブチレート 1,4−〔（５−アセチルオキシペンチル）イミノ〕−
1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−〔（５−アセチルオキシペンチル）イミノ〕−
1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリブチレート 1,4−（プロピオニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ
−アラビニトールトリアセテート 1,4−（２−メチルプロピオニルイミノ）−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート Ｎ−アルキル、Ｎ−ヒドロキシルアルキルおよびＮ−
アルカノイル置換アミン化合物の好ましい製造方法は、
相当するアルデヒドまたヒドロキシアルデヒド等価体の
接触還元アミノ化または水素転移還元アルキル化による
方法である。ヒドロキシアルデヒド等価体はヘキアセタ
ール構造で存在してもよい。ヒドロキシアルデヒドまた
その等価体はヒドロキシル基を保護して使用し、ついで
保護基を除去することもできる。接触条件では出発原料
または生成物の分解また反応の行き過ぎが起こる場合に
は、還元アルキル化の好ましい方法は水素化物還元であ
る。水素化シアノホウ素試薬は、酸安定性が有利な場
合、たとえば各種化学中間体の間の急速の平衡が所望の
場合には、最も便利な水素化物ドナーである。このよう
に平衡の例には、ヒドロキシルアルキルアルデヒド対セ
ミアセタール、アミノアセタール対アミンとアルデヒド
およびアミノアセタール対二重結合含有アミンを挙げる
ことができる。
ビニトールトリアセテート 1,4−（ヘキシルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−ア
ラビニトールアセテート 1,4−（ノニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラ
ビニトールトリアセテート 1,4−（ブチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラ
ビニトールトリブチレート 1,4−（ブチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラ
ビニトールトリプロピオネート 1,4−〔（５−ヒドロキシペンチル）イミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−〔（２−アセチルオキシエチル）イミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−〔（２−アセチルオキシエチル）イミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリブチレート 1,4−〔（５−アセチルオキシペンチル）イミノ〕−
1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−〔（５−アセチルオキシペンチル）イミノ〕−
1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリブチレート 1,4−（プロピオニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ
−アラビニトールトリアセテート 1,4−（２−メチルプロピオニルイミノ）−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート Ｎ−アルキル、Ｎ−ヒドロキシルアルキルおよびＮ−
アルカノイル置換アミン化合物の好ましい製造方法は、
相当するアルデヒドまたヒドロキシアルデヒド等価体の
接触還元アミノ化または水素転移還元アルキル化による
方法である。ヒドロキシアルデヒド等価体はヘキアセタ
ール構造で存在してもよい。ヒドロキシアルデヒドまた
その等価体はヒドロキシル基を保護して使用し、ついで
保護基を除去することもできる。接触条件では出発原料
または生成物の分解また反応の行き過ぎが起こる場合に
は、還元アルキル化の好ましい方法は水素化物還元であ
る。水素化シアノホウ素試薬は、酸安定性が有利な場
合、たとえば各種化学中間体の間の急速の平衡が所望の
場合には、最も便利な水素化物ドナーである。このよう
に平衡の例には、ヒドロキシルアルキルアルデヒド対セ
ミアセタール、アミノアセタール対アミンとアルデヒド
およびアミノアセタール対二重結合含有アミンを挙げる
ことができる。
たとえば、Ｎ−アルキル誘導体は、適当な溶媒媒体
中、パラジウム黒触媒の存在下、たとえばFleetら:FEBS
Lett.,237:128〜132（1988）によって記載されている
ようにして、出発アミンを適当なアルデヒドと一緒に水
素化することにより製造できる。別法として、パラジウ
ム黒水素化触媒での還元の代わりに、モルキュラーシー
ブの存在下に、アミンを水素化シアノホウ素ナトリウム
で還元する。
中、パラジウム黒触媒の存在下、たとえばFleetら:FEBS
Lett.,237:128〜132（1988）によって記載されている
ようにして、出発アミンを適当なアルデヒドと一緒に水
素化することにより製造できる。別法として、パラジウ
ム黒水素化触媒での還元の代わりに、モルキュラーシー
ブの存在下に、アミンを水素化シアノホウ素ナトリウム
で還元する。
アリール基の例としては、たとえば、フェニル、フェ
ニルアセチル、アルキルフェニル、ベンジル、ベンゾイ
ル、ベンジルオキシカルボニルおよびナフチルを挙げる
ことができる。
ニルアセチル、アルキルフェニル、ベンジル、ベンゾイ
ル、ベンジルオキシカルボニルおよびナフチルを挙げる
ことができる。
アリール基は１個または２個以上、好ましくは１〜３
個の同種または異種の置換基をもっていてもよい。置換
基の例としては、１〜10個の炭素原子を有するアルキル
またアルコキシ、ハロゲンたとえばCl、BrまたはＦ、お
よびヒドロキシルがある。
個の同種または異種の置換基をもっていてもよい。置換
基の例としては、１〜10個の炭素原子を有するアルキル
またアルコキシ、ハロゲンたとえばCl、BrまたはＦ、お
よびヒドロキシルがある。
アリール基およびアシル基中の好ましいアルキル残基
は１〜６個の炭素原子を有し、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチルおよびイソブチルである。
は１〜６個の炭素原子を有し、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチルおよびイソブチルである。
これらの新規な抗ウイルス性化合物の例としては以下
の化合物がある。
の化合物がある。
1,4−〔（４−クロロフェニル）メチルイミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（４−クロロフェニル）メチルイミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−〔（４−エチルフェニル）メチルイミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（４−エチルフェニル）メチルイミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−〔（３−プロピルフェニル）イミノ〕−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（３−プロピルフェニル）イミノ〕−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトールトリブチレート 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトールトリイソブチレート 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトールトリプロピオネート 1,4−〔（ベンジルオキシペンチル）イミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（ベンジルオキシペンチル）イミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−（ベンゾイルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−
アラビニトール 1,4−（ベンゾイルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−
アラビニトールトリアセテート 1,4−（フェニルアセチルイミノ）−1,4−ジデオキシ
−Ｌ−アラビニトール 1,4−（フェニルアセチルイミノ）−1,4−ジデオキシ
−Ｌ−アラビニトールトリアセテート Ｎ−アリール置換基を有する新規な抗ウイルス性化合
物は、アミン、1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−ア
ラビニトールから、適当なアリール基での常法のＮ−ア
ルキル基によって製造できる。アミン上の遊離ヒドロキ
シル基はこのＮ−アルキル化の前または後のいずれかに
アシル化できる。
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（４−クロロフェニル）メチルイミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−〔（４−エチルフェニル）メチルイミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（４−エチルフェニル）メチルイミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−〔（３−プロピルフェニル）イミノ〕−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（３−プロピルフェニル）イミノ〕−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトールトリブチレート 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトールトリイソブチレート 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトールトリプロピオネート 1,4−〔（ベンジルオキシペンチル）イミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 1,4−〔（ベンジルオキシペンチル）イミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 1,4−（ベンゾイルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−
アラビニトール 1,4−（ベンゾイルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−
アラビニトールトリアセテート 1,4−（フェニルアセチルイミノ）−1,4−ジデオキシ
−Ｌ−アラビニトール 1,4−（フェニルアセチルイミノ）−1,4−ジデオキシ
−Ｌ−アラビニトールトリアセテート Ｎ−アリール置換基を有する新規な抗ウイルス性化合
物は、アミン、1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−ア
ラビニトールから、適当なアリール基での常法のＮ−ア
ルキル基によって製造できる。アミン上の遊離ヒドロキ
シル基はこのＮ−アルキル化の前または後のいずれかに
アシル化できる。
好ましい態様においては、還元アルキル化は、水素化
シアノホウ素ナトリウム還元剤とメタノール溶媒の存在
下、出発アミンと適当なアリールアルデヒドの反応によ
り実施される。アリールアルデヒドの例としては、たと
えばベンズアルデヒド、クロロベンズアルデヒド、エチ
ルベンズアルデヒドおよびヒドロシンナムアルデヒドが
ある。
シアノホウ素ナトリウム還元剤とメタノール溶媒の存在
下、出発アミンと適当なアリールアルデヒドの反応によ
り実施される。アリールアルデヒドの例としては、たと
えばベンズアルデヒド、クロロベンズアルデヒド、エチ
ルベンズアルデヒドおよびヒドロシンナムアルデヒドが
ある。
別法として、パラジウム触媒水素化による還元、つい
でクロロギ酸ベンジルエステル処理を行い、アミンのＮ
−ベンジルオキシカルボニル誘導体を得ることができ
る。この操作において、新規な中間体、メチル2,5−ジ
デオキシ−2,5−イミノ−α−Ｌ−リキソフラノシドト
シレート塩が、クロロギ酸ベンジルエステルでのアルキ
ル化のための有用な出発点である。この中間体はメチル
２−アジド−２−デオキシ−５−０−ｐ−トルエンスル
ホニル−α−Ｌ−リキソフラノシドのパラジウム接触水
素化によって製造できる。後者の物質はFleet＆Smith:T
etrahedron,42:5685〜5692（1986）に記載されている相
当するＤ−異性体に類似する。
でクロロギ酸ベンジルエステル処理を行い、アミンのＮ
−ベンジルオキシカルボニル誘導体を得ることができ
る。この操作において、新規な中間体、メチル2,5−ジ
デオキシ−2,5−イミノ−α−Ｌ−リキソフラノシドト
シレート塩が、クロロギ酸ベンジルエステルでのアルキ
ル化のための有用な出発点である。この中間体はメチル
２−アジド−２−デオキシ−５−０−ｐ−トルエンスル
ホニル−α−Ｌ−リキソフラノシドのパラジウム接触水
素化によって製造できる。後者の物質はFleet＆Smith:T
etrahedron,42:5685〜5692（1986）に記載されている相
当するＤ−異性体に類似する。
遊離ヒドロキシル基のアシル化は、アミンと適当な酸
無水物、たとえば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪
酸または無水イソ酪酸との反応によって行うのが便利で
ある。
無水物、たとえば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪
酸または無水イソ酪酸との反応によって行うのが便利で
ある。
他の好ましい態様においては、アシル化前のアミンを
アルキル化剤と反応させてＮ−アリール誘導体を形成す
ることができる。このようなアルキル化剤の例には、た
とえばベンゾイルクロリドまたは無水フェニル酢酸とト
リエチルアミンがある。
アルキル化剤と反応させてＮ−アリール誘導体を形成す
ることができる。このようなアルキル化剤の例には、た
とえばベンゾイルクロリドまたは無水フェニル酢酸とト
リエチルアミンがある。
本明細書には特定の製造方法を記述するが、本願に請
求される新規な抗ウイルス性化合物は特定の製造方法に
よって限定されるものではないことを理解すべきであ
る。
求される新規な抗ウイルス性化合物は特定の製造方法に
よって限定されるものではないことを理解すべきであ
る。
上述の抗ウイルス性化合物は、慣用のプラーク減少テ
ストにおいてビスナウイルスに対して阻害活性を有する
ことが明らかにできる。ビスナウイルスは、AIDSウイル
スと遺伝的にきわめて類似するレンチウイルスに分類さ
れ、ヒツジおよびヤギに対し病原性を示す（たとえばSo
nigoら:Cell,42:369〜382,1985;Haase:Nature,322:130
〜136,1986参照）。ビスナウイルス複製のin vivoでの
阻害はまたヒト免疫不全ウイルス（HIV）に対する有用
なモデルであり、その試験化合物による阻害はFankら:A
ntimicrobial Agents and Chemotherapy,31（９）:1369
〜1374（1987）に記載されている。
ストにおいてビスナウイルスに対して阻害活性を有する
ことが明らかにできる。ビスナウイルスは、AIDSウイル
スと遺伝的にきわめて類似するレンチウイルスに分類さ
れ、ヒツジおよびヤギに対し病原性を示す（たとえばSo
nigoら:Cell,42:369〜382,1985;Haase:Nature,322:130
〜136,1986参照）。ビスナウイルス複製のin vivoでの
阻害はまたヒト免疫不全ウイルス（HIV）に対する有用
なモデルであり、その試験化合物による阻害はFankら:A
ntimicrobial Agents and Chemotherapy,31（９）:1369
〜1374（1987）に記載されている。
Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（Ｎ−Bu−DNJ）
とも呼ばれる1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−Ｄ−グル
シトールを、本明細書に開示される様々な新規化合物と
比較する対照標準として使用した。Ｎ−Bu−DNJのHIV阻
害活性は米国特許第4,849,430号に記載されている。
とも呼ばれる1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−Ｄ−グル
シトールを、本明細書に開示される様々な新規化合物と
比較する対照標準として使用した。Ｎ−Bu−DNJのHIV阻
害活性は米国特許第4,849,430号に記載されている。
阻害活性はα−およびβ−グルコシターゼ酵素に対
し、アシル化誘導体によっても明らかにすることもでき
る。非アシル化誘導体も、ビスナウイルス、サイトメガ
ロウイルス（CMV）ならびに／またはα−およびβ−グ
ルコシダーゼに対して効果的な阻害活性を有する場合が
ある。
し、アシル化誘導体によっても明らかにすることもでき
る。非アシル化誘導体も、ビスナウイルス、サイトメガ
ロウイルス（CMV）ならびに／またはα−およびβ−グ
ルコシダーゼに対して効果的な阻害活性を有する場合が
ある。
発明の詳細な説明 以下の詳細な実施例により本発明をさらに例示する
が、本発明はこの特定の例によって制限されるものでは
ないことを理解すべきである。
が、本発明はこの特定の例によって制限されるものでは
ないことを理解すべきである。
例１ A.1,4−デオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アラビニトール塩
酸塩 B.1,4−デオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アラビニトール 表記化合物は、Ｄ−異性体を製造するために出発原料
としてＤ−キシロースに代えてＬ−キシロースを用いた
以外はFleet＆Smith:Tetrahedron,42:5685〜5692（198
6）に記載の方法によって製造した。
酸塩 B.1,4−デオキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アラビニトール 表記化合物は、Ｄ−異性体を製造するために出発原料
としてＤ−キシロースに代えてＬ−キシロースを用いた
以外はFleet＆Smith:Tetrahedron,42:5685〜5692（198
6）に記載の方法によって製造した。
例２ 1,4−ジデオキシ−1,4−〔（２−ヒドロキシエチル）イ
ミノ〕−Ｌ−アラビニトール 例1Aの標記生成物（1.44g,8.50mmole）のメタノール2
5ml溶液に、炭酸水素ナトリウム（714mg,8.50mmole）の
水10ml溶液を加えた。数分間撹拌したのち、溶媒をロー
タリーエバポレーターで除去した。ついで残留物を無水
エタノールに溶解し、溶媒をロータリーエバポレーター
で除去した。残留物をメタノール29mlと酢酸1.5mlの混
合物に溶解した。生成した溶液に、グリコールアルデヒ
ドダイマー（1.02g,8.50mmole）、5gの４Åモルキュラ
ーシーブ、ついで少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウ
ム（553mg,8.81mmole）を加えた。一夜室温で撹拌した
のち、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレータ
ーで除去した。残留物をシリカゲル上溶出液として50−
50酢酸エチル−メタノールを用いてクロマトグラフィー
に付すと標記化合物（1.82g）が油状物として得られ
た。この化合物はプロトンおよび炭素NMRスペクトルに
よって同定された。
ミノ〕−Ｌ−アラビニトール 例1Aの標記生成物（1.44g,8.50mmole）のメタノール2
5ml溶液に、炭酸水素ナトリウム（714mg,8.50mmole）の
水10ml溶液を加えた。数分間撹拌したのち、溶媒をロー
タリーエバポレーターで除去した。ついで残留物を無水
エタノールに溶解し、溶媒をロータリーエバポレーター
で除去した。残留物をメタノール29mlと酢酸1.5mlの混
合物に溶解した。生成した溶液に、グリコールアルデヒ
ドダイマー（1.02g,8.50mmole）、5gの４Åモルキュラ
ーシーブ、ついで少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウ
ム（553mg,8.81mmole）を加えた。一夜室温で撹拌した
のち、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレータ
ーで除去した。残留物をシリカゲル上溶出液として50−
50酢酸エチル−メタノールを用いてクロマトグラフィー
に付すと標記化合物（1.82g）が油状物として得られ
た。この化合物はプロトンおよび炭素NMRスペクトルに
よって同定された。
例３ 1,4−〔（２−アセチルオキシエチル）イミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 例２の標記生成物（343mg,1.9mmole）のピリジン10ml
溶液に無水酢酸4mlを加えた。生成物を室温で１時間撹
拌し、ついで５分間還流した。冷却後、混合物を氷水30
ml中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出液を
合わせて25mlの希塩酸で洗浄し、酢酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、溶媒のロータリーエバポレーターで除去
した。残留物をシリカゲル上、溶出液として50〜75％酢
酸エチル−ヘキサンの勾配を用いてクロマトグラフィー
に付すと標記化合物（418mg）が油状物として得られ
た。
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 例２の標記生成物（343mg,1.9mmole）のピリジン10ml
溶液に無水酢酸4mlを加えた。生成物を室温で１時間撹
拌し、ついで５分間還流した。冷却後、混合物を氷水30
ml中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出液を
合わせて25mlの希塩酸で洗浄し、酢酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、溶媒のロータリーエバポレーターで除去
した。残留物をシリカゲル上、溶出液として50〜75％酢
酸エチル−ヘキサンの勾配を用いてクロマトグラフィー
に付すと標記化合物（418mg）が油状物として得られ
た。
元素分析:C15H23NO8（MW345.35）として、計算値:C52.1
7,H6.71,N4.06、分析値:C51.77,H6.66,N4.00 例４ 1,4−（ブチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビ
ニトール 標記化合物（822mg）が例２の方法により、グリコー
ルアルデヒドダイマーに代えてＮ−ブチロアルデヒド
（1.27g）、出発原料として例1Aの生成物1.50gを用いる
ことによって、油状物として得られた。標記化合物はプ
ロトンおよび炭素NMRスペクトルによって同定された。
7,H6.71,N4.06、分析値:C51.77,H6.66,N4.00 例４ 1,4−（ブチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビ
ニトール 標記化合物（822mg）が例２の方法により、グリコー
ルアルデヒドダイマーに代えてＮ−ブチロアルデヒド
（1.27g）、出発原料として例1Aの生成物1.50gを用いる
ことによって、油状物として得られた。標記化合物はプ
ロトンおよび炭素NMRスペクトルによって同定された。
例５ 1,4−（ブチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビ
ニトールトリアセテート 標記化合物（418mg）が、例３の方法により、出発原
料として例２の生成物に代えて例４の生成物、クロマト
グラフィーの溶出液として35％酢酸エチル−ヘキサンを
用いることによって、油状物として得られた。
ニトールトリアセテート 標記化合物（418mg）が、例３の方法により、出発原
料として例２の生成物に代えて例４の生成物、クロマト
グラフィーの溶出液として35％酢酸エチル−ヘキサンを
用いることによって、油状物として得られた。
元素分析:C15H25NO6（MW315.37）として、計算値:C57.1
3,H7.99,N4.44、分析値:C56.84,H7.85,N4.42 例６ 1,4−（ヘキシルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラ
ビニトール 例1Bの標記生成物（250mg,1.88mmole）をメタノール
6.3mlと酢酸0.3mlの混合物に溶解した液に、1.1gの４Å
モルキュラーシーブ、ｎ−ヘキサナール（377mg,3.76mm
ole）、およびついで水素化シアノホウ素ナトリウム（1
23mg,1,96mmole）を少量ずつ加えた。一夜室温で撹拌し
たのち、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレー
タで除去した。残留物をシリカゲル上、溶出液として15
％メタノール−2.5％水酸化アンモニウム−82.5％酢酸
エチルを用いてクロマトグラフィーに付すと部分精製生
成物が得られた。この物質を50−50トリフルオロ酢酸−
水5mlに溶解した。15分後に溶媒をロータリーエバポレ
ーターで除去した、残留物を水に溶解し、塩基性イオン
交換樹脂に通し、水で溶出した。次に適当な分画を酸性
イオン交換樹脂に通し、水酸化アンモニウム水溶液で溶
出した。適当な分画を凍結乾燥すると標記化合物（123m
g）が油状物として得られた。元素分析:C11H23NO3（MW2
17.31）として、計算値:C60.79,H10.67,N6.45、分析値:
C60.36,H10.50,N6.35 例７ 1,4−（ヘキシルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラ
ビニトールトリアセテート 標記化合物（56mg）が、例３の方法により、出発原料
として例６の生成物（64mg）、クロマトグラフィーの溶
出液として25％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、油状物
として製造された。
3,H7.99,N4.44、分析値:C56.84,H7.85,N4.42 例６ 1,4−（ヘキシルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラ
ビニトール 例1Bの標記生成物（250mg,1.88mmole）をメタノール
6.3mlと酢酸0.3mlの混合物に溶解した液に、1.1gの４Å
モルキュラーシーブ、ｎ−ヘキサナール（377mg,3.76mm
ole）、およびついで水素化シアノホウ素ナトリウム（1
23mg,1,96mmole）を少量ずつ加えた。一夜室温で撹拌し
たのち、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレー
タで除去した。残留物をシリカゲル上、溶出液として15
％メタノール−2.5％水酸化アンモニウム−82.5％酢酸
エチルを用いてクロマトグラフィーに付すと部分精製生
成物が得られた。この物質を50−50トリフルオロ酢酸−
水5mlに溶解した。15分後に溶媒をロータリーエバポレ
ーターで除去した、残留物を水に溶解し、塩基性イオン
交換樹脂に通し、水で溶出した。次に適当な分画を酸性
イオン交換樹脂に通し、水酸化アンモニウム水溶液で溶
出した。適当な分画を凍結乾燥すると標記化合物（123m
g）が油状物として得られた。元素分析:C11H23NO3（MW2
17.31）として、計算値:C60.79,H10.67,N6.45、分析値:
C60.36,H10.50,N6.35 例７ 1,4−（ヘキシルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラ
ビニトールトリアセテート 標記化合物（56mg）が、例３の方法により、出発原料
として例６の生成物（64mg）、クロマトグラフィーの溶
出液として25％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、油状物
として製造された。
元素分析:C17H29NO6（MW343.42）として、計算値:C59.4
6,H8.51,N4.08、分析値:C59.13,H8.50,N4.04 例８ 1,4−〔（４−クロロフェニル）メチルイミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 例1Bの標記生成物（447mg、3.36mmole）のメタノール
11mlと酢酸0.5mlの混合物中溶液に、2.0gの４Åモルキ
ュラーシーブ、４−クロロベンズアルデヒド948mg（6.7
2mmole）、ついで水素化シアノホウ素ナトリウム220mg
（3.49mmole）を少量ずつ加えた。一夜室温で撹拌した
のち、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレータ
ーで除去した。残留物をシリカゲル上、溶出液として10
％メタノール−2.5％水酸化アンモニウム−87.5％酢酸
エチルを用いてクロマトグラフィーに付し、ついで酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化すると標記化合物（189m
g）が白色固体として得られた。融点94℃ 元素分析:C12H16ClNO3 （MW257.72）として、 計算値:C55.92,H6.25,N5.44、分析値:C55.54,H6.21,N5.
44 例９ 1,4−〔（４−エチルフェニル）メチルイミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 標記化合物（190mg）が、例６の方法により、ヘキサ
ナールに代えて４−エチルベンズアルデヒド（785m
g）、例1Bの生成物390mg、クロマトグラフィーの溶出液
として25％メタノール−2.5％水酸化アンモニウム−72.
5％酢酸エチルを用いて、蝋状の固体として製造され
た。
6,H8.51,N4.08、分析値:C59.13,H8.50,N4.04 例８ 1,4−〔（４−クロロフェニル）メチルイミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 例1Bの標記生成物（447mg、3.36mmole）のメタノール
11mlと酢酸0.5mlの混合物中溶液に、2.0gの４Åモルキ
ュラーシーブ、４−クロロベンズアルデヒド948mg（6.7
2mmole）、ついで水素化シアノホウ素ナトリウム220mg
（3.49mmole）を少量ずつ加えた。一夜室温で撹拌した
のち、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレータ
ーで除去した。残留物をシリカゲル上、溶出液として10
％メタノール−2.5％水酸化アンモニウム−87.5％酢酸
エチルを用いてクロマトグラフィーに付し、ついで酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化すると標記化合物（189m
g）が白色固体として得られた。融点94℃ 元素分析:C12H16ClNO3 （MW257.72）として、 計算値:C55.92,H6.25,N5.44、分析値:C55.54,H6.21,N5.
44 例９ 1,4−〔（４−エチルフェニル）メチルイミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール 標記化合物（190mg）が、例６の方法により、ヘキサ
ナールに代えて４−エチルベンズアルデヒド（785m
g）、例1Bの生成物390mg、クロマトグラフィーの溶出液
として25％メタノール−2.5％水酸化アンモニウム−72.
5％酢酸エチルを用いて、蝋状の固体として製造され
た。
元素分析:C14H21NO3・1/8H2O（MW253.55）として、計算
値:C66.32,H8.45,N5.52、分析値:C66.29,H8.29,N5.46 例10 1,4−〔（４−エチルフェニル）メチルイミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 標記化合物（132mg）が、例３の方法により、出発原
料として例２の生成物に代えて例９の生成物（87mg）、
クロマトグラフィーの溶出液として50−50酢酸エチル−
ヘキサンを用いて、油状物として製造された。
値:C66.32,H8.45,N5.52、分析値:C66.29,H8.29,N5.46 例10 1,4−〔（４−エチルフェニル）メチルイミノ〕−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 標記化合物（132mg）が、例３の方法により、出発原
料として例２の生成物に代えて例９の生成物（87mg）、
クロマトグラフィーの溶出液として50−50酢酸エチル−
ヘキサンを用いて、油状物として製造された。
元素分析:C20H27NO6（MW377.44）として、計算値:C63.6
5,H7.21,N3.71、分析値:C63.59,H7.37,N3.61 例11 1,4−（ノニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビ
ニトール グリコールアルデヒドダイマーに代えてノナナール
（557mg）、例1Aの生成物333mg、およびクロマトグラフ
ィー溶出液として15％メタノール−2.5％水酸化アンモ
ニウム−82.5％酢酸エチルを用い、例２の方法によって
標記化合物が製造された、生成物はスペクトル法によっ
て特性を明らかにし、さらに精製することなく以下に使
用した。
5,H7.21,N3.71、分析値:C63.59,H7.37,N3.61 例11 1,4−（ノニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビ
ニトール グリコールアルデヒドダイマーに代えてノナナール
（557mg）、例1Aの生成物333mg、およびクロマトグラフ
ィー溶出液として15％メタノール−2.5％水酸化アンモ
ニウム−82.5％酢酸エチルを用い、例２の方法によって
標記化合物が製造された、生成物はスペクトル法によっ
て特性を明らかにし、さらに精製することなく以下に使
用した。
例12 1,4−（ノニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビ
ニトールトリアセテート 標記化合物は、出発原料として例２の生成物に代えて
例11の生成物、クロマトグラフィー溶出液として20〜30
％酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用い、例３の方法によ
って製造された。
ニトールトリアセテート 標記化合物は、出発原料として例２の生成物に代えて
例11の生成物、クロマトグラフィー溶出液として20〜30
％酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用い、例３の方法によ
って製造された。
元素分析:C20H35NO6（MW385.51）として、計算値:C62.3
1,H9.25,N3.63、分析値:C62.42,H8.80,N3.51 例13 ２−ヒドロキシテトラヒドロピラン 0.2モル塩酸水溶液100mlにジヒドロピラン（23g,274m
mole）を加え、生成した混合物を室温で撹拌した。つい
で混合物を希水酸化ナトリウム水溶液で中和した。ビグ
ローカラムを通して減圧蒸溜すると標記化合物が水のよ
うな無色の液体として得られら。この化合物の構造は1H
および13CNMRスペクトルによって確認された。
1,H9.25,N3.63、分析値:C62.42,H8.80,N3.51 例13 ２−ヒドロキシテトラヒドロピラン 0.2モル塩酸水溶液100mlにジヒドロピラン（23g,274m
mole）を加え、生成した混合物を室温で撹拌した。つい
で混合物を希水酸化ナトリウム水溶液で中和した。ビグ
ローカラムを通して減圧蒸溜すると標記化合物が水のよ
うな無色の液体として得られら。この化合物の構造は1H
および13CNMRスペクトルによって確認された。
例14 1,4−〔（５−ヒドロシペンチル）イミノ〕−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトール 標記化合物（360mg）が、例６の方法によって、ｎ−
ヘキサナールに代えて例13の生成物（897mg）、および
例1Bの生成物390mgを用い製造された。
オキシ−Ｌ−アラビニトール 標記化合物（360mg）が、例６の方法によって、ｎ−
ヘキサナールに代えて例13の生成物（897mg）、および
例1Bの生成物390mgを用い製造された。
元素分析:C10H21NO4・1/4H2O（MW223.80）として、計算
値:C53.66,H9.68,N6.28、分析値:C53.60,H9.82,N6.23 例15 1,4−〔（５−アセチルオキシペンチル）イミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 標記化合物は、例２の生成物に代えて例14の生成物を
用い例３の方法により、油状物として製造された。
値:C53.66,H9.68,N6.28、分析値:C53.60,H9.82,N6.23 例15 1,4−〔（５−アセチルオキシペンチル）イミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 標記化合物は、例２の生成物に代えて例14の生成物を
用い例３の方法により、油状物として製造された。
元素分析:C18H29NO8（MW387.43）として、計算値:C55.8
1,H7.55,N3.62、分析値:C55.75,H7.47,N3.51 例16 1,4−〔（３−プロピルフェニル）イミノ〕−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトール 例1Bの標記生成物（250mg,1.88mmole）とヒドロシン
ナムアルデヒド（504mg,3.76mmole）のメタノール中溶
液を、５％パラジウム黒の存在下、室温、水素圧5lb/in
ch2で70時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒をロータ
リーエパボレーターで除去した。残留物をシリカゲル
上、溶出液として20％メタノール−2.5％水酸化アンモ
ニウム−77.5％酢酸エチルを用いクロマトグラフィーに
付し、ついでトルエンから結晶化すると、標記化合物が
淡黄色の結晶性固体（153mg）として得られた。融点63
℃ 元素分析:C14H21NO3・1/4H2O（MW255.83）として、計算
値:C65.75,H8.47,N5.48、分析値:C65.64,H8.43,N5.52 例17 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトール A.メチル２−アジト−２−デオキシ−５−Ｏ−ｐ−トル
エンスルホニル−α−Ｌ−リキソフラノシドは、相当す
るＤ−異性体の製造についてのFleet＆Smith:Tetrahedr
on,42:5685〜5692（1986）に記載の方法により、出発原
料としてＤ−キシロースに代えて本例ではＬ−キシロー
スを用いたほかは同様にして製造した。
1,H7.55,N3.62、分析値:C55.75,H7.47,N3.51 例16 1,4−〔（３−プロピルフェニル）イミノ〕−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトール 例1Bの標記生成物（250mg,1.88mmole）とヒドロシン
ナムアルデヒド（504mg,3.76mmole）のメタノール中溶
液を、５％パラジウム黒の存在下、室温、水素圧5lb/in
ch2で70時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒をロータ
リーエパボレーターで除去した。残留物をシリカゲル
上、溶出液として20％メタノール−2.5％水酸化アンモ
ニウム−77.5％酢酸エチルを用いクロマトグラフィーに
付し、ついでトルエンから結晶化すると、標記化合物が
淡黄色の結晶性固体（153mg）として得られた。融点63
℃ 元素分析:C14H21NO3・1/4H2O（MW255.83）として、計算
値:C65.75,H8.47,N5.48、分析値:C65.64,H8.43,N5.52 例17 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトール A.メチル２−アジト−２−デオキシ−５−Ｏ−ｐ−トル
エンスルホニル−α−Ｌ−リキソフラノシドは、相当す
るＤ−異性体の製造についてのFleet＆Smith:Tetrahedr
on,42:5685〜5692（1986）に記載の方法により、出発原
料としてＤ−キシロースに代えて本例ではＬ−キシロー
スを用いたほかは同様にして製造した。
B.メチル2,5−ジデオキシ−2,5−イミノ−α−Ｌ−リキ
ソフラノシドトシレート塩は、上記Ａの部のアジドトシ
レート生成物から、上記アジドトシレート83gのエタノ
ール溶液を炭素上５％パラジウムの存在下、水素圧5lb/
inch2で4.5時間水素化することによって製造した。触媒
を濾去し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し
た。残留物をメチレンクロリド−メタノール−酢酸エチ
ルから結晶化すると、メチル2,5−ジデオキシ−2,5−イ
ミノ−α−Ｌ−リキソフラノシドトシレート塩が純粋な
白色結晶性固体として得られた。融点115〜116℃。この
新規化合物の構造はスペクトル分析法によって確認し
た。
ソフラノシドトシレート塩は、上記Ａの部のアジドトシ
レート生成物から、上記アジドトシレート83gのエタノ
ール溶液を炭素上５％パラジウムの存在下、水素圧5lb/
inch2で4.5時間水素化することによって製造した。触媒
を濾去し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し
た。残留物をメチレンクロリド−メタノール−酢酸エチ
ルから結晶化すると、メチル2,5−ジデオキシ−2,5−イ
ミノ−α−Ｌ−リキソフラノシドトシレート塩が純粋な
白色結晶性固体として得られた。融点115〜116℃。この
新規化合物の構造はスペクトル分析法によって確認し
た。
C.標記化合物、1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミ
ノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールは、上記
Ｂの部のトシレート塩から以下のようにして製造した。
上記トシレート塩25.0g、酢酸エチル250mlおよび飽和炭
酸水素ナトリウム溶液125mlの混合物に、０℃で、急速
に撹拌しながらクロロギ酸ベンジルエステル（17.5g）
を滴下した。1.0時間後に層を分離し、水層を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾
燥し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータ
ーで蒸発させた。淡黄色の残留物をついで、トリフルオ
ロ酢酸と水の4:1混合物（220ml）に溶解した。室温に0.
5時間置いたのち溶媒をロータリーエバポレーターで除
去し、残留物をベンゼンと共沸蒸溜して乾燥した。次に
残留物をエタノール（225ml）に溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム（2.24g）の水（23ml）溶液を滴下した。15
分間室温で撹拌したのち、塩化アンモニウム（2.25g）
を加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。
残留物を酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで
４回抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウム上
で乾燥し、乾燥剤を濾去し、溶媒をロータリーエバポレ
ーターで除去した。残留物をシリカゲル上、０〜10％メ
タノール−酢酸エチルの勾配を用いてクロマトグラフィ
ーに付すと、標記化合物、1,4−（ベンジルオキシカル
ボニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトー
ル（15.2g）が淡黄色の固体として得られた。融点125〜
126.5゜。構造はスペクトル分析法によって確認され
た。
ノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールは、上記
Ｂの部のトシレート塩から以下のようにして製造した。
上記トシレート塩25.0g、酢酸エチル250mlおよび飽和炭
酸水素ナトリウム溶液125mlの混合物に、０℃で、急速
に撹拌しながらクロロギ酸ベンジルエステル（17.5g）
を滴下した。1.0時間後に層を分離し、水層を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾
燥し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータ
ーで蒸発させた。淡黄色の残留物をついで、トリフルオ
ロ酢酸と水の4:1混合物（220ml）に溶解した。室温に0.
5時間置いたのち溶媒をロータリーエバポレーターで除
去し、残留物をベンゼンと共沸蒸溜して乾燥した。次に
残留物をエタノール（225ml）に溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム（2.24g）の水（23ml）溶液を滴下した。15
分間室温で撹拌したのち、塩化アンモニウム（2.25g）
を加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。
残留物を酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで
４回抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウム上
で乾燥し、乾燥剤を濾去し、溶媒をロータリーエバポレ
ーターで除去した。残留物をシリカゲル上、０〜10％メ
タノール−酢酸エチルの勾配を用いてクロマトグラフィ
ーに付すと、標記化合物、1,4−（ベンジルオキシカル
ボニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトー
ル（15.2g）が淡黄色の固体として得られた。融点125〜
126.5゜。構造はスペクトル分析法によって確認され
た。
例18 1,4−（メチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビ
ニトール 例17Cの部の標記生成物（500mg）、炭素上10％パラジ
ウム100mg、エタノール17ml及びシクロヘキセン2mlの混
合物を窒素気相下に2.5時間、撹拌しながら還流させ
た。冷却後、ホルムアルデヒド37％水溶液430μｌを加
え、生成した溶液を室温で一夜撹拌した。さらに炭素上
10％パラジウム50mgとシクロヘキセン1mlを加え、撹拌
を還流下に６時間続けた。固体を濾過して除き、溶媒を
ロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲル上、
溶出液として40％メタノール−2.5％水酸化アンモニウ
ム−57.5％酢酸エチルを用いクロマトグラフィーに付す
と、部分精製生成物が得られた。残留物を酸性イオン交
換樹脂に通し、希水酸化アンモニウム水溶液で溶出し
た。適当な分画を凍結乾燥すると標記化合物がわずかに
黄色を帯びた油状物（160mg）として得られた。
ニトール 例17Cの部の標記生成物（500mg）、炭素上10％パラジ
ウム100mg、エタノール17ml及びシクロヘキセン2mlの混
合物を窒素気相下に2.5時間、撹拌しながら還流させ
た。冷却後、ホルムアルデヒド37％水溶液430μｌを加
え、生成した溶液を室温で一夜撹拌した。さらに炭素上
10％パラジウム50mgとシクロヘキセン1mlを加え、撹拌
を還流下に６時間続けた。固体を濾過して除き、溶媒を
ロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲル上、
溶出液として40％メタノール−2.5％水酸化アンモニウ
ム−57.5％酢酸エチルを用いクロマトグラフィーに付す
と、部分精製生成物が得られた。残留物を酸性イオン交
換樹脂に通し、希水酸化アンモニウム水溶液で溶出し
た。適当な分画を凍結乾燥すると標記化合物がわずかに
黄色を帯びた油状物（160mg）として得られた。
元素分析:C6H13NO3・3/8H2O（MW153.94）として、計算
値:C46.83,H9.01,N9.10、分析値:C46.86,H9.08,N9.61 例19 1,4−（メチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビ
ニトールトリアセテート 標記化合物は例13の方法により、例２の標記生成物に
代えて例18の生成物を用いて製造された。この化合物は
1HNMRスペクトルによって同定された。
値:C46.83,H9.01,N9.10、分析値:C46.86,H9.08,N9.61 例19 1,4−（メチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビ
ニトールトリアセテート 標記化合物は例13の方法により、例２の標記生成物に
代えて例18の生成物を用いて製造された。この化合物は
1HNMRスペクトルによって同定された。
例20 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 例17.Cの部の標記生成物（1.00g）のピリジン25ml中
溶液に無水酢酸5mlを加えた。一夜室温に放置したの
ち、混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を
順次、硫酸銅水溶液で２回、水および食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶液を濾過
し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留
物をシリカゲル上、溶出液として35％酢酸エチル−ヘキ
サンを用いてクロマトグラフィーに付すと標記化合物が
油状物として得られた。
オキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 例17.Cの部の標記生成物（1.00g）のピリジン25ml中
溶液に無水酢酸5mlを加えた。一夜室温に放置したの
ち、混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を
順次、硫酸銅水溶液で２回、水および食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶液を濾過
し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留
物をシリカゲル上、溶出液として35％酢酸エチル−ヘキ
サンを用いてクロマトグラフィーに付すと標記化合物が
油状物として得られた。
元素分析:C19H23NO8（MW393.40）として、計算値:C58.0
1,H5.89,N3.56、分析値:C57.76,H5.78,N3.51 例21 1,4−イミノ−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールト
リアセテート 例20の標記生成物（3.00g）をエタノール72mlとシク
ロヘキセン8mlの混合物中に溶解し、この溶液に炭素上1
0％パラジウム300mgを加えた。生成した混合物を窒素
下、撹拌しながら５時間還流し、ついで冷却した。触媒
を濾去し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し
た。残留物をシリカゲル上、０％〜10％メタノール−酢
酸エチルの勾配を用いてクロマトグラフィーに付すと標
記化合物が油状物として得られた。構造は1HNMRスペク
トルで確認された。
1,H5.89,N3.56、分析値:C57.76,H5.78,N3.51 例21 1,4−イミノ−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールト
リアセテート 例20の標記生成物（3.00g）をエタノール72mlとシク
ロヘキセン8mlの混合物中に溶解し、この溶液に炭素上1
0％パラジウム300mgを加えた。生成した混合物を窒素
下、撹拌しながら５時間還流し、ついで冷却した。触媒
を濾去し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し
た。残留物をシリカゲル上、０％〜10％メタノール−酢
酸エチルの勾配を用いてクロマトグラフィーに付すと標
記化合物が油状物として得られた。構造は1HNMRスペク
トルで確認された。
例22 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトールトリブチレート 標記化合物は、例20の方法により、無水酢酸に代えて
無水酪酸を用い、室温でなく0.5時間還流させて反応を
行い製造された。
オキシ−Ｌ−アラビニトールトリブチレート 標記化合物は、例20の方法により、無水酢酸に代えて
無水酪酸を用い、室温でなく0.5時間還流させて反応を
行い製造された。
元素分析:C25H35NO8（MW477.56）として、計算値:C62.8
8,H7.39,N2.93、分析値:C62.70,H7.44,N2.88 例23 1,4−イミノ−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールト
リブチレート 標記化合物は、例20の生成物に代えて例22の生成物を
用い、例21の方法に従って製造された。
8,H7.39,N2.93、分析値:C62.70,H7.44,N2.88 例23 1,4−イミノ−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールト
リブチレート 標記化合物は、例20の生成物に代えて例22の生成物を
用い、例21の方法に従って製造された。
元素分析:C17H29NO6（MW343.42）として、計算値:C59.4
6,H8.51,N4.08、分析値:C59.06,H8.30,N4.02 例24 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトールトリイソブチレート 標記化合物は、無水酢酸に代えて無水イソ酪酸を用
い、４−ジメチルアミノピリジンの触媒量を添加し、ク
ロマトグラフィー溶出液としては25％〜50％酢酸エチル
−ヘキサンの勾配を使用して、例20の方法に従って製造
された。
6,H8.51,N4.08、分析値:C59.06,H8.30,N4.02 例24 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトールトリイソブチレート 標記化合物は、無水酢酸に代えて無水イソ酪酸を用
い、４−ジメチルアミノピリジンの触媒量を添加し、ク
ロマトグラフィー溶出液としては25％〜50％酢酸エチル
−ヘキサンの勾配を使用して、例20の方法に従って製造
された。
元素分析:C22H35NO8（MW477.56）として、計算値:C62.8
8,H7.39,N2.93、分析値:C62.53,H7.35,N2.91 例25 1,4−イミノ−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールト
リイソブチレート 標記化合物は、例20の生成物に代えて例24の生成物を
用いて、例21の方法に従い製造された。
8,H7.39,N2.93、分析値:C62.53,H7.35,N2.91 例25 1,4−イミノ−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールト
リイソブチレート 標記化合物は、例20の生成物に代えて例24の生成物を
用いて、例21の方法に従い製造された。
元素分析:C17H29NO6・1/4H2O（MW347.92）として、 計算値:C58.70,H8.55,N4.03、分析値:C58.63,H8.53,N4.
38 例26 1,4−（ブチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビ
ニトールトリブチレート 標記化合物は、例17の生成物に代えて例４の生成物
を、無水酢酸に代えて無水酪酸を用い、クロマトグラフ
ィー溶出液として10％酢酸エチル−ヘキサンを使用し、
例20の方法に従って製造された。
38 例26 1,4−（ブチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビ
ニトールトリブチレート 標記化合物は、例17の生成物に代えて例４の生成物
を、無水酢酸に代えて無水酪酸を用い、クロマトグラフ
ィー溶出液として10％酢酸エチル−ヘキサンを使用し、
例20の方法に従って製造された。
元素分析:C21H37NO6（MW399.53）として、計算値:C63.1
3,H9.34,N3.51、分析値:C63.34,H9.36,N3.47 例27 1,4−（ベンゾイルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−ア
ラビニトールトリアセテート 例21の標記生成物（188mg,0.726mmole）のジクロロメ
タン5ml溶液にトリエチルアミン（146mg,1.45mmole）、
ついでベンゾイルクロリド（123mg,0.871mmole）を加え
た。一夜室温で撹拌したのち、ジクロロメタン25mlを加
えた。生成した溶液を希塩酸および水で洗浄した。無水
硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、溶液を濾過し、溶媒
をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をシリ
カゲル上、溶出液として75％酢酸エチル−ヘキサンを用
いてラジアルクロマトグラフィーに付すと、標記化合物
（222mg）が油状物として得られた。
3,H9.34,N3.51、分析値:C63.34,H9.36,N3.47 例27 1,4−（ベンゾイルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−ア
ラビニトールトリアセテート 例21の標記生成物（188mg,0.726mmole）のジクロロメ
タン5ml溶液にトリエチルアミン（146mg,1.45mmole）、
ついでベンゾイルクロリド（123mg,0.871mmole）を加え
た。一夜室温で撹拌したのち、ジクロロメタン25mlを加
えた。生成した溶液を希塩酸および水で洗浄した。無水
硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、溶液を濾過し、溶媒
をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をシリ
カゲル上、溶出液として75％酢酸エチル−ヘキサンを用
いてラジアルクロマトグラフィーに付すと、標記化合物
（222mg）が油状物として得られた。
元素分析:C18H21NO7（MW363.37）として、計算値:C59.4
9,H5.83,N3.86、分析値:C59.26,H5.91,N3.72 例28 1,4−（フェニルアセチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−
Ｌ−アラビニトールトリアセテート 例21の標記生成物（290mg,1.12mmole）のジクロロメ
タン7.5ml溶液に無水フェニル酢酸（341mg,1.34mmol
e）、トリエチルアミン（271mg,2.68mmole）および４−
ジメチルアミノピリジン2mgを加えた。一夜室温で撹拌
したのち、混合物をジクロロメタンで希釈した。生成し
た溶液を水、炭酸水素置ナトリウム水溶液、希塩酸およ
び水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター
で除去した。残留物をシリカゲル上、溶出液として75％
酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付
すと標記化合物（249mg）が無色の油状物として得られ
た。
9,H5.83,N3.86、分析値:C59.26,H5.91,N3.72 例28 1,4−（フェニルアセチルイミノ）−1,4−ジデオキシ−
Ｌ−アラビニトールトリアセテート 例21の標記生成物（290mg,1.12mmole）のジクロロメ
タン7.5ml溶液に無水フェニル酢酸（341mg,1.34mmol
e）、トリエチルアミン（271mg,2.68mmole）および４−
ジメチルアミノピリジン2mgを加えた。一夜室温で撹拌
したのち、混合物をジクロロメタンで希釈した。生成し
た溶液を水、炭酸水素置ナトリウム水溶液、希塩酸およ
び水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター
で除去した。残留物をシリカゲル上、溶出液として75％
酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付
すと標記化合物（249mg）が無色の油状物として得られ
た。
元素分析:C19H23NO7（MW377.40）として、計算値:C60.4
7,H6.14,N3.71、分析値:C60.33,H6.21,N3.69 例29 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトールトリプロピオネート 標記化合物は、無水イソ酪酸に代わりに無水ピロピオ
ン酸を用い、例24の方法によって製造された。
7,H6.14,N3.71、分析値:C60.33,H6.21,N3.69 例29 1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−1,4−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトールトリプロピオネート 標記化合物は、無水イソ酪酸に代わりに無水ピロピオ
ン酸を用い、例24の方法によって製造された。
元素分析:C22H29NO8（MW435.18）として、計算値:C60.6
7,H6.71,N3.22、分析値:C60.53,H6.70,N3.20 例30 1,4−イミノ−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールト
リプロピオネート 標記化合物は、例20の生成物に代えて例29の生成物を
用い、例25の方法によって製造された。
7,H6.71,N3.22、分析値:C60.53,H6.70,N3.20 例30 1,4−イミノ−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールト
リプロピオネート 標記化合物は、例20の生成物に代えて例29の生成物を
用い、例25の方法によって製造された。
元素分析:C14H23NO6・1/8H2O（MW301.34）として、 計算値:C55.40,H7.22,N4.61、分析値:C55.39,H7.90,N4.
67 例31 1,4−（プロピオニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−
アラビニトールトリアセテート 標記化合物は、無水フェニル酢酸に代えて無水プロピ
オン酸を用い、例28の方法により、無色の油状物として
製造された。
67 例31 1,4−（プロピオニルイミノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−
アラビニトールトリアセテート 標記化合物は、無水フェニル酢酸に代えて無水プロピ
オン酸を用い、例28の方法により、無色の油状物として
製造された。
元素分析:C14H21NO7（MW315.33）として、計算値:C53.3
5,H6.71,N4.44、分析値:C52.79,H6.79,N4.33 例32 1,4−（２−メチルプロピオニルイミノ）−1,4−ジデオ
キシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 標記化合物は、無水フェニル酢酸に代えて無水イソ酪
酸を用いて、例28の方法により、無色の油状物として製
造された。
5,H6.71,N4.44、分析値:C52.79,H6.79,N4.33 例32 1,4−（２−メチルプロピオニルイミノ）−1,4−ジデオ
キシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 標記化合物は、無水フェニル酢酸に代えて無水イソ酪
酸を用いて、例28の方法により、無色の油状物として製
造された。
元素分析:C15H23NO7・1/4H2O（MW333.85）として、計算
値:C53.97,H7.09,N4.20、分析値:C54.06,H7.05,N4.22 例33 ５−ベンジルオキシ−１−ヘキセン 水素化ナトリウム（2.6g,110mmole）をテトラフラン
（185ml）中、窒素気相下に撹拌し、この混合物に５−
ヘキセン−１−オール（10g,100mmole）のテトラヒドロ
フラン（15ml）溶液に加えた。室温で0.5時間撹拌した
のち、混合物を短時間還流加熱し、ついで冷却した。ベ
ンジルブロミド（21.4g,125mmole）を加え、混合物を還
流下に１時間撹拌した。撹拌を一夜室温で続け、ついで
混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。混合物
を水中に注ぎ、水層をエーテルで３回抽出した。有機抽
出液を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶
媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上、溶出液として
０〜10％酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用いてクロマト
グラフィーに付すと、標記化合物（11.2g）が油状物と
して得られた。構造は1HNMRスペクトル分析によって確
認した。
値:C53.97,H7.09,N4.20、分析値:C54.06,H7.05,N4.22 例33 ５−ベンジルオキシ−１−ヘキセン 水素化ナトリウム（2.6g,110mmole）をテトラフラン
（185ml）中、窒素気相下に撹拌し、この混合物に５−
ヘキセン−１−オール（10g,100mmole）のテトラヒドロ
フラン（15ml）溶液に加えた。室温で0.5時間撹拌した
のち、混合物を短時間還流加熱し、ついで冷却した。ベ
ンジルブロミド（21.4g,125mmole）を加え、混合物を還
流下に１時間撹拌した。撹拌を一夜室温で続け、ついで
混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。混合物
を水中に注ぎ、水層をエーテルで３回抽出した。有機抽
出液を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶
媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上、溶出液として
０〜10％酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用いてクロマト
グラフィーに付すと、標記化合物（11.2g）が油状物と
して得られた。構造は1HNMRスペクトル分析によって確
認した。
例34 ５−ベンジルオキシ−１−ペンタナール 例33に従って製造した５−ベンジルオキシ−１−ヘキ
セン（11.2g,58.9mmole）のジクロロメタン（200ml）溶
液を−70℃で、青色が消えなくなるまでオゾン化した。
過剰のオゾンを窒素の気流で逐い出し、ついでジメチル
スルフィド（11.0g,177mmole）を加えた。室温で一夜撹
拌したのち、揮発成分をロータリーエバポレーターで除
去した。残留物をエーテルに取り、水ついで食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させた。残留物をシリカゲル上、10〜50％酢酸エチル−
ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付すと、標記化
合物（3.34g）が油状物として得られた。構造は1HNMRス
ペクトル分析によって確認した。
セン（11.2g,58.9mmole）のジクロロメタン（200ml）溶
液を−70℃で、青色が消えなくなるまでオゾン化した。
過剰のオゾンを窒素の気流で逐い出し、ついでジメチル
スルフィド（11.0g,177mmole）を加えた。室温で一夜撹
拌したのち、揮発成分をロータリーエバポレーターで除
去した。残留物をエーテルに取り、水ついで食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させた。残留物をシリカゲル上、10〜50％酢酸エチル−
ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付すと、標記化
合物（3.34g）が油状物として得られた。構造は1HNMRス
ペクトル分析によって確認した。
例35 1,4−〔（５−ベンジルオキシペンチル）イミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール ヘキサナールに代えて例34に従って製造した５−ベン
ジルオキシ−１−ペンタナール（1.44g）を用い、トリ
フルオロ酢酸−水での処理と続くイオン交換クロマトグ
ラフィーを省くほかは、例６の方法と同様に処理する
と、標記化合物（689mg）が油状物として得られた。構
造は1HNMRスペクトル分析によって確認した。
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール ヘキサナールに代えて例34に従って製造した５−ベン
ジルオキシ−１−ペンタナール（1.44g）を用い、トリ
フルオロ酢酸−水での処理と続くイオン交換クロマトグ
ラフィーを省くほかは、例６の方法と同様に処理する
と、標記化合物（689mg）が油状物として得られた。構
造は1HNMRスペクトル分析によって確認した。
例36 1,4−〔（５−ベンジルオキシペンチル）イミノ〕−1,4
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 出発原料として例35の生成物（564mg）を用いたほか
は例７の方法と同様に処理して標記化合物（410mg）が
油状物として得られた。構造は1HNMRスペクトル分析に
よって確認した。
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 出発原料として例35の生成物（564mg）を用いたほか
は例７の方法と同様に処理して標記化合物（410mg）が
油状物として得られた。構造は1HNMRスペクトル分析に
よって確認した。
例37 1,4−〔（５−ヒドロキシペンチル）イミノ〕−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 例36の標記生成物（410mg）の無水エタノール溶液
を、パラジウム黒の存在下、60℃、水素圧60lb/inch2で
20時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒をロータリーエ
バポレーターで除去した。残留物をシリカゲル上、溶出
液として75〜100％酢酸エチルヘキサンの勾配を用いて
クロマトグラフィーに付すと、標記化合物（230mg）が
油状物として得られた。
デオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート 例36の標記生成物（410mg）の無水エタノール溶液
を、パラジウム黒の存在下、60℃、水素圧60lb/inch2で
20時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒をロータリーエ
バポレーターで除去した。残留物をシリカゲル上、溶出
液として75〜100％酢酸エチルヘキサンの勾配を用いて
クロマトグラフィーに付すと、標記化合物（230mg）が
油状物として得られた。
元素分析:C16H27NO7（MW345.40）として、計算値:C55.6
5,H7.88,N4.06、分析値:C55.38,H7.91,N4.00 例38 上に製造した各種化合物について、以下のように、プ
ラーク減少テストによってビスナウイルスのin vitroに
おける阻害を試験した。
5,H7.88,N4.06、分析値:C55.38,H7.91,N4.00 例38 上に製造した各種化合物について、以下のように、プ
ラーク減少テストによってビスナウイルスのin vitroに
おける阻害を試験した。
方法 細胞およびウイルスの増殖 ヒツジ脈絡膜叢（SCP）細胞をAmerican Trpe Culture
Colleotion（ATCC）登録番号CRL1700から入手し、常法
により、20％ウシ胎仔血清（FBS）補充ダルベッコ改良
イーグル（DME）培地中in vitroで継代した。SCP細胞
は、1:2〜1.3の分裂比で１週間に１回継代した。ビスナ
ウイルスは、６ウエルプレートでのプラーグ検定により
力価を測定した。ウイルスのプールは−70℃で保存し
た。
Colleotion（ATCC）登録番号CRL1700から入手し、常法
により、20％ウシ胎仔血清（FBS）補充ダルベッコ改良
イーグル（DME）培地中in vitroで継代した。SCP細胞
は、1:2〜1.3の分裂比で１週間に１回継代した。ビスナ
ウイルスは、６ウエルプレートでのプラーグ検定により
力価を測定した。ウイルスのプールは−70℃で保存し
た。
プラーク減少検定 SCP細胞を６ウエルプレートて集密的になるまで培養
した。ウエルを２回、血清を含まない最少必須培地（ME
M）で洗浄してFBSを除去した。4mMグルタミンおよびゲ
ンタマイシンを補充したMEM中ウイルス0.2mlを各ウエル
に添加した。１時間吸着させたのち、ウイルスを各ウエ
ルから吸引した。２％ヒツジ血清、4mMグルタミン、0.5
％アガロースおよびゲンタマイシンを補充した培地199
（Ｍ−199）5ml中にそれぞれの化合物を適当な濃度に取
り、各ウエルに加えた。培養液を、加湿５％CO2インキ
ュベーター中、37℃で３〜４週間インキュベートした。
試験を集結するために、培養液を10％ホルマリンに固定
し、寒天を除去し、単層を１％クリスタルバイオレット
で染色し、プラークを計数した。各化合物濃度ごとに３
実験を重複させて実施した。対照のウエル（ウイルスを
含まない）について各試験の終結時に観察して化合物の
毒性を調べ、形態学的に０から４まで等級づけした。０
は毒性が認められない、４は細胞単層の完全な溶解であ
る。
した。ウエルを２回、血清を含まない最少必須培地（ME
M）で洗浄してFBSを除去した。4mMグルタミンおよびゲ
ンタマイシンを補充したMEM中ウイルス0.2mlを各ウエル
に添加した。１時間吸着させたのち、ウイルスを各ウエ
ルから吸引した。２％ヒツジ血清、4mMグルタミン、0.5
％アガロースおよびゲンタマイシンを補充した培地199
（Ｍ−199）5ml中にそれぞれの化合物を適当な濃度に取
り、各ウエルに加えた。培養液を、加湿５％CO2インキ
ュベーター中、37℃で３〜４週間インキュベートした。
試験を集結するために、培養液を10％ホルマリンに固定
し、寒天を除去し、単層を１％クリスタルバイオレット
で染色し、プラークを計数した。各化合物濃度ごとに３
実験を重複させて実施した。対照のウエル（ウイルスを
含まない）について各試験の終結時に観察して化合物の
毒性を調べ、形態学的に０から４まで等級づけした。０
は毒性が認められない、４は細胞単層の完全な溶解であ
る。
96ウエルプレート検定 96ウエルプレート検定は上述のプラーク検定を一部改
良し、同様に実施した。SCP細胞は0.1mMのDME培地中各
ウエルあたり１×104個接種した。集密的になったとき
ウエルを血清を含まないMEMで洗浄し、２％ヒツジ血清
を補充したＭ−199中ウイルス25μｌを添加した。１時
間後置に、ウイルスを含む各ウエルの試験化合物を含有
する培地75μｌを加えた。２〜３週間インキュベートし
たのち、生成染色によって染色してウイルスの細胞変性
効果を調べた。
良し、同様に実施した。SCP細胞は0.1mMのDME培地中各
ウエルあたり１×104個接種した。集密的になったとき
ウエルを血清を含まないMEMで洗浄し、２％ヒツジ血清
を補充したＭ−199中ウイルス25μｌを添加した。１時
間後置に、ウイルスを含む各ウエルの試験化合物を含有
する培地75μｌを加えた。２〜３週間インキュベートし
たのち、生成染色によって染色してウイルスの細胞変性
効果を調べた。
ウイルスを含まない対照ウエルについても同様に操作
し、化合物の毒性を測定した。
し、化合物の毒性を測定した。
結果 以下の第１表は、例３および５の化合物を、対照標準
として1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−Ｄ−グルシトー
ル（Ｎ−Bu−DNJ）と比較検定した結果である。
として1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−Ｄ−グルシトー
ル（Ｎ−Bu−DNJ）と比較検定した結果である。
上に製造した各種化合物について、ビスナウイルスの
阻害のEC50濃度（mM）を、以下の第２表に示す。
阻害のEC50濃度（mM）を、以下の第２表に示す。
例39 上に製造した各種化合物について、次のように、α−
およびβ−グルコシダーゼ酵素に対する酵素阻害活性を
試験した。
およびβ−グルコシダーゼ酵素に対する酵素阻害活性を
試験した。
α−グルコシダーゼ（酵素）およびβ−グルコシダーゼ
（扁桃）の分析 酵母α−グルコシダーゼおよび扁桃β−グルコシダー
ゼ活性をEvansらの方法（Phytochemistry,22:768〜770,
1983）の改良法によって測定した。この改良には１）HE
PES（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２
−エタンスルホン酸）緩衝液中pH7.4での活性の検定、
２）96ウエルマイクロタイタープレートでの測定、およ
び３）対照および試験サンプルへの10％DMSOの添加、を
包含する。
（扁桃）の分析 酵母α−グルコシダーゼおよび扁桃β−グルコシダー
ゼ活性をEvansらの方法（Phytochemistry,22:768〜770,
1983）の改良法によって測定した。この改良には１）HE
PES（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２
−エタンスルホン酸）緩衝液中pH7.4での活性の検定、
２）96ウエルマイクロタイタープレートでの測定、およ
び３）対照および試験サンプルへの10％DMSOの添加、を
包含する。
基質ｐ−ニトロフェニルグリコシドからのｐ−ニトロ
フェノールの放出を、試験化合物の存在下および非存在
下に分光光度法によって測定した。それぞれの検定に、
標準として酵素の既知のインヒビターを包含させた。１
ミリモル濃度で50％以上の酵素阻害を示す化合物につい
てIC50値を求めた。
フェノールの放出を、試験化合物の存在下および非存在
下に分光光度法によって測定した。それぞれの検定に、
標準として酵素の既知のインヒビターを包含させた。１
ミリモル濃度で50％以上の酵素阻害を示す化合物につい
てIC50値を求めた。
α−グルコシダーゼ阻害検定、pH7.4 マイクロタイタープレート中50mM HEPES緩衝液、pH
7.4、100μｌにDMSO中試験化合物（対象はDMSOのみ）20
μｌ、HEPES緩衝液中酵母α−グルコシダーゼ（Sigma）
40μｌ（0.013単位）を加え、室温で15分間プレインキ
ュベートした。HEPES緩衝液中1.25μＭ ｐ−ニトロフ
ェニル−α−Ｄ−グルコピラノシド40μｌの基質として
加え、Biotek EIAオートリーダーによって405nmの吸収
変化を監視した。吸収変化は15〜25分に測定した（反応
は少なくとも30分間直線性である）。各サンプルについ
て３回試験を行った。IC50値は、最低３点から得られた
log濃度対阻害率％曲線の直線部分から求めた。デオキ
シノジリマイシンを標準インヒビターとして用いた。
7.4、100μｌにDMSO中試験化合物（対象はDMSOのみ）20
μｌ、HEPES緩衝液中酵母α−グルコシダーゼ（Sigma）
40μｌ（0.013単位）を加え、室温で15分間プレインキ
ュベートした。HEPES緩衝液中1.25μＭ ｐ−ニトロフ
ェニル−α−Ｄ−グルコピラノシド40μｌの基質として
加え、Biotek EIAオートリーダーによって405nmの吸収
変化を監視した。吸収変化は15〜25分に測定した（反応
は少なくとも30分間直線性である）。各サンプルについ
て３回試験を行った。IC50値は、最低３点から得られた
log濃度対阻害率％曲線の直線部分から求めた。デオキ
シノジリマイシンを標準インヒビターとして用いた。
β−グルコシダーゼ阻害検定 pH7.4: マイクロタイタープレート中50mM HEPES緩衝液、pH
7.4、100μｌに、DMSO中試験化合物（対照はDMSOのみ20
μｌ、HEPES緩衝液中β−グルコシダーゼ（Sigma）40μ
ｌ（0.136単位）を加え、室温で15分間プレインキュベ
ートした。HEPES緩衝液中1.25μＭ ｐ−ニトロフェニ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシド40μｌの基質として加
え、Biotek EIAオートリーダーによって405nmの吸収の
変化を監視した。吸収変化は15〜25分に測定した（反応
は少なくとも30分間直線性である）。各サンプルについ
て３回試験を行った。IC50値は、最低３点から得られた
log濃度対阻害率％曲線の直線部分から求めた。標準イ
ンヒビターとしてはカスタノスペルミンを使用した。
7.4、100μｌに、DMSO中試験化合物（対照はDMSOのみ20
μｌ、HEPES緩衝液中β−グルコシダーゼ（Sigma）40μ
ｌ（0.136単位）を加え、室温で15分間プレインキュベ
ートした。HEPES緩衝液中1.25μＭ ｐ−ニトロフェニ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシド40μｌの基質として加
え、Biotek EIAオートリーダーによって405nmの吸収の
変化を監視した。吸収変化は15〜25分に測定した（反応
は少なくとも30分間直線性である）。各サンプルについ
て３回試験を行った。IC50値は、最低３点から得られた
log濃度対阻害率％曲線の直線部分から求めた。標準イ
ンヒビターとしてはカスタノスペルミンを使用した。
pH4.8: マイクロタイタープレート中50mMクエン酸ナトリウム
緩衝液、pH4.8、100μｌに、DMSO中試験化合物（対照は
DMSOのみ）15μｌ、クエン酸緩衝液中β−グルコシダー
ゼ（Sigma）20μｌ（0.17単位）を加え、室温で15分間
プレインキュベートした。クエン酸緩衝液中2.50mM ｐ
−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド25μｌの
基質として加えた。室温で20分間インキュベートした
（反応は少なくとも30分間直線性である）。0.4M NaOH
50μｌを加えた。Biotek EIAオートリーダーによって
405nmの吸収変化を読んだ。IC50値は最低３点から得ら
れたlog濃度対阻害率％曲線の直線部分から求めた。標
準インヒビターとしてはカスタノスペルミンを使用し
た。
緩衝液、pH4.8、100μｌに、DMSO中試験化合物（対照は
DMSOのみ）15μｌ、クエン酸緩衝液中β−グルコシダー
ゼ（Sigma）20μｌ（0.17単位）を加え、室温で15分間
プレインキュベートした。クエン酸緩衝液中2.50mM ｐ
−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド25μｌの
基質として加えた。室温で20分間インキュベートした
（反応は少なくとも30分間直線性である）。0.4M NaOH
50μｌを加えた。Biotek EIAオートリーダーによって
405nmの吸収変化を読んだ。IC50値は最低３点から得ら
れたlog濃度対阻害率％曲線の直線部分から求めた。標
準インヒビターとしてはカスタノスペルミンを使用し
た。
上に製造された各種化合物によるα−およびβ−グル
コシダーゼ酵素に対する阻害活性を以下の第３表に示
す。
コシダーゼ酵素に対する阻害活性を以下の第３表に示
す。
例40 さらに、A.ビスナウィルスの阻害、およびB.α−およ
びβ−グルコシダーゼ酵素に対する酵素阻害活性の試験
を、上に製造された各種化合物について、それぞれ例38
および39に記載の検定方法で実施した。結果を以下の第
４表および第５表に示す。
びβ−グルコシダーゼ酵素に対する酵素阻害活性の試験
を、上に製造された各種化合物について、それぞれ例38
および39に記載の検定方法で実施した。結果を以下の第
４表および第５表に示す。
以上記述した抗ウイルス剤は、ウイルスたとえばビス
ナウイルスまたはヒト免疫不全ウイルスに感染した哺乳
動物宿主に、慣用手段によって好ましくは医薬的に許容
される希釈剤および担体との製剤として投与するために
使用できる。これらの薬剤は、その遊離アミンの形でま
たはそれらの塩の形で使用できる。医薬的に許容される
塩誘導体としては、たとえば塩酸塩を挙げることができ
る。投与すべき活性薬剤の量は、有効量、すなわち医薬
的に有益であって、その使用に伴う利益を越える毒性作
用を示さない量でなければならない。ヒト成人の投与量
は通常、活性化合物約1mg以上の範囲と考えられる。好
ましい投与経路は、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、エ
リキシール剤等の剤形での経口投与径路であるが、非経
口的投与も可能である。活性化合物を医薬的に許容され
る希釈剤および担体中に治療用剤形とした適当な剤形
は、この分野における一般的指導書、たとえばRemignto
n′s Pharmaceutical Science,Arthur Osol編、第16
版、1980年、Mack Publishing Co.,Easton,PAを参照し
て製造できる。
ナウイルスまたはヒト免疫不全ウイルスに感染した哺乳
動物宿主に、慣用手段によって好ましくは医薬的に許容
される希釈剤および担体との製剤として投与するために
使用できる。これらの薬剤は、その遊離アミンの形でま
たはそれらの塩の形で使用できる。医薬的に許容される
塩誘導体としては、たとえば塩酸塩を挙げることができ
る。投与すべき活性薬剤の量は、有効量、すなわち医薬
的に有益であって、その使用に伴う利益を越える毒性作
用を示さない量でなければならない。ヒト成人の投与量
は通常、活性化合物約1mg以上の範囲と考えられる。好
ましい投与経路は、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、エ
リキシール剤等の剤形での経口投与径路であるが、非経
口的投与も可能である。活性化合物を医薬的に許容され
る希釈剤および担体中に治療用剤形とした適当な剤形
は、この分野における一般的指導書、たとえばRemignto
n′s Pharmaceutical Science,Arthur Osol編、第16
版、1980年、Mack Publishing Co.,Easton,PAを参照し
て製造できる。
以上本発明の開示から、本技術分野の熟練者には、本
発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々の他
の例が明白であろう。このような他の例も本発明の範囲
に包含されるものであることに留意すべきである。
発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々の他
の例が明白であろう。このような他の例も本発明の範囲
に包含されるものであることに留意すべきである。
フロントページの続き (72)発明者 リチャード オーガスト ミューラー アメリカ合衆国イリノイ州グレンコウ, ストンゲイト テラス 562 (56)参考文献 特開 平１−230517（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】式 （式中、R1はC1〜C14アルキル、C1〜C14ヒドロキシアル
キル、C3〜C12アルカノイル、または（ａ）炭素原子６
〜10個を有するアリール基、もしくは（ｂ）フェニルア
セチル、ベンジル、ベンゾイルおよびベンジルオキシカ
ルボニルからなる群から選ばれる基であり、ここで前記
（ａ）または（ｂ）の基は場合により炭素原子１〜10個
を有するアルキルまたはアルコキシにより、あるいはハ
ロゲンまたはヒドロキシルにより置換されていてもよ
く、そしてR2,R3およびR4は同一または異なり、それぞ
れＨまたは１〜６個の炭素原子を有するアシル基である
が、ただしR2,R3およびR4がそれぞれＨである場合に
は、R1はC4〜C9アルキル、C2〜C5ヒドロキシアルキルま
たはC3〜C12アルカノイルである）で示される化合物 - 【請求項２】R1はアルキルフェニル、アルキル置換アル
キルフェニル、ハロ置換アルキルフェニルおよびベンジ
ルオキシカルボニルからなる群より選ばれる請求項
（１）記載の化合物 - 【請求項３】R1はアルキルおよびヒドロキシアルキルか
らなる群より選ばれる請求項（１）記載の化合物 - 【請求項４】R2,R3およびR4がそれぞれ同じアシルであ
る請求項（１）記載の化合物 - 【請求項５】R2,R3およびR4がそれぞれ同じアシルであ
る請求項（２）記載の化合物 - 【請求項６】R2,R3およびR4がそれぞれ同じアシルであ
る請求項（３）記載の化合物 - 【請求項７】1,4−（フェニルアセチルイミノ）−1,4−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール トリアセテート - 【請求項８】1,4−（ベンジルオキシカルボニルイミ
ノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール トリプ
ロピオネート - 【請求項９】1,4−〔２−アセトキシエチル）イミノ〕
−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール トリアセテ
ート - 【請求項１０】1,4−（ブチルイミノ）−1,4−ジデオキ
シ−Ｌ−アラビニトール トリアセテート - 【請求項１１】1,4−（ブチルイミノ）−1,4−ジデオキ
シ−Ｌ−アラビニトール - 【請求項１２】1,4−（ヘキシルイミノ）−1,4−ジデオ
キシ−Ｌ−アラビニトール - 【請求項１３】1,4−（ノニルイミノ）−1,4−ジデオキ
シ−Ｌ−アラビニトール - 【請求項１４】1,4−〔（２−ヒドロキシエチル）イミ
ノ〕−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール - 【請求項１５】1,4−〔（５−ヒドロキシペンチル）イ
ミノ〕−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール - 【請求項１６】1,4−（プロピオニルイミノ）−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトール - 【請求項１７】1,4−（２−メチルプロピオニルイミ
ノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール - 【請求項１８】1,4−（プロピオニルイミノ）−1,4−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトール トリアセテート - 【請求項１９】1,4−（２−メチルプロピオニルイミ
ノ）−1,4−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール トリア
セテート - 【請求項２０】請求項（１）記載の化合物のウイルス阻
止有効量を活性成分として含有する哺乳類動物宿主にお
けるウイルス阻害医薬組成物
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/266,718 US4876268A (en) | 1988-11-03 | 1988-11-03 | Antiviral compounds and use thereof |
| US266718 | 1989-09-26 | ||
| US07/410,640 US4973602A (en) | 1988-11-03 | 1989-09-26 | Antiviral compounds and a method of use thereas |
| US410640 | 1989-09-26 | ||
| US07/410,638 US4937357A (en) | 1988-11-03 | 1989-09-26 | Intermediates for antiviral compounds |
| US410638 | 1989-09-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02172972A JPH02172972A (ja) | 1990-07-04 |
| JP2840334B2 true JP2840334B2 (ja) | 1998-12-24 |
Family
ID=27401904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1287315A Expired - Fee Related JP2840334B2 (ja) | 1988-11-03 | 1989-11-02 | 抗ウイルス化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0367747B1 (ja) |
| JP (1) | JP2840334B2 (ja) |
| AT (1) | ATE135346T1 (ja) |
| CA (1) | CA2002105C (ja) |
| DE (1) | DE68925940T2 (ja) |
| ES (1) | ES2086323T3 (ja) |
| GR (1) | GR3019885T3 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0884050A1 (en) | 1995-09-08 | 1998-12-16 | Novo Nordisk A/S | Use of 3,4-dihydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine for the treatment of diabetes |
| EP1037636A4 (en) | 1997-12-11 | 2004-08-18 | Univ Oxford | INHIBITATION OF MEMBRANE-TIED VIRAL REPLICATION |
| DE60037664T2 (de) * | 1999-08-10 | 2008-12-24 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Langkettige n-alkyl verbindungen und deren oxa-derivate zur verwendung als anitvirale mittel |
| EP2023927B1 (en) * | 2006-05-24 | 2015-02-25 | United Therapeutics Corporation | Deoxynojirimycin and d-arabinitol analogs and methods of using |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4999360A (en) * | 1987-12-21 | 1991-03-12 | Monsanto Company | Method of inhibiting virus |
-
1989
- 1989-10-31 AT AT89870169T patent/ATE135346T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-31 EP EP89870169A patent/EP0367747B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-31 DE DE68925940T patent/DE68925940T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-31 ES ES89870169T patent/ES2086323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-02 JP JP1287315A patent/JP2840334B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-02 CA CA002002105A patent/CA2002105C/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-10 GR GR960401265T patent/GR3019885T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68925940D1 (de) | 1996-04-18 |
| GR3019885T3 (en) | 1996-08-31 |
| CA2002105A1 (en) | 1990-05-03 |
| DE68925940T2 (de) | 1996-10-24 |
| EP0367747A2 (en) | 1990-05-09 |
| EP0367747B1 (en) | 1996-03-13 |
| JPH02172972A (ja) | 1990-07-04 |
| ATE135346T1 (de) | 1996-03-15 |
| EP0367747A3 (en) | 1991-05-08 |
| ES2086323T3 (es) | 1996-07-01 |
| CA2002105C (en) | 1999-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2907462B2 (ja) | 新規な抗ウイルス化合物 | |
| EP0089637B1 (de) | Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| FI63244C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater | |
| US5411970A (en) | Method of inhibiting lentivirus | |
| FR2476088A2 (fr) | Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JP3081345B2 (ja) | 新規抗ビールス化合物 | |
| CH651040A5 (fr) | Procedes de preparation de trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indoles substitues en position 2 dextrogyres et medicament les contenant. | |
| JP2538014B2 (ja) | ヒト免疫不全ウイルス抑制剤 | |
| EP0297380B1 (de) | Indolylpropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| JP2840334B2 (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
| DE2408476C2 (ja) | ||
| DE4341402A1 (de) | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US5221746A (en) | 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives | |
| US2830008A (en) | Amines | |
| EP0065295A1 (de) | Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung | |
| JPS62181250A (ja) | 新規なδ―ブチロラクタム、その製法及びその製薬学的組成物 | |
| IE49800B1 (en) | Benzimidazolone derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4973602A (en) | Antiviral compounds and a method of use thereas | |
| US4937357A (en) | Intermediates for antiviral compounds | |
| US4169201A (en) | Novel ester precursor intermediates and antipodes for the preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil | |
| US5438069A (en) | Glucohydrolase inhibitors useful as antidiabetic agents | |
| US5089520A (en) | Method of inhibiting virus | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| EP0303920A1 (de) | Neue Benzofuranderivate und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| JPS604183A (ja) | イミダゾリジンジオン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |