JP3081345B2 - 新規抗ビールス化合物 - Google Patents
新規抗ビールス化合物Info
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
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- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な抗ビールス化合
物に関し、特に、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ
−D−グルシトールのO−アシル化誘導体及び、そのN
−アルキル、N−アシル及びN−アロイル誘導体に関す
る。これらの化合物は、ヒツジ及びヤギの病原ビールス
であるビスナビールスの阻害剤である。これらの抗ビー
ルス化合物は後天性免疫不全症候群(AIDS)及びA
IDS−関連コンプレックス(ARC)の処置に使用し
うる。
物に関し、特に、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ
−D−グルシトールのO−アシル化誘導体及び、そのN
−アルキル、N−アシル及びN−アロイル誘導体に関す
る。これらの化合物は、ヒツジ及びヤギの病原ビールス
であるビスナビールスの阻害剤である。これらの抗ビー
ルス化合物は後天性免疫不全症候群(AIDS)及びA
IDS−関連コンプレックス(ARC)の処置に使用し
うる。
【0002】
【従来の技術】数年前までは医学的重大事であった後天
性免疫不全症候群は、今や重大な病気である。結局、A
IDSと闘う薬剤及びワクチンの開発に重大な努力がな
されてきている。1983年にはじめて同定されたAI
DSビールスは、いろいろな名前で記述されてきた。そ
れは、3番目のT−リンパ球ビールス(HTLV−II
I)であり、免疫系の細胞中で、複製でき、それによっ
て、T4+ T−細胞(又はCD4+細胞)の強い破壊
に導く。例えば、Gallo等、Science22
4,500−503(1984)、及びPopovic
等、Ibid.,497−500(1984)参照。こ
のレトロビールスは、リンファデノパシー−関連ビール
ス(LAV)又は、AIDS−関連ビールス(AR
V)、そして最も最近では、ヒト免疫不全ビールス(H
IV)として知られている。二つの顕著なAIDSビー
ルス、HIV−1及びHIV−2は、記述されてきた。
HIV−1は、1983年に、Montagnierと
共同研究者によってパリのパスツール研究所で最初に同
定された〔Ann.Virpl.Inst.Paste
ur135 E,119−134(1984)〕。
性免疫不全症候群は、今や重大な病気である。結局、A
IDSと闘う薬剤及びワクチンの開発に重大な努力がな
されてきている。1983年にはじめて同定されたAI
DSビールスは、いろいろな名前で記述されてきた。そ
れは、3番目のT−リンパ球ビールス(HTLV−II
I)であり、免疫系の細胞中で、複製でき、それによっ
て、T4+ T−細胞(又はCD4+細胞)の強い破壊
に導く。例えば、Gallo等、Science22
4,500−503(1984)、及びPopovic
等、Ibid.,497−500(1984)参照。こ
のレトロビールスは、リンファデノパシー−関連ビール
ス(LAV)又は、AIDS−関連ビールス(AR
V)、そして最も最近では、ヒト免疫不全ビールス(H
IV)として知られている。二つの顕著なAIDSビー
ルス、HIV−1及びHIV−2は、記述されてきた。
HIV−1は、1983年に、Montagnierと
共同研究者によってパリのパスツール研究所で最初に同
定された〔Ann.Virpl.Inst.Paste
ur135 E,119−134(1984)〕。
【0003】一方、HIV−2は最近、1986年に、
Montagnierと共同研究者によって単離された
〔Nature 326,662−669(198
7)〕。本明細書で使用するとき、HIVは、上位概念
の意味で使用するものとする。AIDの分子生物学は、
解明され確立し始められているが、この疾病についても
っと学び理解する必要がある。さて、抗AIDS薬剤及
びワクチンの研究で種種のアプローチがなされてきた。
AIDSワクチンの開発は、HIVに対する防御免疫の
機構の理解不足、ビールスの遺伝子的変成の激しさ、H
IV感染の有効な動物モデルが無いことによって妨げら
れてきた。Koff及びHoth,Scince 24
1,426−432(1988)参照。AIDSに対す
る治療として米国食品薬品局(FDA)によって承認さ
れた最初の薬剤は、その以前の名前アジドチミジン(A
ZT)によって良く知られているジドブジンである。化
学的には、この薬剤は、3’−アジド−3’−デオキシ
チミジンである。この薬剤は、ビールスの複製をインビ
トロで阻害することが知られ最初AIDSに対する潜在
的武器として選択された。このようなインビトロテスト
は有用であり、抗AIDS薬剤の能力を最初にスクリー
ニング及びテストする価値ある唯一の実際的な方法であ
る。しかしながら、AZTの重大な欠点は、有毒な副作
用である。従って、より良い抗AIDS薬剤の研究が継
続されている。
Montagnierと共同研究者によって単離された
〔Nature 326,662−669(198
7)〕。本明細書で使用するとき、HIVは、上位概念
の意味で使用するものとする。AIDの分子生物学は、
解明され確立し始められているが、この疾病についても
っと学び理解する必要がある。さて、抗AIDS薬剤及
びワクチンの研究で種種のアプローチがなされてきた。
AIDSワクチンの開発は、HIVに対する防御免疫の
機構の理解不足、ビールスの遺伝子的変成の激しさ、H
IV感染の有効な動物モデルが無いことによって妨げら
れてきた。Koff及びHoth,Scince 24
1,426−432(1988)参照。AIDSに対す
る治療として米国食品薬品局(FDA)によって承認さ
れた最初の薬剤は、その以前の名前アジドチミジン(A
ZT)によって良く知られているジドブジンである。化
学的には、この薬剤は、3’−アジド−3’−デオキシ
チミジンである。この薬剤は、ビールスの複製をインビ
トロで阻害することが知られ最初AIDSに対する潜在
的武器として選択された。このようなインビトロテスト
は有用であり、抗AIDS薬剤の能力を最初にスクリー
ニング及びテストする価値ある唯一の実際的な方法であ
る。しかしながら、AZTの重大な欠点は、有毒な副作
用である。従って、より良い抗AIDS薬剤の研究が継
続されている。
【0004】1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D
−グルシトール(デオキシノジリマイシン)の及び、そ
のN−メチル誘導体のHIV阻害活性が、1987年7
月2日公告のPCT Inter.Appln.87/
03903に開示されている。デオキシノジリマイシン
のN−ブチル誘導体の抗HIV活性が、米国特許4,8
49,430に開示されている。HIV阻害活性を有す
るデオキシノジリマイシンのN−置換誘導体が、198
9年12月6日公告のEP.Appln.344,38
3及び345,104及び、1990年1月10日公告
のEP.Appln.350,012に開示されてい
る。米国特許4,182,767及び4,639,43
6は、デオキシノジリマイシンのN−アルキル誘導体の
合成及び抗ハイパーグリセミックな使用を示している。
これらの特許は、所望のハイパーグリセミックの生成物
の合成におけるアシル阻害基又はヒドロキシ保護基の使
用を示唆している。しかしながら、これらの阻害基は、
中間体の製造に対してのみ提案されており、抗ビールス
用の化合物の単離又は特性化無しに除去される。
−グルシトール(デオキシノジリマイシン)の及び、そ
のN−メチル誘導体のHIV阻害活性が、1987年7
月2日公告のPCT Inter.Appln.87/
03903に開示されている。デオキシノジリマイシン
のN−ブチル誘導体の抗HIV活性が、米国特許4,8
49,430に開示されている。HIV阻害活性を有す
るデオキシノジリマイシンのN−置換誘導体が、198
9年12月6日公告のEP.Appln.344,38
3及び345,104及び、1990年1月10日公告
のEP.Appln.350,012に開示されてい
る。米国特許4,182,767及び4,639,43
6は、デオキシノジリマイシンのN−アルキル誘導体の
合成及び抗ハイパーグリセミックな使用を示している。
これらの特許は、所望のハイパーグリセミックの生成物
の合成におけるアシル阻害基又はヒドロキシ保護基の使
用を示唆している。しかしながら、これらの阻害基は、
中間体の製造に対してのみ提案されており、抗ビールス
用の化合物の単離又は特性化無しに除去される。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明によって、抗ビー
ルス活性を有する1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ
−D−グルシトールのO−アシル化誘導体及び、そのN
−アルキル、N−アシル及びN−アロイル誘導体が、提
供される。1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−
グルシトールは、環中に窒素原子及び4つのヒドロキシ
基を有する6員ヘテロサイクリック化合物である。従っ
て、糖誘導体として、化学命名法によって、記述され、
ここで6員環は、環中で酸素の代わりに窒素を有するピ
ラノースににていると考えられる。これはまた、構造的
に、ピペリジンの誘導体として記述される。ここに定義
したように、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D
−グルシトール及び、そのN−置換誘導体上の少なくと
も一つのそして好ましくは、全ての自由ヒドロキシ基
が、3から8の炭素原子を有するω,ω,ω−トリフル
オロ アルカノイル基、4から10の炭素原子を有する
カルボキシリック シクロアルカノイル基及び2から1
0の炭素原子を有するカルボキシリック アサイクリッ
ク アルカノイル基から成る群から選ばれたカルボキシ
リックアルカノイル基によって、O−アシル化されてい
る。このO−アシル化誘導体において、N−アルキル基
が、1から14の、最も好ましくは、4から10の炭素
原子を含み、N−アロイル基が、好ましくは、7から1
4の炭素原子を含む。
ルス活性を有する1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ
−D−グルシトールのO−アシル化誘導体及び、そのN
−アルキル、N−アシル及びN−アロイル誘導体が、提
供される。1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−
グルシトールは、環中に窒素原子及び4つのヒドロキシ
基を有する6員ヘテロサイクリック化合物である。従っ
て、糖誘導体として、化学命名法によって、記述され、
ここで6員環は、環中で酸素の代わりに窒素を有するピ
ラノースににていると考えられる。これはまた、構造的
に、ピペリジンの誘導体として記述される。ここに定義
したように、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D
−グルシトール及び、そのN−置換誘導体上の少なくと
も一つのそして好ましくは、全ての自由ヒドロキシ基
が、3から8の炭素原子を有するω,ω,ω−トリフル
オロ アルカノイル基、4から10の炭素原子を有する
カルボキシリック シクロアルカノイル基及び2から1
0の炭素原子を有するカルボキシリック アサイクリッ
ク アルカノイル基から成る群から選ばれたカルボキシ
リックアルカノイル基によって、O−アシル化されてい
る。このO−アシル化誘導体において、N−アルキル基
が、1から14の、最も好ましくは、4から10の炭素
原子を含み、N−アロイル基が、好ましくは、7から1
4の炭素原子を含む。
【0006】O−アシル基は、例えば、アセチル、プロ
ピオニル(プロパノイル)、ブチリル(ブタノイル)、
ペンタノイル、ヘキサノイル、デカノイル、4−メチル
ペンタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、シクロ
プロピルカルボキシル、3−シクロペンチルプロパノイ
ル、である。トリフルオロ置換O−アシル基も又有用で
ある。例えば、4,4,4−トリフルオロブタノイル、
6,6,6−トリフルオロヘキサノイル、8,8,8−
トリフルオロオクタノイルである。N−アルキル基は、
例えば、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ノニル、2−エ
チルブチル、2−メチルペンチルである。トリフルオロ
置換N−アルキル基も又有用である。例えば、4,4,
4−トリフルオロブチル、6,6,6−トリフルオロヘ
キシル、8,8,8−トリフルオロオクチルである。N
−アシル基は、例えば、メチル、マロニル、及びエチル
マロニルである。N−アロイル基は、例えば、フェニ
ルアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロシンナ
モイル、シンナモイル、及びニコチモイルである。
ピオニル(プロパノイル)、ブチリル(ブタノイル)、
ペンタノイル、ヘキサノイル、デカノイル、4−メチル
ペンタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、シクロ
プロピルカルボキシル、3−シクロペンチルプロパノイ
ル、である。トリフルオロ置換O−アシル基も又有用で
ある。例えば、4,4,4−トリフルオロブタノイル、
6,6,6−トリフルオロヘキサノイル、8,8,8−
トリフルオロオクタノイルである。N−アルキル基は、
例えば、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ノニル、2−エ
チルブチル、2−メチルペンチルである。トリフルオロ
置換N−アルキル基も又有用である。例えば、4,4,
4−トリフルオロブチル、6,6,6−トリフルオロヘ
キシル、8,8,8−トリフルオロオクチルである。N
−アシル基は、例えば、メチル、マロニル、及びエチル
マロニルである。N−アロイル基は、例えば、フェニ
ルアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロシンナ
モイル、シンナモイル、及びニコチモイルである。
【0007】他の有用なN−アロイル基は、例えば、p
−デシルベンゾイル、3−(p−クロロフェノキシ)プ
ロハノイル、アセチルサリシロイル、又は、2−(アセ
チルオキシ)ベンゾイル、4−ビフェニルカルボニル、
又は、(1,1’−ビフェニル)−4−イルカルボニ
ル、2−チオフェンアセチル、trans−3−フラン
アクリロイル、3−メトキシフェニルアセチル及び3−
(トリフルオロメチル)ベンゾイルである。N−アロイ
ル基は、1以上の、好ましくは、1から3の、環上のど
のような位置で同一又は異なる置換基を有する。置換基
の例は、1から10炭素原子を有するアルキル、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、等;1から6炭素原子
を有するアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、等;ハロゲン例えば、Cl,Br,F;トリフ
ルオロメチル;フェニル;ニトロ;およびヒドロキシで
ある。1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グル
シトールのO−アシル化誘導体及び、そのN−アルキ
ル、N−アシル及びN−アロイル誘導体の例は、次の通
りである。
−デシルベンゾイル、3−(p−クロロフェノキシ)プ
ロハノイル、アセチルサリシロイル、又は、2−(アセ
チルオキシ)ベンゾイル、4−ビフェニルカルボニル、
又は、(1,1’−ビフェニル)−4−イルカルボニ
ル、2−チオフェンアセチル、trans−3−フラン
アクリロイル、3−メトキシフェニルアセチル及び3−
(トリフルオロメチル)ベンゾイルである。N−アロイ
ル基は、1以上の、好ましくは、1から3の、環上のど
のような位置で同一又は異なる置換基を有する。置換基
の例は、1から10炭素原子を有するアルキル、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、等;1から6炭素原子
を有するアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、等;ハロゲン例えば、Cl,Br,F;トリフ
ルオロメチル;フェニル;ニトロ;およびヒドロキシで
ある。1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グル
シトールのO−アシル化誘導体及び、そのN−アルキ
ル、N−アシル及びN−アロイル誘導体の例は、次の通
りである。
【0008】1,5−(ベンジルオキシカルボニルイミ
ノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラ
アセテート
ノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラ
アセテート
【0009】1,5−(フェニルアセチルイミノ)−
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテ
ート 1,5−(ベンゾイルイミノ)−1,5−ジデオキシ−
D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラアセテート 1,5−(エチルマロニルイミノ)−1,5−ジデオキ
シ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ヘキシルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D
−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ノニルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ベンジルオキシカルボニルイミノ)−1,5
−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラブチラート
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテ
ート 1,5−(ベンゾイルイミノ)−1,5−ジデオキシ−
D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラアセテート 1,5−(エチルマロニルイミノ)−1,5−ジデオキ
シ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ヘキシルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D
−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ノニルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ベンジルオキシカルボニルイミノ)−1,5
−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラブチラート
【0010】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、テトラブチラート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラプロピオネート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラベンゾエート 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトー
ル、テトライソブチラート 1,5−(ヒドロシンナモイルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(メチルマロニルイミノ)−1,5−ジデオキ
シ−D−グルシトール、テトラアセテート
オキシ−D−グルシトール、テトラブチラート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラプロピオネート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラベンゾエート 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトー
ル、テトライソブチラート 1,5−(ヒドロシンナモイルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(メチルマロニルイミノ)−1,5−ジデオキ
シ−D−グルシトール、テトラアセテート
【0011】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、テトライソブチラート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−4
R,6−O−(フェニルメチレン)−D−グルシトー
ル、ジアセテート 1,5−〔(フェノキシメチル)カルボニルイミノ〕−
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテ
ート 1,5−〔(2−エチルブチル)イミノ〕−1,5−ジ
デオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、2,3−ジアセテート 1,5−(ヘキシルイミノ)−1,5−ジデオキシ−4
R,6−O−(フェニルメチレン)−D−グルシトー
ル、ジアセテート 1,5−〔(2−メチルフェニル)イミノ〕−1,5−
ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、6−アセテート 1,5−〔(3−ニコチノイル)イミノ〕−1,5−ジ
デオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(シンナモイルイミノ)−1,5−ジデオキシ
−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、2,3−ジブチラート
オキシ−D−グルシトール、テトライソブチラート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−4
R,6−O−(フェニルメチレン)−D−グルシトー
ル、ジアセテート 1,5−〔(フェノキシメチル)カルボニルイミノ〕−
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテ
ート 1,5−〔(2−エチルブチル)イミノ〕−1,5−ジ
デオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、2,3−ジアセテート 1,5−(ヘキシルイミノ)−1,5−ジデオキシ−4
R,6−O−(フェニルメチレン)−D−グルシトー
ル、ジアセテート 1,5−〔(2−メチルフェニル)イミノ〕−1,5−
ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、6−アセテート 1,5−〔(3−ニコチノイル)イミノ〕−1,5−ジ
デオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(シンナモイルイミノ)−1,5−ジデオキシ
−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、2,3−ジブチラート
【0012】1,5−(フェニルアセチルイミノ)−
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトライソブ
チラート 1,5−〔(4−クロロフェニル)アセチルイミノ〕−
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテ
ート 1,5−〔(4−ビフェニル)アセチルイミノ〕−1,
5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ベンジルオキシカルボニルイミノ)−1,5
−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラブチラート
及び 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトー
ル、テトラブチラート
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトライソブ
チラート 1,5−〔(4−クロロフェニル)アセチルイミノ〕−
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテ
ート 1,5−〔(4−ビフェニル)アセチルイミノ〕−1,
5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ベンジルオキシカルボニルイミノ)−1,5
−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラブチラート
及び 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトー
ル、テトラブチラート
【0013】他の1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ
−D−グルシトールのO−アシル化誘導体及び、そのN
−アルキル、N−アロイル誘導体の例は、次の通りであ
る。 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラ(4,4,4−トリフルオロブタ
ノエート) 1,5−〔(4−デシルベンゾイル)イミノ〕−1,5
−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラヘキサノエート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラ(4−メチルペンタノエート) 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラ(2,2−ジメチルプロパノエー
ト) 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、2,4,6−トリ(2,2−ジメチルプ
ロパノエート)
−D−グルシトールのO−アシル化誘導体及び、そのN
−アルキル、N−アロイル誘導体の例は、次の通りであ
る。 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラ(4,4,4−トリフルオロブタ
ノエート) 1,5−〔(4−デシルベンゾイル)イミノ〕−1,5
−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラヘキサノエート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラ(4−メチルペンタノエート) 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラ(2,2−ジメチルプロパノエー
ト) 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、2,4,6−トリ(2,2−ジメチルプ
ロパノエート)
【0014】1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔3−
(4−クロロフェノキシ)−1−オキソプロピル〕−イ
ミノ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−〔〔2−(アセチルオキシ)ベンゾイル〕イミ
ノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラ
アセテート 1,5−〔(〔1,1’−ビフェニル〕−4−イルカル
ボニル)イミノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシト
ール、テトラアセテート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラ(シクロプロルカルボキシラー
ト) 1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔1−オキソ−2−
(2−チエニル)エチル〕イミノ〕−D−グルシトー
ル、テトラブタノエート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラ(3−シクロペンチルプロパノエ
ート) 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラデカノエート 1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔3−(3−フラニ
ル)−1−オキソ−2E−プロペニル〕イミノ〕−D−
グルシトール、テトラアセテート 1,5−(8,8,8−トリフルオロオクチルイミノ)
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラブチ
ラート
(4−クロロフェノキシ)−1−オキソプロピル〕−イ
ミノ−D−グルシトール、テトラアセテート 1,5−〔〔2−(アセチルオキシ)ベンゾイル〕イミ
ノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラ
アセテート 1,5−〔(〔1,1’−ビフェニル〕−4−イルカル
ボニル)イミノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシト
ール、テトラアセテート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラ(シクロプロルカルボキシラー
ト) 1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔1−オキソ−2−
(2−チエニル)エチル〕イミノ〕−D−グルシトー
ル、テトラブタノエート 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラ(3−シクロペンチルプロパノエ
ート) 1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラデカノエート 1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔3−(3−フラニ
ル)−1−オキソ−2E−プロペニル〕イミノ〕−D−
グルシトール、テトラアセテート 1,5−(8,8,8−トリフルオロオクチルイミノ)
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラブチ
ラート
【0015】1,5−(4,4,4−トリフルオロブチ
ルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、
テトラアセテート 1,5−(4,4,4−トリフルオロブチルイミノ)−
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトライソブ
チラート 1,5−(6,6,6−トリフルオロヘキシルイミノ)
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラブチ
ラート 1,5−(6,6,6−トリフルオロヘキシルイミノ)
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、2,3,6
−トリブチラート 1,5−(6,6,6−トリフルオロヘキシルイミノ)
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、2,3,6
−トリブチラート 1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔2−(3−メトキシ
フェノル)−1−オキソエチル〕−イミノ〕−D−グル
シトール、テトラブタノエート 及び 1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔3−(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル〕イミノ〕−D−グルシトール、テ
トラブタノエート
ルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、
テトラアセテート 1,5−(4,4,4−トリフルオロブチルイミノ)−
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトライソブ
チラート 1,5−(6,6,6−トリフルオロヘキシルイミノ)
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラブチ
ラート 1,5−(6,6,6−トリフルオロヘキシルイミノ)
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、2,3,6
−トリブチラート 1,5−(6,6,6−トリフルオロヘキシルイミノ)
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、2,3,6
−トリブチラート 1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔2−(3−メトキシ
フェノル)−1−オキソエチル〕−イミノ〕−D−グル
シトール、テトラブタノエート 及び 1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔3−(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル〕イミノ〕−D−グルシトール、テ
トラブタノエート
【0016】1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D
−グルシトールのO−アシル化誘導体は、好ましくは、
N−アルキル又はN−アロイル基を含み、ここで、1か
ら4の自由ヒドロキシ基が、3から8の炭素原子を有す
るω,ω,ω−トリフルオロアルカノイル基、4から1
0の炭素原子を有するカルボキシリック シクロアルカ
ノイル基及び2から10の炭素原子を有するカルボキシ
リック アサイクリック アルカノイル基から成る群か
ら選ばれたカルボキシリックアルカノイル基によって、
O−アシル化され、N−アロイル基が、p−デシルベン
ゾイル、3−(p−クロロフェノキシ)プロパノイル、
2−(アセチルオキシ)ベンゾイル、〔1,1’−ビフ
ェニル〕−4−イルカルボニル、2−チオフェンアセチ
ル、trans−3−フランアクリロイル、3−メトキ
シフェニルアセチル及び3−(トルフルオロメチル)ベ
ンゾイルから成る群から選ばれ、そして、N−アルキル
が、1から14炭素原子を含み、ただし、N−アルキル
が、1から5炭素原子を含むとき、O−アシル化基は、
ω,ω,ω−トリフルオロ アルカノイル基又はカルボ
キシリック シクロアルカノイル基である。
−グルシトールのO−アシル化誘導体は、好ましくは、
N−アルキル又はN−アロイル基を含み、ここで、1か
ら4の自由ヒドロキシ基が、3から8の炭素原子を有す
るω,ω,ω−トリフルオロアルカノイル基、4から1
0の炭素原子を有するカルボキシリック シクロアルカ
ノイル基及び2から10の炭素原子を有するカルボキシ
リック アサイクリック アルカノイル基から成る群か
ら選ばれたカルボキシリックアルカノイル基によって、
O−アシル化され、N−アロイル基が、p−デシルベン
ゾイル、3−(p−クロロフェノキシ)プロパノイル、
2−(アセチルオキシ)ベンゾイル、〔1,1’−ビフ
ェニル〕−4−イルカルボニル、2−チオフェンアセチ
ル、trans−3−フランアクリロイル、3−メトキ
シフェニルアセチル及び3−(トルフルオロメチル)ベ
ンゾイルから成る群から選ばれ、そして、N−アルキル
が、1から14炭素原子を含み、ただし、N−アルキル
が、1から5炭素原子を含むとき、O−アシル化基は、
ω,ω,ω−トリフルオロ アルカノイル基又はカルボ
キシリック シクロアルカノイル基である。
【0017】特に好ましいのものは、1,5−ジデオキ
シ−1,5−イミノ−D−グルシトールのO−アシル化
誘導体の4つの群である。 I. p−デシルベンゾイル、3−(p−クロロフェノ
キシ)プロパノイル、2−(アセチルオキシ)ベンゾイ
ル、〔1,1’−ビフェニル〕−4−イルカルボニル、
2−チオフェンアセチル、trans−3−フランアク
リロイル、3−メトキシフェニルアセチル及び3−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイルから成る群から選ばれた
N−アロイル基を含み、1から4の自由ヒドロキシ基
が、2から10の炭素原子を有するカルボキシリック
アサイクリック アルカノイル基によって、O−アシル
化されている、5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−
グルシトールのO−アシル化誘導体。 II. 1から4の自由ヒドロキシ基が、3から8の炭
素原子を有するω,ω,ω−トリフルオロ アルカノイ
ル基、又は4から8の炭素原子を有するカルボキシリッ
ク シクロアルカノイル基によって、O−アシル化され
ており、そして、N−アルキルが、1から8炭素原子を
含む、N−アルキル基を含む、5−ジデオキシ−1,5
−イミノ−D−グルシトールのO−アシル化誘導体。
シ−1,5−イミノ−D−グルシトールのO−アシル化
誘導体の4つの群である。 I. p−デシルベンゾイル、3−(p−クロロフェノ
キシ)プロパノイル、2−(アセチルオキシ)ベンゾイ
ル、〔1,1’−ビフェニル〕−4−イルカルボニル、
2−チオフェンアセチル、trans−3−フランアク
リロイル、3−メトキシフェニルアセチル及び3−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイルから成る群から選ばれた
N−アロイル基を含み、1から4の自由ヒドロキシ基
が、2から10の炭素原子を有するカルボキシリック
アサイクリック アルカノイル基によって、O−アシル
化されている、5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−
グルシトールのO−アシル化誘導体。 II. 1から4の自由ヒドロキシ基が、3から8の炭
素原子を有するω,ω,ω−トリフルオロ アルカノイ
ル基、又は4から8の炭素原子を有するカルボキシリッ
ク シクロアルカノイル基によって、O−アシル化され
ており、そして、N−アルキルが、1から8炭素原子を
含む、N−アルキル基を含む、5−ジデオキシ−1,5
−イミノ−D−グルシトールのO−アシル化誘導体。
【0018】III. 1から4の自由ヒドロキシ基
が、2から10の炭素原子を有するカルボキシリック
アサイクリック アルカノイル基によって、O−アシル
化されており、そして、N−アルキルが、6から14炭
素原子を含む、N−アルキル基を含む5−ジデオキシ−
1,5−イミノ−D−グルシトールのO−アシル化誘導
体。 IV. 2から8の炭素原子を有するN−ω,ω,ω−
トリフルオロ−アルキル基を含む1,5−ジデオキシ−
1,5−イミノ−D−グルシトールのO−アシル化誘導
体であって、1から4の自由ヒドロキシ基が、2から1
0の炭素原子を有するカルボキシリック アサイクリッ
ク アルカノイル基によって、O−アシル化されている
上記誘導体。これらの新規抗ビールス剤は、アミン、
1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトー
ルからアルキル、アシル、又は、アロイルによる従来の
N−アルキル化又は、N−アシル化によって製造でき
る。アミン上の自由ヒドロキシ基は、このN−アルキル
化又はN−アシル化の前後アシル化しうる。以下に掲げ
る反応系統図を参照。好ましい例では、アルキル化は、
出発アミンを適当なアルキルアルデヒド又は適当なアリ
ールアルデヒドで反応させて実施しうる。アルキルアル
デヒドの例としては、ブチルアルデヒド、エチルブチル
アルデヒド、2−メチルバレルアルデヒド、カプロアル
デヒドがある。
が、2から10の炭素原子を有するカルボキシリック
アサイクリック アルカノイル基によって、O−アシル
化されており、そして、N−アルキルが、6から14炭
素原子を含む、N−アルキル基を含む5−ジデオキシ−
1,5−イミノ−D−グルシトールのO−アシル化誘導
体。 IV. 2から8の炭素原子を有するN−ω,ω,ω−
トリフルオロ−アルキル基を含む1,5−ジデオキシ−
1,5−イミノ−D−グルシトールのO−アシル化誘導
体であって、1から4の自由ヒドロキシ基が、2から1
0の炭素原子を有するカルボキシリック アサイクリッ
ク アルカノイル基によって、O−アシル化されている
上記誘導体。これらの新規抗ビールス剤は、アミン、
1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトー
ルからアルキル、アシル、又は、アロイルによる従来の
N−アルキル化又は、N−アシル化によって製造でき
る。アミン上の自由ヒドロキシ基は、このN−アルキル
化又はN−アシル化の前後アシル化しうる。以下に掲げ
る反応系統図を参照。好ましい例では、アルキル化は、
出発アミンを適当なアルキルアルデヒド又は適当なアリ
ールアルデヒドで反応させて実施しうる。アルキルアル
デヒドの例としては、ブチルアルデヒド、エチルブチル
アルデヒド、2−メチルバレルアルデヒド、カプロアル
デヒドがある。
【0019】アリールアルデヒドの例としては、たとえ
ば、ベンズアルデヒド、エチルベンズアルデヒド、ヒド
ロシンナムアルデヒドがある。反対に、出発アミンをベ
ンジルクロロホルメートに反応させて実施して、アミン
の、N−ベンジルオキシカルボニル誘導体を得られる。
自由ヒドロキシ基のアシル化は、便利には、アミンを適
当な酸アルデヒド、例えば、アセティクー、プロピオニ
ック、ブチリック、イソブチリック、及びベンゾイック
アンヒドリドで反応させて実施する。
ば、ベンズアルデヒド、エチルベンズアルデヒド、ヒド
ロシンナムアルデヒドがある。反対に、出発アミンをベ
ンジルクロロホルメートに反応させて実施して、アミン
の、N−ベンジルオキシカルボニル誘導体を得られる。
自由ヒドロキシ基のアシル化は、便利には、アミンを適
当な酸アルデヒド、例えば、アセティクー、プロピオニ
ック、ブチリック、イソブチリック、及びベンゾイック
アンヒドリドで反応させて実施する。
【0020】他の好ましい例において、事前−アシル化
アミンをアルキル化剤又はアシル化剤と反応させて、N
−アルキル、N−アシル、及びN−アロイル誘導体を得
ることができる。アルキル化剤の例としては、たとえ
ば、フェイルアセティックアンヒドリドとトリエチルア
ミンがある。アシル化剤の例としては、たとえば、メチ
ルマロニルクロリド及びエチルマロニルクロリドがあ
る。製造方法の特定の例をここに揚げるけれども、ここ
に特許請求する抗ビールス剤は、製法の特別の方法に限
定されるものではない。
アミンをアルキル化剤又はアシル化剤と反応させて、N
−アルキル、N−アシル、及びN−アロイル誘導体を得
ることができる。アルキル化剤の例としては、たとえ
ば、フェイルアセティックアンヒドリドとトリエチルア
ミンがある。アシル化剤の例としては、たとえば、メチ
ルマロニルクロリド及びエチルマロニルクロリドがあ
る。製造方法の特定の例をここに揚げるけれども、ここ
に特許請求する抗ビールス剤は、製法の特別の方法に限
定されるものではない。
【0021】前述の化合物は、ビスナビールスに対して
従来のプラークリダクションアッセイによって、阻害活
性を有することを説明しうる。遺伝子的にAIDSビー
ルスに非常に似たレンチビールスであるビスナビールス
は、ヒツジおよびヤギに病原性がある。Sonigo
等、Cell 42,369−382(1985);H
aase,Nature 332,130−136(1
986)参照。ヒト免疫不全ビールス(HIV)の有用
なモデルとしてインビトロのビスナビールスの複製阻害
及び化合物によるそれの阻害が、Franket等,A
ntimicrobial Agents and C
hemotherapy 31(9),1369−13
74(1987)に記述されている。1,5−ジデオキ
シ−1,5−イミノ−D−グルシトールのN−ブチル誘
導体、n−ブチル−デオキシノジリマイシン(N−Bu
−DNJ)とも呼ばれる、は、本発明の種々の新規化合
物に対するコントロールスタンダードとして用いた。N
−Bu−DNJのHIV阻害活性は、米国特許4,84
9,430に記述されている。阻害活性は、アルファー
およびベーターグルコシダーゼ酵素に対するアシル化誘
導体によっても説明しうる。時には、非−アシル化誘導
体もまたビスナビールス、サイトメガロビールス、(C
MV)および/またはアルファーおよびベーターグルコ
シダーゼに対して有効な阻害活性を持っている。以下の
詳細な実施例は、本発明を更に説明するが、本発明は、
これらの特定の例に限定されないことが理解される。
従来のプラークリダクションアッセイによって、阻害活
性を有することを説明しうる。遺伝子的にAIDSビー
ルスに非常に似たレンチビールスであるビスナビールス
は、ヒツジおよびヤギに病原性がある。Sonigo
等、Cell 42,369−382(1985);H
aase,Nature 332,130−136(1
986)参照。ヒト免疫不全ビールス(HIV)の有用
なモデルとしてインビトロのビスナビールスの複製阻害
及び化合物によるそれの阻害が、Franket等,A
ntimicrobial Agents and C
hemotherapy 31(9),1369−13
74(1987)に記述されている。1,5−ジデオキ
シ−1,5−イミノ−D−グルシトールのN−ブチル誘
導体、n−ブチル−デオキシノジリマイシン(N−Bu
−DNJ)とも呼ばれる、は、本発明の種々の新規化合
物に対するコントロールスタンダードとして用いた。N
−Bu−DNJのHIV阻害活性は、米国特許4,84
9,430に記述されている。阻害活性は、アルファー
およびベーターグルコシダーゼ酵素に対するアシル化誘
導体によっても説明しうる。時には、非−アシル化誘導
体もまたビスナビールス、サイトメガロビールス、(C
MV)および/またはアルファーおよびベーターグルコ
シダーゼに対して有効な阻害活性を持っている。以下の
詳細な実施例は、本発明を更に説明するが、本発明は、
これらの特定の例に限定されないことが理解される。
【0022】
【0023】実施例1
【化1】
【0024】1,5−(ベンジルオキシカルボニルイミ
ノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール ベンジルクロロホルメート(1.15g,0.0067
4モル)を50ml飽和水性炭酸水素ナトリウム中の
1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトー
ル(1.0g,0.00613モル)に添加し、20時
間室温で攪拌した。生成物をエチルアセテート(3×7
5ml)中に抽出し、無水硫酸ナトリウム中上で乾燥
し、濾過し及び真空下濃縮して油状物質とした。シリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより標題化合物(1.2
g)を得た。構造アサインメントをNMR及び赤外スペ
クトラム及び元素分析で分析した。C14H19NO6
に対する理論値:C,56.56;H,6.44;N,
4.71。実測値:C,56.29;H,6.62;
N,4.53 実施例2
ノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール ベンジルクロロホルメート(1.15g,0.0067
4モル)を50ml飽和水性炭酸水素ナトリウム中の
1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトー
ル(1.0g,0.00613モル)に添加し、20時
間室温で攪拌した。生成物をエチルアセテート(3×7
5ml)中に抽出し、無水硫酸ナトリウム中上で乾燥
し、濾過し及び真空下濃縮して油状物質とした。シリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより標題化合物(1.2
g)を得た。構造アサインメントをNMR及び赤外スペ
クトラム及び元素分析で分析した。C14H19NO6
に対する理論値:C,56.56;H,6.44;N,
4.71。実測値:C,56.29;H,6.62;
N,4.53 実施例2
【0025】
【化2】
【0026】1,5−(ベンジルオキシカルボニルイミ
ノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラ
アセテート 5mlのピリジン中の実施例1の標題化合物(491m
g,1.65ミリモル)の溶液に、2mlの無水酢酸を
添加した。得た混合物を15分間室温で攪拌し、その後
5分間環流した。冷却後、混合物を25mlの氷水に注
入し、3部のエチルアセテートで抽出した。合わせた有
機抽出物を稀塩酸で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター上で徐去
した。エルーアントとして25から100%エチル−ヘ
キサングラジェントを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、標題化合物(510mg)を油状物質とし
て得た。C22H27NO10(MW465.46)に
対する理論値:C,56.76;H,5.85;N,
3.01 実測値:C,56.72;H,5.82;
N,3.02 実施例3
ノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラ
アセテート 5mlのピリジン中の実施例1の標題化合物(491m
g,1.65ミリモル)の溶液に、2mlの無水酢酸を
添加した。得た混合物を15分間室温で攪拌し、その後
5分間環流した。冷却後、混合物を25mlの氷水に注
入し、3部のエチルアセテートで抽出した。合わせた有
機抽出物を稀塩酸で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター上で徐去
した。エルーアントとして25から100%エチル−ヘ
キサングラジェントを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、標題化合物(510mg)を油状物質とし
て得た。C22H27NO10(MW465.46)に
対する理論値:C,56.76;H,5.85;N,
3.01 実測値:C,56.72;H,5.82;
N,3.02 実施例3
【0027】
【化3】
【0028】1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D
−グルシトールテトラアセテート 実施例2の標題化合物(13.417g,0.029モ
ル)を4%Pd−/C(3.0g)を含む250mlの
メタノール中で水素化した(5psi,室温2時間)。
この混合物を濾過し、真空下濃縮して油状物質を得た。
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより標題の化合物
をワックス状固体として得た。構造アサインメントをN
MR、赤外スペクトラム及び元素分析により支持した。
C14H21NO8に対する理論値:C,50.75;
H,6.39;N,4.23 実測値:C,50.53;H,6.41;N,4.14 実施例4
−グルシトールテトラアセテート 実施例2の標題化合物(13.417g,0.029モ
ル)を4%Pd−/C(3.0g)を含む250mlの
メタノール中で水素化した(5psi,室温2時間)。
この混合物を濾過し、真空下濃縮して油状物質を得た。
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより標題の化合物
をワックス状固体として得た。構造アサインメントをN
MR、赤外スペクトラム及び元素分析により支持した。
C14H21NO8に対する理論値:C,50.75;
H,6.39;N,4.23 実測値:C,50.53;H,6.41;N,4.14 実施例4
【0029】
【化4】
【0030】1,5−(フェニルアセチルイミノ)−
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール−テトラアセテ
ート フェニルアセチルクロリド(0.23g,0.0015
モル)を、30mlテトラヒドロフラン中の冷たい(−
76℃)の実施例3の標題化合物の溶液に添加した。ト
リエチルアミン(0.5ml)を添加し、溶液を20時
間室温で攪拌した。トリエチルアミンヒドロクロリドを
濾過除去し、濾液を真空下濃縮して0.81gの油状物
質を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー及びエチ
ルアセテートによる再結晶化により標題生成物、m.
p.98−100℃を得た。構造アサインメントをNM
R、赤外スペクトラム及び元素分析により支持した。C
22H27NO9に対する理論値:C,58.79;
H,6.05;N,3.12 実測値:C,58.74;H,6.12;N,3.14 実施例5
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール−テトラアセテ
ート フェニルアセチルクロリド(0.23g,0.0015
モル)を、30mlテトラヒドロフラン中の冷たい(−
76℃)の実施例3の標題化合物の溶液に添加した。ト
リエチルアミン(0.5ml)を添加し、溶液を20時
間室温で攪拌した。トリエチルアミンヒドロクロリドを
濾過除去し、濾液を真空下濃縮して0.81gの油状物
質を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー及びエチ
ルアセテートによる再結晶化により標題生成物、m.
p.98−100℃を得た。構造アサインメントをNM
R、赤外スペクトラム及び元素分析により支持した。C
22H27NO9に対する理論値:C,58.79;
H,6.05;N,3.12 実測値:C,58.74;H,6.12;N,3.14 実施例5
【0031】
【化5】
【0032】1,5−(ベンゾイルイミノ)−1,5−
ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 標題の化合物、m.p.ca.138℃をフェニルアセ
チルクロリドの代りにベンゾイルクロリドを用い、実施
例4の方法によって製造した。構造アサインメントをN
MR、赤外スペクトラム及び元素分析により支持した。 C21H25NO9に対する理論値:C,57.93;
H,5.79;N,3.22 実測値:C,57.88;H,5.82;N,3.30 実施例6
ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 標題の化合物、m.p.ca.138℃をフェニルアセ
チルクロリドの代りにベンゾイルクロリドを用い、実施
例4の方法によって製造した。構造アサインメントをN
MR、赤外スペクトラム及び元素分析により支持した。 C21H25NO9に対する理論値:C,57.93;
H,5.79;N,3.22 実測値:C,57.88;H,5.82;N,3.30 実施例6
【0033】
【化6】
【0034】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール 200mlメタノール中の1,5−ジデオキシ−1,5
−イミノ−D−グルシトール(5.14g,0.031
5モル)、ブチルアルデヒド(3.35m1,0.03
80モル)及びPdブラック(1g)を水素化した(6
0psi/29℃/21hrs)。得られた混合物を濾
過後、濾液を真空下濃縮して油状物質を得た。標題化合
物をアセトンで結晶化し、メタノール/アセトンで再結
晶化した。m.p.ca.132℃。構造アサインメン
トをNMR、赤外スペクトラム及び元素分析により支持
した。 C10H21NO4に対する理論値:C,54.78;
H,9.65;N,6.39 実測値:C,54.46;H,9.33;N,6.46 実施例7
オキシ−D−グルシトール 200mlメタノール中の1,5−ジデオキシ−1,5
−イミノ−D−グルシトール(5.14g,0.031
5モル)、ブチルアルデヒド(3.35m1,0.03
80モル)及びPdブラック(1g)を水素化した(6
0psi/29℃/21hrs)。得られた混合物を濾
過後、濾液を真空下濃縮して油状物質を得た。標題化合
物をアセトンで結晶化し、メタノール/アセトンで再結
晶化した。m.p.ca.132℃。構造アサインメン
トをNMR、赤外スペクトラム及び元素分析により支持
した。 C10H21NO4に対する理論値:C,54.78;
H,9.65;N,6.39 実測値:C,54.46;H,9.33;N,6.46 実施例7
【0035】
【化7】
【0036】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 無水酢酸(1.08g,0.0106モル)を5mlピ
リジン中の実施例6(0.50g,0.0023モル)
の標題化合物に添加し、17日間室温で攪拌した。生成
物を窒素ガス下蒸発した。得た標題化合物をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製した。構造アサインメ
ントをNMR、赤外スペクトラム及び元素分析によって
支持した。 C18H29NO8に対する理論値:C,55.80;
H,7.54;N,3.62 実測値:C,55.42;H,7.50;N,3.72 実施例8
オキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 無水酢酸(1.08g,0.0106モル)を5mlピ
リジン中の実施例6(0.50g,0.0023モル)
の標題化合物に添加し、17日間室温で攪拌した。生成
物を窒素ガス下蒸発した。得た標題化合物をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製した。構造アサインメ
ントをNMR、赤外スペクトラム及び元素分析によって
支持した。 C18H29NO8に対する理論値:C,55.80;
H,7.54;N,3.62 実測値:C,55.42;H,7.50;N,3.72 実施例8
【0037】
【化8】
【0038】1,5−(エチルマロニルイミノ)−1,
5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 10mlのテトラヒドロフラン中のエチルマロニルクロ
リド(0.5g,0.0033モル)を30mlテトラ
ヒドロフラン中の実施例3の標題化合物(1.0g,
0.0030モル)の冷たい(0℃)溶液に添加した。
30分間攪拌後、10mlテトラヒドロフラン中のトリ
エチルアミン(0.67g,0.0066モル)の溶液
を添加した。混合物を室温にして20分間攪拌した。ト
リエチルアミンヒドロクロリドを濾過除去し、濾液を真
空下濃縮して油状物質を得た。シリカゲル上のクロマト
グラフィーにより標題化合物を透明油状物質として得
た。構造アサインメントをNMR、赤外スペクトラム及
び元素分析により支持した。C19H27NO11に対
する理論値:C,51.23;H,6.11;N,3.
14 実測値:C,50.99;H,6.14;N,3.13 実施例9
5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 10mlのテトラヒドロフラン中のエチルマロニルクロ
リド(0.5g,0.0033モル)を30mlテトラ
ヒドロフラン中の実施例3の標題化合物(1.0g,
0.0030モル)の冷たい(0℃)溶液に添加した。
30分間攪拌後、10mlテトラヒドロフラン中のトリ
エチルアミン(0.67g,0.0066モル)の溶液
を添加した。混合物を室温にして20分間攪拌した。ト
リエチルアミンヒドロクロリドを濾過除去し、濾液を真
空下濃縮して油状物質を得た。シリカゲル上のクロマト
グラフィーにより標題化合物を透明油状物質として得
た。構造アサインメントをNMR、赤外スペクトラム及
び元素分析により支持した。C19H27NO11に対
する理論値:C,51.23;H,6.11;N,3.
14 実測値:C,50.99;H,6.14;N,3.13 実施例9
【0039】
【化9】
【0040】1,5−(メチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール 300ml中の1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−
D−グルシトール(7.5g,0.046モル)、ホル
ムアルデヒド(37%、26.0g,0.322モル)
及び5%パラジウムブラックを水素化した(60psi
/25℃/20hr)。得た混合物を濾過し、濾液を濃
縮してホーム(foam)を得た。生成物をメタノール
−アセトンで結晶化して白色固体を得た。構造アサイン
メントをNMR、赤外スペクトラム及び元素分析により
支持した。C7H15NO4に対 する分析:C,47.45;H,8.53;N,7.9
1 実測値:C,47.24;H,8.66;N,7.83 実施例10
オキシ−D−グルシトール 300ml中の1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−
D−グルシトール(7.5g,0.046モル)、ホル
ムアルデヒド(37%、26.0g,0.322モル)
及び5%パラジウムブラックを水素化した(60psi
/25℃/20hr)。得た混合物を濾過し、濾液を濃
縮してホーム(foam)を得た。生成物をメタノール
−アセトンで結晶化して白色固体を得た。構造アサイン
メントをNMR、赤外スペクトラム及び元素分析により
支持した。C7H15NO4に対 する分析:C,47.45;H,8.53;N,7.9
1 実測値:C,47.24;H,8.66;N,7.83 実施例10
【0041】
【化10】
【0042】1,5−(メチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 無水酢酸(0.69g,0.0068モル)を10ml
ピリジン中の実施例9の標題化合物(0.20g,0.
0011モル)に添加し、室温で5日間攪拌した。生成
物をゆっくりした流速の窒素ガスによって濃縮した。残
渣を25mlエチルアセテート中に溶解し、水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状
物質を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、エチルアセテート−ヘキサンで再結晶した
(m.p.102℃)。構造アサインメントをNMR、
赤外スペクトラム及び元素分析によって支持した。C
15H23NO8に対する理論値:C,52.17;
H,6.71;N,4.06 実測値:C,52.1
5;H,6.72;N,3.97 実施例11
オキシ−D−グルシトール、テトラアセテート 無水酢酸(0.69g,0.0068モル)を10ml
ピリジン中の実施例9の標題化合物(0.20g,0.
0011モル)に添加し、室温で5日間攪拌した。生成
物をゆっくりした流速の窒素ガスによって濃縮した。残
渣を25mlエチルアセテート中に溶解し、水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状
物質を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、エチルアセテート−ヘキサンで再結晶した
(m.p.102℃)。構造アサインメントをNMR、
赤外スペクトラム及び元素分析によって支持した。C
15H23NO8に対する理論値:C,52.17;
H,6.71;N,4.06 実測値:C,52.1
5;H,6.72;N,3.97 実施例11
【0043】
【化11】
【0044】1,5−(ヘキシルイミノ)−1,5−ジ
デオキシ−D−グルシトールメタノール中の1,5−ジ
デオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトール(0,5
g,0.0031モル)、カプロアルデヒド(0.45
g,0.0045モル)及び5%パラジウムブラック
(0.1g)を水素化した(5psi/25℃/5
日)。得た混合物を濾過後、濾液を、ゆっくりした流速
の窒素ガスによって濃縮して、オイリー(oily)な
固体を得た。標題化合物をアセトン−エタノール、DS
C ca.115℃で結晶化した。構造アサインメント
をNMR、赤外スペクトラム及び元素分析によって支持
した。C12H25NO4に対する理論値:C,58.
27;H,10.19;N,5.66 実測値:C,58.19;H,10.24;N,5.6
5 実施例12
デオキシ−D−グルシトールメタノール中の1,5−ジ
デオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトール(0,5
g,0.0031モル)、カプロアルデヒド(0.45
g,0.0045モル)及び5%パラジウムブラック
(0.1g)を水素化した(5psi/25℃/5
日)。得た混合物を濾過後、濾液を、ゆっくりした流速
の窒素ガスによって濃縮して、オイリー(oily)な
固体を得た。標題化合物をアセトン−エタノール、DS
C ca.115℃で結晶化した。構造アサインメント
をNMR、赤外スペクトラム及び元素分析によって支持
した。C12H25NO4に対する理論値:C,58.
27;H,10.19;N,5.66 実測値:C,58.19;H,10.24;N,5.6
5 実施例12
【0045】
【化12】
【0046】1,5−(ヘキシルイミノ)−1,5−ジ
デオキシ−D−グルシトールテトラアセテート 標題化合物を1,5−(メチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトールの代わりに、実施例11の生
成物を用いて、実施例10の方法によって製造した。構
造アサインメントをNMR、赤外スペクトラム及び元素
分析によって支持した。C20H33NO8に対する理
論値:C,57.82;H,8.01;N,3.37
実測値:C,57.73;H,7.83;N,3.36 実施例13
デオキシ−D−グルシトールテトラアセテート 標題化合物を1,5−(メチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトールの代わりに、実施例11の生
成物を用いて、実施例10の方法によって製造した。構
造アサインメントをNMR、赤外スペクトラム及び元素
分析によって支持した。C20H33NO8に対する理
論値:C,57.82;H,8.01;N,3.37
実測値:C,57.73;H,7.83;N,3.36 実施例13
【0047】
【化13】
【0048】1,5−(ノニルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール メタノール(100ml)中の1,5−ジデオキシ−
1,5−イミノ−D−グルシトール(0.5g,0.0
031モル);ノニルアルデヒド(0.52g,0.0
037モル)及び5%Pdブラック(0.1g)を水素
化した(60psi/25℃/46hrs)。得た混合
物を濾過後、濾液をゆっくりした窒素ガス流で濃縮して
オイリーな固体を得た。この物質を小量のアセトンで攪
拌し、固体を濾過した。エタノールーアセトンで再結晶
化して、標題化合物、DSC ca.109℃を得た。
構造アサインメントをNMR、赤外スペクトラム及び元
素分析によって支持した。C15H31NO4に対する
理論値:C,62.25;H,10.80;N,4.8
4 実測値:C,62.15;H,10.86;N,4.7
9 実施例14
オキシ−D−グルシトール メタノール(100ml)中の1,5−ジデオキシ−
1,5−イミノ−D−グルシトール(0.5g,0.0
031モル);ノニルアルデヒド(0.52g,0.0
037モル)及び5%Pdブラック(0.1g)を水素
化した(60psi/25℃/46hrs)。得た混合
物を濾過後、濾液をゆっくりした窒素ガス流で濃縮して
オイリーな固体を得た。この物質を小量のアセトンで攪
拌し、固体を濾過した。エタノールーアセトンで再結晶
化して、標題化合物、DSC ca.109℃を得た。
構造アサインメントをNMR、赤外スペクトラム及び元
素分析によって支持した。C15H31NO4に対する
理論値:C,62.25;H,10.80;N,4.8
4 実測値:C,62.15;H,10.86;N,4.7
9 実施例14
【0049】
【化14】
【0050】1,5−(ノニルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトールテトラアセテート 標題化合物を1,5−(メチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトールの代りに実施例13の生成物
を用いて、実施例10の方法によって製造した。構造ア
サインメントを、NMR、赤外スペクトラム及び元素分
析によって支持した。C23H39NO8に対する理論
値:C,60.37;H,8.59;N,3.06実測
値:C,60.19;H,7.99;N,3.12 実施例15
オキシ−D−グルシトールテトラアセテート 標題化合物を1,5−(メチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトールの代りに実施例13の生成物
を用いて、実施例10の方法によって製造した。構造ア
サインメントを、NMR、赤外スペクトラム及び元素分
析によって支持した。C23H39NO8に対する理論
値:C,60.37;H,8.59;N,3.06実測
値:C,60.19;H,7.99;N,3.12 実施例15
【0051】
【化15】
【0052】1,5−(ベンジルオキシカルボニルイミ
ノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトールテトライ
ソブチラート 30mlピリジン中の実施例1の標題化合物(2.0
g,0.0067モル)の溶液に、イソブチリックアン
ヒドリド(6.4g,0.0436モル)を添加し、室
温で6日間攪拌した。反応を150mlの水に注入し、
20日間攪拌し、2部のエチルアセテート(2×100
ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(4×75
ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
溶媒をロータリーエバポレータ上で除去して油状物質を
得た。標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製した。構造アサインメントをNMR、赤外スペク
トラム及び元素分析によって支持した。C30H43N
O10に対する理論値:C,62.38;H,7.5
0;N,2.42 実測値:C,62.23;H,7.
60;N,2.44 実施例16
ノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトールテトライ
ソブチラート 30mlピリジン中の実施例1の標題化合物(2.0
g,0.0067モル)の溶液に、イソブチリックアン
ヒドリド(6.4g,0.0436モル)を添加し、室
温で6日間攪拌した。反応を150mlの水に注入し、
20日間攪拌し、2部のエチルアセテート(2×100
ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(4×75
ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
溶媒をロータリーエバポレータ上で除去して油状物質を
得た。標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製した。構造アサインメントをNMR、赤外スペク
トラム及び元素分析によって支持した。C30H43N
O10に対する理論値:C,62.38;H,7.5
0;N,2.42 実測値:C,62.23;H,7.
60;N,2.44 実施例16
【0053】
【化16】
【0054】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール テトラブチラート 標題化合物を無水酢酸の代りにn−ブチリックアンヒド
リドを用いて実施例7の方法により製造した。シリカゲ
ルクロマトグラフィーによる精製後、生成物をペンタン
で結晶化した。構造アサインメントをNMR、赤外スペ
クトラム及び元素分析により支持した。C22H45N
O8に対する理論値:C,62,50;H,9.08;
N,2.80 実測値:C,62.48;H;9.1
2;N,2.84実施例17
オキシ−D−グルシトール テトラブチラート 標題化合物を無水酢酸の代りにn−ブチリックアンヒド
リドを用いて実施例7の方法により製造した。シリカゲ
ルクロマトグラフィーによる精製後、生成物をペンタン
で結晶化した。構造アサインメントをNMR、赤外スペ
クトラム及び元素分析により支持した。C22H45N
O8に対する理論値:C,62,50;H,9.08;
N,2.80 実測値:C,62.48;H;9.1
2;N,2.84実施例17
【0055】
【化17】
【0056】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール テトラプロピオネート 標題化合物を、無水酢酸の代りにプロピオニック アン
ヒドリドで置換して実施例7の方法により製造した。構
造をNMR、赤外スペクトラム及び元素分析により支持
した。C22H37NO8に対する理論値:C,59.
58;H,8.41;N,3.16 実測値:C,59.56;H,8.68;N,3.19 実施例18
オキシ−D−グルシトール テトラプロピオネート 標題化合物を、無水酢酸の代りにプロピオニック アン
ヒドリドで置換して実施例7の方法により製造した。構
造をNMR、赤外スペクトラム及び元素分析により支持
した。C22H37NO8に対する理論値:C,59.
58;H,8.41;N,3.16 実測値:C,59.56;H,8.68;N,3.19 実施例18
【0057】
【化18】
【0058】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール テトラベンゾエート 標題化合物を、無水酢酸に代ってベンゾイックアンヒド
リドに置換して実施例7の方法により製造した。反応を
室温に27時間攪拌した。構造アサインメントをNM
R、赤外スペクトラム及び元素分析により支持した。C
38H37NO8:C,71.80;H,5.87;
N,2.20実測値:C,71.49;H,5.92;
N,2.24 実施例19
オキシ−D−グルシトール テトラベンゾエート 標題化合物を、無水酢酸に代ってベンゾイックアンヒド
リドに置換して実施例7の方法により製造した。反応を
室温に27時間攪拌した。構造アサインメントをNM
R、赤外スペクトラム及び元素分析により支持した。C
38H37NO8:C,71.80;H,5.87;
N,2.20実測値:C,71.49;H,5.92;
N,2.24 実施例19
【0059】
【化19】
【0060】1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D
−グルシトール テトラブチラート 実施例15の標題化合物(2.65g,0.0046モ
ル)を5%Pd/Cを含む100mlメタノール中で水
素化した(15psi、室温、4hr)。混合物を濾過
し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して固体を得
て、これをエチルアセテート−ヘキサン(DSC63
℃)で再結晶化した。アサインメントをNMR、赤外ス
ペクトラム及び元素分析で支持した。C22H37NO
8に対する 理論値:C,59.58;H,8.41;N,3.16
実測値:C,59.49;H,8.46;N,3.1
7 実施例20
−グルシトール テトラブチラート 実施例15の標題化合物(2.65g,0.0046モ
ル)を5%Pd/Cを含む100mlメタノール中で水
素化した(15psi、室温、4hr)。混合物を濾過
し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して固体を得
て、これをエチルアセテート−ヘキサン(DSC63
℃)で再結晶化した。アサインメントをNMR、赤外ス
ペクトラム及び元素分析で支持した。C22H37NO
8に対する 理論値:C,59.58;H,8.41;N,3.16
実測値:C,59.49;H,8.46;N,3.1
7 実施例20
【0061】
【化20】
【0062】1,5−(ヒドロシンナモイルイミノ)−
1,5−ジデオキシ−D−グルシトールテトラアセテー
ト フェニルアセチルクロリドの代りにヒドロシンナモイル
クロリドに置換して実施例4の方法により標題化合物を
製造した。構造アサインメントをNMR、赤外スペクト
ラム及び元素分析により支持した。C23H29NO9
に対する理論値:C,59.60;H,6.31;N,
3.02 実測値:C,59.49;H,6.25;
N,3.08 実施例21
1,5−ジデオキシ−D−グルシトールテトラアセテー
ト フェニルアセチルクロリドの代りにヒドロシンナモイル
クロリドに置換して実施例4の方法により標題化合物を
製造した。構造アサインメントをNMR、赤外スペクト
ラム及び元素分析により支持した。C23H29NO9
に対する理論値:C,59.60;H,6.31;N,
3.02 実測値:C,59.49;H,6.25;
N,3.08 実施例21
【0063】
【化21】
【0064】1,5−(メチルマロニルイミノ)−1,
5−ジデオキシ−D−グルシトールテトラアセテート 標題化合物をエチルマロニルクロリドの代りにメチルマ
ロニルクロリドで置換して実施例8の方法により製造し
た。構造アサインメントをNMR、赤外スペクトラム及
び元素分析により支持した。C18H25NO11に対
する理論値:C,50.12;H,5.84;N,3.
25 実測値:C,49.91;H,5.82;N,
3.13 実施例22
5−ジデオキシ−D−グルシトールテトラアセテート 標題化合物をエチルマロニルクロリドの代りにメチルマ
ロニルクロリドで置換して実施例8の方法により製造し
た。構造アサインメントをNMR、赤外スペクトラム及
び元素分析により支持した。C18H25NO11に対
する理論値:C,50.12;H,5.84;N,3.
25 実測値:C,49.91;H,5.82;N,
3.13 実施例22
【0065】
【化22】
【0066】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール テトラブチラート 標題化合物を無水酢酸の代りにイソブチリックアンヒド
リドと置換して実施例7の方法により製造した。m.
p.59℃構造をNMR、赤外スペクトラム及び元素分
析により支持した。C26H45NO8に対する理論
値:C,62.50;H,9.08;N,2.80 実
測値:C,62.43;H,9.24;N,2.82 実施例23
オキシ−D−グルシトール テトラブチラート 標題化合物を無水酢酸の代りにイソブチリックアンヒド
リドと置換して実施例7の方法により製造した。m.
p.59℃構造をNMR、赤外スペクトラム及び元素分
析により支持した。C26H45NO8に対する理論
値:C,62.50;H,9.08;N,2.80 実
測値:C,62.43;H,9.24;N,2.82 実施例23
【0067】
【化23】
【0068】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−4R,6−O−(フェニルメチレン)−D−グ
ルシトール p−トルエンスルホン酸モノヒドラート(10.4g,
0.055モル)を150mlのジメチルホルムアミド
中のジメトキシトルエン(20.8g,0.137モ
ル)に添加した。3.5hr攪拌後、1,5−ジデオキ
シ−D−グルシトール(10.0g,0.046モル)
を添加し、溶液を室温で18日間攪拌した。反応をロー
タリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をAmber
liteIRA−400イオン交換樹脂を含むカラムを
メタノールで通過させた。エルーアントを濃縮してブラ
ウン油状とした。標題化合物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、エチルアセテート−ヘキサン(D
SC118℃)で結晶化した。構造アサインメントをN
MR、赤外スペクトラム及び元素分析によって支持し
た。C17H25NO4に対する理論値:C,66.4
3;H,8.20;N,4.56 実測値:C,66.
38;H,8.20;N,4.52 実施例24
オキシ−4R,6−O−(フェニルメチレン)−D−グ
ルシトール p−トルエンスルホン酸モノヒドラート(10.4g,
0.055モル)を150mlのジメチルホルムアミド
中のジメトキシトルエン(20.8g,0.137モ
ル)に添加した。3.5hr攪拌後、1,5−ジデオキ
シ−D−グルシトール(10.0g,0.046モル)
を添加し、溶液を室温で18日間攪拌した。反応をロー
タリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をAmber
liteIRA−400イオン交換樹脂を含むカラムを
メタノールで通過させた。エルーアントを濃縮してブラ
ウン油状とした。標題化合物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、エチルアセテート−ヘキサン(D
SC118℃)で結晶化した。構造アサインメントをN
MR、赤外スペクトラム及び元素分析によって支持し
た。C17H25NO4に対する理論値:C,66.4
3;H,8.20;N,4.56 実測値:C,66.
38;H,8.20;N,4.52 実施例24
【0069】
【化24】
【0070】1,5−(ブチル)−1,5−ジデオキシ
−4R,6−O−(フェニルメチレン)−D−グルシト
ール、ジアセテート 無水酢酸(0.30g,0.0024モル)を10ml
ピリジン中の実施例23の生成物(0.30g,0.0
01モル)に添加し、5日間室温で攪拌した。水(5m
l)を添加し、溶液を1時間攪拌した。ロータリーエバ
ポレーターにより溶媒を除去後、生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、エチルアセテート−ヘ
キサンで再結晶化した(DSC126℃)。構造アサイ
ンメントをNMR、赤外スペクトラム及び元素分析によ
り支持した。C21H29NO6に対する理論値:C,
64.43;H,7.47;N,3.58 実測値:
C,64.39;H,7.70;N,3.53 実施例25
−4R,6−O−(フェニルメチレン)−D−グルシト
ール、ジアセテート 無水酢酸(0.30g,0.0024モル)を10ml
ピリジン中の実施例23の生成物(0.30g,0.0
01モル)に添加し、5日間室温で攪拌した。水(5m
l)を添加し、溶液を1時間攪拌した。ロータリーエバ
ポレーターにより溶媒を除去後、生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、エチルアセテート−ヘ
キサンで再結晶化した(DSC126℃)。構造アサイ
ンメントをNMR、赤外スペクトラム及び元素分析によ
り支持した。C21H29NO6に対する理論値:C,
64.43;H,7.47;N,3.58 実測値:
C,64.39;H,7.70;N,3.53 実施例25
【0071】
【化25】
【0072】1,5−〔(フェノキシメチル)カルボニ
ルイミノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、
テトラアセテート 標題化合物をフェニルアセチルクロリドの代りにフェノ
キシアセチルクロリドに置換して実施例4の方法により
製造した(DSC、219℃)。構造アサインメントを
NMR、赤外スペクトラム及び元素分析により支持し
た。C22H27NO10に対する理論値:C,56.
77;H,5.85;N,3.01 実測値:C,5
6.81;H,5.83;N,3.21 実施例26
ルイミノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、
テトラアセテート 標題化合物をフェニルアセチルクロリドの代りにフェノ
キシアセチルクロリドに置換して実施例4の方法により
製造した(DSC、219℃)。構造アサインメントを
NMR、赤外スペクトラム及び元素分析により支持し
た。C22H27NO10に対する理論値:C,56.
77;H,5.85;N,3.01 実測値:C,5
6.81;H,5.83;N,3.21 実施例26
【0073】
【化26】
【0074】1,5−〔(2−エチルブチル)イミノ〕
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール メタノール(68ml)、テトラヒドロフラン(34m
l)及び水(17ml)中の1,5−ジデオキシ−1,
5−イミノ−D−グルシトール(0.99g0.006
1モル)、2−エチルプチルアルデヒド(0.98g,
0.0098モル)及び5%Pdブラックの溶液を水素
化した(5psi/25℃/72hr)。得た混合物を
濾過後、濾液を濃縮して、オイリーな固体を得た。この
残渣をメタノール(40ml)中に溶解し、冷却した。
白色固体を濾過除去して、1,5−ジデオキシ−1,5
−イミノ−D−グルシトールとして得た。濾液を濃縮し
て油状物質を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製して白色固体を得た。メタノール−エチ
ルアセテートにより再結晶化して、標題化合物、DSC
ca.95℃を得た。構造アサインメントをNMR、
赤外スペクトラム及び元素分析によって支持した。C
12H25NO4に対する理論値:C,58.2 7;
H,10.19;N,5.66 実測値:C,57.8
9;H,10.09 ;N,5.69 実施例27
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール メタノール(68ml)、テトラヒドロフラン(34m
l)及び水(17ml)中の1,5−ジデオキシ−1,
5−イミノ−D−グルシトール(0.99g0.006
1モル)、2−エチルプチルアルデヒド(0.98g,
0.0098モル)及び5%Pdブラックの溶液を水素
化した(5psi/25℃/72hr)。得た混合物を
濾過後、濾液を濃縮して、オイリーな固体を得た。この
残渣をメタノール(40ml)中に溶解し、冷却した。
白色固体を濾過除去して、1,5−ジデオキシ−1,5
−イミノ−D−グルシトールとして得た。濾液を濃縮し
て油状物質を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製して白色固体を得た。メタノール−エチ
ルアセテートにより再結晶化して、標題化合物、DSC
ca.95℃を得た。構造アサインメントをNMR、
赤外スペクトラム及び元素分析によって支持した。C
12H25NO4に対する理論値:C,58.2 7;
H,10.19;N,5.66 実測値:C,57.8
9;H,10.09 ;N,5.69 実施例27
【0075】
【化27】
【0076】1,5−〔(2−エチルブチル)イミノ〕
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール テトラアセ
テート 標題化合物を1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトールの代りに1,5−〔(2−エ
チル−ブチル)イミノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グ
ルシトールに置換して実施例7の方法によって製造し
た。構造アサインメントをNMR、赤外スペクトラム及
び元素分析により支持した。C20H33NO8に対す
る理論値:C,57.82;H,8.01;N,3.3
7 実測値:C,57.42;H,7.92;N,3.
31 実施例28
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール テトラアセ
テート 標題化合物を1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトールの代りに1,5−〔(2−エ
チル−ブチル)イミノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グ
ルシトールに置換して実施例7の方法によって製造し
た。構造アサインメントをNMR、赤外スペクトラム及
び元素分析により支持した。C20H33NO8に対す
る理論値:C,57.82;H,8.01;N,3.3
7 実測値:C,57.42;H,7.92;N,3.
31 実施例28
【0077】
【化28】
【0078】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール 2,3−ジアセテート メタノール中の標題化合物実施例24(1.9g,0.
0049モル)及び20%Pdブラック(2.0g)の
混合物、テトラヒドロフラン及びメタノール(6:4:
2)を水素化した(60psi/60℃/21hr)。
得た混合物を濾過後、濾液を真空下濃縮して、油状物質
を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製した。構造アサインメントをNMR、及び元素分析
を支持した。C14H25NO6に対する理論値:C,
55.43;H,8.31;N,4.62 実測値:
C,55.40;H,8.38;N,4.50 実施例29
オキシ−D−グルシトール 2,3−ジアセテート メタノール中の標題化合物実施例24(1.9g,0.
0049モル)及び20%Pdブラック(2.0g)の
混合物、テトラヒドロフラン及びメタノール(6:4:
2)を水素化した(60psi/60℃/21hr)。
得た混合物を濾過後、濾液を真空下濃縮して、油状物質
を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製した。構造アサインメントをNMR、及び元素分析
を支持した。C14H25NO6に対する理論値:C,
55.43;H,8.31;N,4.62 実測値:
C,55.40;H,8.38;N,4.50 実施例29
【0079】
【化29】
【0080】1,5−(ヘキシルイミノ)−1,5−ジ
デオキシ−4R,6−O−(フェニルメチレン)−D−
グルシトール 標題化合物を1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトールに代って実施例11の生成物
に置換して、実施例23の方法により製造した(DSC
101℃)。構造アサインメントをNMR、赤外スペク
トラム及び元素分析によって支持した。C19H29N
O4に対する理論値:C,68.03;H,8.71;
N,4.8 実測値:C,68.04;H,8.76;
N,4.15 実施例30
デオキシ−4R,6−O−(フェニルメチレン)−D−
グルシトール 標題化合物を1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトールに代って実施例11の生成物
に置換して、実施例23の方法により製造した(DSC
101℃)。構造アサインメントをNMR、赤外スペク
トラム及び元素分析によって支持した。C19H29N
O4に対する理論値:C,68.03;H,8.71;
N,4.8 実測値:C,68.04;H,8.76;
N,4.15 実施例30
【0081】
【化30】
【0082】1,5−(ヘキシルイミノ)−1,5−ジ
デオキシ−4R,6−O−(フェニルメチレン)−D−
グルシトール、2,3−ジアセテート 標題化合物を実施例23の生成物に代って実施例29の
生成物で置換して、実施例24の方法により製造した。 実施例31
デオキシ−4R,6−O−(フェニルメチレン)−D−
グルシトール、2,3−ジアセテート 標題化合物を実施例23の生成物に代って実施例29の
生成物で置換して、実施例24の方法により製造した。 実施例31
【0083】
【化31】
【0084】1,5−(ヘキシルイミノ)−1,5−ジ
デオキシ−D−グルシトール2,3−ジアセテート 標題化合物を、合成反応中で、実施例24の生成物に代
って、実施例30の生成物で置換して、実施例28の方
法によって製造した。 実施例32
デオキシ−D−グルシトール2,3−ジアセテート 標題化合物を、合成反応中で、実施例24の生成物に代
って、実施例30の生成物で置換して、実施例28の方
法によって製造した。 実施例32
【0085】
【化32】
【0086】1,5−〔(2−メチルフェニル)イミ
ノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール 合成反応中で、2−エチルブチラルデヒドの代りに2−
メチルバレラルデヒドを用いて、実施例26の方法によ
って標題化合物を固体として製造した。構造をNMR;
赤外スペクトラム及びマススペクトロスコピーにより支
持した。 実施例33
ノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール 合成反応中で、2−エチルブチラルデヒドの代りに2−
メチルバレラルデヒドを用いて、実施例26の方法によ
って標題化合物を固体として製造した。構造をNMR;
赤外スペクトラム及びマススペクトロスコピーにより支
持した。 実施例33
【0087】
【化33】
【0088】1,5−〔(2−メチルペンチル)イミ
ノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラ
アセテート 合成反応で1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオ
キシ−D−グルシトールの代りに1,5−〔(2−メチ
ルフェニル)イミノ〕−1,5−ジデオキシーD−グル
シトールに置換して実施例7の方法によって標題化合物
を製造した。 実施例34
ノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラ
アセテート 合成反応で1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオ
キシ−D−グルシトールの代りに1,5−〔(2−メチ
ルフェニル)イミノ〕−1,5−ジデオキシーD−グル
シトールに置換して実施例7の方法によって標題化合物
を製造した。 実施例34
【0089】
【化34】
【0090】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、6−アセテート 無水酢酸(0.46g、0.0046モル)を、ドライ
アイス/アセトン浴で−40℃に冷却した150mlピ
リジン中の実施例6の標題化合物(1.0g、0.00
46モル)に添加した。反応を室温にして20時間攪拌
した。水(5ml)を添加し、反応を1時間攪拌した。
溶液を真空下濃縮して油状物質を得た。標題化合物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して固体を得、
これをメタノール−エチルアセトンで再結晶化した(D
SC131℃)。構造アサインメントをNMR、マスス
ペクトラム、及び元素分析で支持した。C12H23N
O5・1/3H2Oに対する理論値:C,54,04;
H,8.92;N,5.25 実測値:C,53.97;H,9.04;N,5.53 実施例35
オキシ−D−グルシトール、6−アセテート 無水酢酸(0.46g、0.0046モル)を、ドライ
アイス/アセトン浴で−40℃に冷却した150mlピ
リジン中の実施例6の標題化合物(1.0g、0.00
46モル)に添加した。反応を室温にして20時間攪拌
した。水(5ml)を添加し、反応を1時間攪拌した。
溶液を真空下濃縮して油状物質を得た。標題化合物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して固体を得、
これをメタノール−エチルアセトンで再結晶化した(D
SC131℃)。構造アサインメントをNMR、マスス
ペクトラム、及び元素分析で支持した。C12H23N
O5・1/3H2Oに対する理論値:C,54,04;
H,8.92;N,5.25 実測値:C,53.97;H,9.04;N,5.53 実施例35
【0091】
【化35】
【0092】1,5−〔(3−ニコチノニル)イミノ〕
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセ
テート 合成反応中で、フェニルアセチルクロリドの代りにニコ
チノニルクロリドに置換して実施例4の方法によって標
題化合物を製造した。構造アサインメントをNMRによ
り支持した。 実施例36
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセ
テート 合成反応中で、フェニルアセチルクロリドの代りにニコ
チノニルクロリドに置換して実施例4の方法によって標
題化合物を製造した。構造アサインメントをNMRによ
り支持した。 実施例36
【0093】
【化36】
【0094】1,5−(シンナモイルイミノ)−1,5
−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート トリエチルアミン(0.5ml)を、50mlテトラヒ
ドロフラン中の1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−
D−グルシトール(0.5g、0.0015モル)及び
シンナモイルクロリド(0.25g、0.0015モ
ル)の冷溶液(0℃)に添加した。この混合物を室温に
して3日間攪拌した。反応混合物を真空下濃縮して、オ
イリーな固体を得た。エチルアセテートをこの残渣に添
加し、固体を濾過除去した。真空下濾液を濃縮し、標題
化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
た。構造アサインメントを、NMR、赤外スペクトラ
ム、及び元素分析により支持した。C23H27NO9
に対する理諭値:C,59.86;H,5.90;N,
3.04 実測値:C,59.66;H,5.93;
N,2.99 実施例37
−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラアセテート トリエチルアミン(0.5ml)を、50mlテトラヒ
ドロフラン中の1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−
D−グルシトール(0.5g、0.0015モル)及び
シンナモイルクロリド(0.25g、0.0015モ
ル)の冷溶液(0℃)に添加した。この混合物を室温に
して3日間攪拌した。反応混合物を真空下濃縮して、オ
イリーな固体を得た。エチルアセテートをこの残渣に添
加し、固体を濾過除去した。真空下濾液を濃縮し、標題
化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
た。構造アサインメントを、NMR、赤外スペクトラ
ム、及び元素分析により支持した。C23H27NO9
に対する理諭値:C,59.86;H,5.90;N,
3.04 実測値:C,59.66;H,5.93;
N,2.99 実施例37
【0095】
【化37】
【0096】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−4R,6−O−(フェニルメチレン)−D−グ
ルシトール、2,3−ジブチラート合成反応中で、無水
酢酸の代りにブチリッチアンヒドリドに置換して実施例
24の方法によって、標題化合物を製造した。反応アサ
インメントをNMR、赤外スペクトラム及び元素分析に
よって支持した。 C25H37NO6に対する理論値:C,67.09;
H,8.33;N,3. 13実測値:C,67.05;H,8.44;N,3.
12 実施例38
オキシ−4R,6−O−(フェニルメチレン)−D−グ
ルシトール、2,3−ジブチラート合成反応中で、無水
酢酸の代りにブチリッチアンヒドリドに置換して実施例
24の方法によって、標題化合物を製造した。反応アサ
インメントをNMR、赤外スペクトラム及び元素分析に
よって支持した。 C25H37NO6に対する理論値:C,67.09;
H,8.33;N,3. 13実測値:C,67.05;H,8.44;N,3.
12 実施例38
【0097】
【化38】
【0098】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、2,3−ジブチラート 実施例24の標題化合物の代りに実施例37の標題化合
物に置換して、実施例28の方法により標題化合物を製
造した。構造アサインメントをNMR、及び元素分析に
よって支持した。C18H33NO6に対する理論値:
C,60.14;H,9.25;N,3.90 実測
値:C,59.98;H,9.38;N,3.82 実施例39
オキシ−D−グルシトール、2,3−ジブチラート 実施例24の標題化合物の代りに実施例37の標題化合
物に置換して、実施例28の方法により標題化合物を製
造した。構造アサインメントをNMR、及び元素分析に
よって支持した。C18H33NO6に対する理論値:
C,60.14;H,9.25;N,3.90 実測
値:C,59.98;H,9.38;N,3.82 実施例39
【0099】
【化39】
【0100】1,5−(フェニルアセチルイミノ)−
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトライソブ
チラート 合成反応中で、実施例3の標題生成物を実施例19の標
題生成物に置換して、実施例4の方法により、標題化合
物を製造した(DSC96℃、エチルアセトン−ヘキサ
ンで)。構造アサインメントをNMR、赤外スペクトラ
ム及び元素分析により支持した。C30H43NO9に
対する理論値:C,64.15;H,7.72;N,
2.49 実測値:C,64.15;H,7.77;
N,2.30 実施例40
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトライソブ
チラート 合成反応中で、実施例3の標題生成物を実施例19の標
題生成物に置換して、実施例4の方法により、標題化合
物を製造した(DSC96℃、エチルアセトン−ヘキサ
ンで)。構造アサインメントをNMR、赤外スペクトラ
ム及び元素分析により支持した。C30H43NO9に
対する理論値:C,64.15;H,7.72;N,
2.49 実測値:C,64.15;H,7.77;
N,2.30 実施例40
【0101】
【化40】
【0102】1,5−〔(4−クロロフェニル)アセチ
ルイミノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、
テトラアセテート 合成反応中で、フェニルアセチルクロリドに代って、パ
ラークロロフェニルアセチルクロリドに置換して、実施
例4の方法によって標題化合物を製造した。構造アサイ
ンメントをNMR、赤外スペクトラム及び元素分析によ
って支持した。C22H26C1NO9に対する理論
値:C,54.61;H,5.42;C1,7.33;
N,2.89 実測値:C,54.61;H,5.4
5;C1,7.35;N,2.88 実施例41
ルイミノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、
テトラアセテート 合成反応中で、フェニルアセチルクロリドに代って、パ
ラークロロフェニルアセチルクロリドに置換して、実施
例4の方法によって標題化合物を製造した。構造アサイ
ンメントをNMR、赤外スペクトラム及び元素分析によ
って支持した。C22H26C1NO9に対する理論
値:C,54.61;H,5.42;C1,7.33;
N,2.89 実測値:C,54.61;H,5.4
5;C1,7.35;N,2.88 実施例41
【0103】
【化41】
【0104】1,5−(ベンゾイルオキシカルボニルイ
ミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テト
ラブチラート 合成反応中で、イソブチリッチアンヒドリドをブチリッ
クアンヒドリドに置換して、実施例15の方法によっ
て、標題化合物を製造した。構造アサインメントをNM
R、赤外スペクトラム及び元素分析によって支持した。
C30H43NO10に対する理論値:C,62.3
8;H,7.50;N,2.42 実測値:C,62.
21;H,7.52;N,2.42 実施例42
ミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テト
ラブチラート 合成反応中で、イソブチリッチアンヒドリドをブチリッ
クアンヒドリドに置換して、実施例15の方法によっ
て、標題化合物を製造した。構造アサインメントをNM
R、赤外スペクトラム及び元素分析によって支持した。
C30H43NO10に対する理論値:C,62.3
8;H,7.50;N,2.42 実測値:C,62.
21;H,7.52;N,2.42 実施例42
【0105】
【化42】
【0106】1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D
−グルシトール、テトラブチラート 実施例15の生成物に代え実施例41の生成物に置換し
て、実施例19の方法によって標題化合物を製造した。
構造アサインメントを、NMR、赤外スペクトラム及び
元素分析によって支持した。C22H37NO3に対す
る理論値:C,59.58;H,8.41;N,3.1
6 実測値:C,59.46;H,8.52;N,3.
19 実施例43
−グルシトール、テトラブチラート 実施例15の生成物に代え実施例41の生成物に置換し
て、実施例19の方法によって標題化合物を製造した。
構造アサインメントを、NMR、赤外スペクトラム及び
元素分析によって支持した。C22H37NO3に対す
る理論値:C,59.58;H,8.41;N,3.1
6 実測値:C,59.46;H,8.52;N,3.
19 実施例43
【0107】上記製造した種々の化合物を、次のとおり
プラークレダクションアッセイでビスナビールスのイン
ビトロ阻害をテストした。方法 細胞及びビールスプロパゲーション シープコロイドプレキサス(sheep choroi
d plexus,SCP)細胞をアメリカン タイプ
カルチャー コレクション(ATCC)カタログナン
バーCRL1700から得、20%フェータルウシセー
ラム(FBS)を補給したDul becco修正Ea
gle(DME)培地中で、インビトロで普通にパッセ
ージした。SCP細胞を1:2又は1:3のスプリット
比で1週当り1回パッセージした。6−ウェルプレート
中でプラークアッセイによりビスナをタイトレートし
た。ビールスプールを−70℃で貯蔵した。
プラークレダクションアッセイでビスナビールスのイン
ビトロ阻害をテストした。方法 細胞及びビールスプロパゲーション シープコロイドプレキサス(sheep choroi
d plexus,SCP)細胞をアメリカン タイプ
カルチャー コレクション(ATCC)カタログナン
バーCRL1700から得、20%フェータルウシセー
ラム(FBS)を補給したDul becco修正Ea
gle(DME)培地中で、インビトロで普通にパッセ
ージした。SCP細胞を1:2又は1:3のスプリット
比で1週当り1回パッセージした。6−ウェルプレート
中でプラークアッセイによりビスナをタイトレートし
た。ビールスプールを−70℃で貯蔵した。
【0108】プラーク レダクション アッセイ SCP細胞を6−ウェルプレート中でカルチャーしてコ
ンフルエンス(conf1uence)にした。ウェル
をセーラムフリー最少エッセンシャル培地(MEM)で
2回洗滌してFBSを除去した。0.2mlのビールス
を4mMグルタミン及びゲンタマイシンを補給したME
M中にウェル当り添付した。1時間の付着後、ビールス
を各ウェルからアスピレートした。2%ラム(1am
b)セーラム、4mMグルタミン、0.5%アガロース
及びゲンタマイシンを補給した5mlの培地199(M
−199)中の各化合物の適当量を、各ウェルに添加し
た。カルチャーを37℃で加湿した5%CO2インキュ
ベーター中で3−4週間インキュベートした。テストの
中止:カルチャーを10%ホルマリンに置き、寒天を除
去し、モノレヤー(monolayer)を1%クリス
タルバイオレットで染色し、プラークをカウントした。
各化合物濃度を3回行なった。コントロールウェル(ビ
ールス無し)を各テストの終りに、化合物毒性を観察
し、形態学的に0から4のグレードをつけた。0は、毒
性が観察されず、他方4は、細胞単一層を完全に溶解す
る。
ンフルエンス(conf1uence)にした。ウェル
をセーラムフリー最少エッセンシャル培地(MEM)で
2回洗滌してFBSを除去した。0.2mlのビールス
を4mMグルタミン及びゲンタマイシンを補給したME
M中にウェル当り添付した。1時間の付着後、ビールス
を各ウェルからアスピレートした。2%ラム(1am
b)セーラム、4mMグルタミン、0.5%アガロース
及びゲンタマイシンを補給した5mlの培地199(M
−199)中の各化合物の適当量を、各ウェルに添加し
た。カルチャーを37℃で加湿した5%CO2インキュ
ベーター中で3−4週間インキュベートした。テストの
中止:カルチャーを10%ホルマリンに置き、寒天を除
去し、モノレヤー(monolayer)を1%クリス
タルバイオレットで染色し、プラークをカウントした。
各化合物濃度を3回行なった。コントロールウェル(ビ
ールス無し)を各テストの終りに、化合物毒性を観察
し、形態学的に0から4のグレードをつけた。0は、毒
性が観察されず、他方4は、細胞単一層を完全に溶解す
る。
【0109】96ウェルプレートアッセイ 上記プラークアッセイを修正して、これと同様に96ウ
ェルプレートアッセイを実施した。SCP細胞を、ウェ
ル当り0.1ml DME培地中の1×104シードし
た。コンフルーエントの時、ウェルをセラム無しMEM
で洗滌し、25μ1のビールスを2%ラムセーラムで補
給したM−199に添加した。1時間後、テスト化合物
を含む75μLの培地をビールスを含む各ウェルに添加
した。2−3週インキュベーション後、ビールスのサイ
トパシック効果をビールスステイン染色により決定し
た。細胞生存性を96ウェルプレートリーダーを用い
て、染色度を決定して測定した。ビールスなしのコント
ロールウェルを化合物の毒性を決定するのに完成した。結果 以下の表1は、実施例の化合物に対するアッセイ結果
を、コントロールスタンダードとしての1,5−ジデオ
キシ−1,5−イミノ−D−グルシトールのN−ブチル
誘導体(N−Bu−DNJ)と比較して示す。
ェルプレートアッセイを実施した。SCP細胞を、ウェ
ル当り0.1ml DME培地中の1×104シードし
た。コンフルーエントの時、ウェルをセラム無しMEM
で洗滌し、25μ1のビールスを2%ラムセーラムで補
給したM−199に添加した。1時間後、テスト化合物
を含む75μLの培地をビールスを含む各ウェルに添加
した。2−3週インキュベーション後、ビールスのサイ
トパシック効果をビールスステイン染色により決定し
た。細胞生存性を96ウェルプレートリーダーを用い
て、染色度を決定して測定した。ビールスなしのコント
ロールウェルを化合物の毒性を決定するのに完成した。結果 以下の表1は、実施例の化合物に対するアッセイ結果
を、コントロールスタンダードとしての1,5−ジデオ
キシ−1,5−イミノ−D−グルシトールのN−ブチル
誘導体(N−Bu−DNJ)と比較して示す。
【0110】
【表1】
【表2】 A=活性化合物 I=不活性化合物 0から4でグレードした毒性 0=毒性なし、4=全細胞ライゼート N−Bu−DNJ=コントロールスタンダードとして使
用したN−ブチル−デオキシノジリマイシン
用したN−ブチル−デオキシノジリマイシン
【0111】以下の表2は、抗ビールス活性を%プラー
クレダクションで示した前述のアッセイの追加の結果を
示す。
クレダクションで示した前述のアッセイの追加の結果を
示す。
【0112】
【表3】
【表4】
【0113】実施例44
【0114】
【化43】
【0115】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、テトラブチラート 25mlメタノール中の1,5−ジデオキシ−1,5−
イミノ−D−グルシトールテトラブチラート(0.43
g、0.001モル)、ブチルアルデヒド(0.2g、
0.0028モル)及び4%パラジウムブラックを水素
化した(5psi/25℃/71hr)。得た混合物を
濾過後、濾液を真空下濃縮した。生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、冷ペンタンで結晶化し
た(DSC−38.93℃)。構造アサインメントをN
MR、赤外スペクトラム及び元素分析により支持した。
C22H45NO8に対する理論値:C,62.50;
H,9.08;N,2.80 実測値:C,62.8
0;H,9.24;N,2.75 実施例45
オキシ−D−グルシトール、テトラブチラート 25mlメタノール中の1,5−ジデオキシ−1,5−
イミノ−D−グルシトールテトラブチラート(0.43
g、0.001モル)、ブチルアルデヒド(0.2g、
0.0028モル)及び4%パラジウムブラックを水素
化した(5psi/25℃/71hr)。得た混合物を
濾過後、濾液を真空下濃縮した。生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、冷ペンタンで結晶化し
た(DSC−38.93℃)。構造アサインメントをN
MR、赤外スペクトラム及び元素分析により支持した。
C22H45NO8に対する理論値:C,62.50;
H,9.08;N,2.80 実測値:C,62.8
0;H,9.24;N,2.75 実施例45
【0116】
【化44】
【0117】4,4,4−トリフルオロブタノイルクロ
リド エチル4,4,4−トリフルオロブチラート(20.0
g、0.118モル)を水酸化ナトリウム(9.4g、
0.235モル)を含む水(150ml)に添加した。
反応を温めて2時間環流し、室温に冷却し、この温度
で、硫酸を添加してpH2に調整した。生成物酸をエチ
ルエーテル中に抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過した。生成物酸を真空蒸留(85−92℃/1
5mm)により単離した。4,4,4−トリフルオロブ
チリックアシッド(5.8g、0.041モル)をベン
ゼン(30ml)中に溶解した。オキザリルクロリド
(6.2g、0.049モル)を添加し、反応を20h
rs攪拌した。ベンゼン及び過剰オキザリルクロリドを
蒸留により除去して標題化合物を得た。 実施例46
リド エチル4,4,4−トリフルオロブチラート(20.0
g、0.118モル)を水酸化ナトリウム(9.4g、
0.235モル)を含む水(150ml)に添加した。
反応を温めて2時間環流し、室温に冷却し、この温度
で、硫酸を添加してpH2に調整した。生成物酸をエチ
ルエーテル中に抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過した。生成物酸を真空蒸留(85−92℃/1
5mm)により単離した。4,4,4−トリフルオロブ
チリックアシッド(5.8g、0.041モル)をベン
ゼン(30ml)中に溶解した。オキザリルクロリド
(6.2g、0.049モル)を添加し、反応を20h
rs攪拌した。ベンゼン及び過剰オキザリルクロリドを
蒸留により除去して標題化合物を得た。 実施例46
【0118】
【化45】
【0119】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、テトラ(4,4,4−トリ
フルオロブタノエート) テトラヒドロフラン(10ml)中の実施例45の生成
物(0.041モル)の溶液をピリジン中の1,5−
(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシト
ール(1.5g、0.0068モル)の溶液に添加し、
20時間室温で攪拌した。反応を50℃に2時間加熱
し、室温で20時間攪拌した。水(10ml)を添加
し、反応をオイリーな固体に濃縮した。水(50ml)
を添加し、生成物をエチルアセテート(75ml)中に
抽出した。エチルアセテートを水(50ml)で洗滌
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、油状物
質に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、構造をNMRで証明した。 実施例47
オキシ−D−グルシトール、テトラ(4,4,4−トリ
フルオロブタノエート) テトラヒドロフラン(10ml)中の実施例45の生成
物(0.041モル)の溶液をピリジン中の1,5−
(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシト
ール(1.5g、0.0068モル)の溶液に添加し、
20時間室温で攪拌した。反応を50℃に2時間加熱
し、室温で20時間攪拌した。水(10ml)を添加
し、反応をオイリーな固体に濃縮した。水(50ml)
を添加し、生成物をエチルアセテート(75ml)中に
抽出した。エチルアセテートを水(50ml)で洗滌
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、油状物
質に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、構造をNMRで証明した。 実施例47
【0120】
【化46】
【0121】1,5−〔(4−デシルベンゾイル)イミ
ノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラ
アセテート トリエチルアミン(0.2ml)をテトラヒドロフラン
(25ml)中の1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ
−D−グルシトール、テトラアセテート(0.25g、
0.00075モル)及びp−デシルベンゾイルクロリ
ド(0.23g、0.00083モル)の溶液に添加し
た。白色固体を濾過除去し、濾液を油状物質に濃縮し
た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
した。構造アサインメントをNMR、赤外スペクトラム
及び元素分析により支持した(575.71)。C31
H45NO9・H2Oに対する理諭値:C,63.6
8;H,7.93;N,2.40 実測値:C,63.
86;H,7.86;N,2.34 実施例48
ノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラ
アセテート トリエチルアミン(0.2ml)をテトラヒドロフラン
(25ml)中の1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ
−D−グルシトール、テトラアセテート(0.25g、
0.00075モル)及びp−デシルベンゾイルクロリ
ド(0.23g、0.00083モル)の溶液に添加し
た。白色固体を濾過除去し、濾液を油状物質に濃縮し
た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
した。構造アサインメントをNMR、赤外スペクトラム
及び元素分析により支持した(575.71)。C31
H45NO9・H2Oに対する理諭値:C,63.6
8;H,7.93;N,2.40 実測値:C,63.
86;H,7.86;N,2.34 実施例48
【0122】
【化47】
【0123】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、テトラヘキサノエート 4−ジメチルアミノピリジン(100mg)をピリジン
(50ml)中の1,5−(ブチルイミノ)−1,5−
ジデオキシ−D−グルシトール(2.19g、0.01
モル)及びヘキサノイックアンヒドリド(12.8g、
0.06モル)の溶液に添加し、反応を室温で44hr
攪拌した。水(50ml)を添加し、反応液を濃縮し
た。水(100ml)を添加し、生成物をエチルアセテ
ート(2×50ml)に抽出した。合わせたエチルアセ
テート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製した。構造アサインメントをNMR及び元素分析
で支持した(611.87)。C34H61NO8・
0.4MH2Oに対する理論値:C,65.97;H,
10.06;N,2.26 実測値:C,65.98;
H,9.91;N,2.11 実施例49
オキシ−D−グルシトール、テトラヘキサノエート 4−ジメチルアミノピリジン(100mg)をピリジン
(50ml)中の1,5−(ブチルイミノ)−1,5−
ジデオキシ−D−グルシトール(2.19g、0.01
モル)及びヘキサノイックアンヒドリド(12.8g、
0.06モル)の溶液に添加し、反応を室温で44hr
攪拌した。水(50ml)を添加し、反応液を濃縮し
た。水(100ml)を添加し、生成物をエチルアセテ
ート(2×50ml)に抽出した。合わせたエチルアセ
テート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製した。構造アサインメントをNMR及び元素分析
で支持した(611.87)。C34H61NO8・
0.4MH2Oに対する理論値:C,65.97;H,
10.06;N,2.26 実測値:C,65.98;
H,9.91;N,2.11 実施例49
【0124】
【化48】
【0125】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、テトラ(4−メチルペンタ
ノエート) テトラヒドロフラン(5ml)中の4−メチルバレリル
クロリド(0.81g、0.006モル)の溶液を、ピ
リジン(15ml)中の1,5−(ブチルイミノ)−
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール(0.22g、
0.001モル)の溶液に添加した。水(5ml)を添
加し、反応をオイリーな固体に濃縮した。水(25m
l)及びエチルアセテート(50ml)を添加し、層を
分離した。エチルアセテートを水(25ml)で洗滌
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、油状物質
に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製した。構造アサインメントをNMR、赤外スペクト
ラム及び元素分析によって支持した(611.87)。
C34H61NO8に対する理論値:C,66.74;
H,10.05;N,2.29 実測値:C,66.7
2;H,10.25;N,2.29 実施例50A
オキシ−D−グルシトール、テトラ(4−メチルペンタ
ノエート) テトラヒドロフラン(5ml)中の4−メチルバレリル
クロリド(0.81g、0.006モル)の溶液を、ピ
リジン(15ml)中の1,5−(ブチルイミノ)−
1,5−ジデオキシ−D−グルシトール(0.22g、
0.001モル)の溶液に添加した。水(5ml)を添
加し、反応をオイリーな固体に濃縮した。水(25m
l)及びエチルアセテート(50ml)を添加し、層を
分離した。エチルアセテートを水(25ml)で洗滌
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、油状物質
に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製した。構造アサインメントをNMR、赤外スペクト
ラム及び元素分析によって支持した(611.87)。
C34H61NO8に対する理論値:C,66.74;
H,10.05;N,2.29 実測値:C,66.7
2;H,10.25;N,2.29 実施例50A
【0126】
【化49】
【0127】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、テトラ(2,2−ジメチル
プロパノエート) ヘキサノイックアンヒドリドの代りにトリメチルアセテ
ィックアンヒドリドに置換して標題化合物を製造した。 実施例50B
オキシ−D−グルシトール、テトラ(2,2−ジメチル
プロパノエート) ヘキサノイックアンヒドリドの代りにトリメチルアセテ
ィックアンヒドリドに置換して標題化合物を製造した。 実施例50B
【0128】
【化50】
【0129】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、2,4,6−トリ(2,2
−ジメチルプロパノエート 標題化合物を実施例50Aから単離した。構造をNMR
で支持した。 実施例51
オキシ−D−グルシトール、2,4,6−トリ(2,2
−ジメチルプロパノエート 標題化合物を実施例50Aから単離した。構造をNMR
で支持した。 実施例51
【0130】
【化51】
【0131】1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔3−
(4−クロロフェノキシ)−1−オキソプロピル〕−イ
ミノ〕−D−グルシトール、テトラアセテート p−デシルベンゾイルクロリドの代りに酸クロリド〔実
施例45の方法により3−(p−クロロフェノキシ)プ
ロピオン酸から製造〕に置換して、実施例47の方法に
より標題化合物を製造した。構造をNMR、赤外スペク
トラム及び元素分析により支持した(513.93)。
C23H28NO10C1に対する理論値:C,53.
75;H,5.49,N,2.73 実測値:C,5
3.82;H,5.70;N,2.66 実施例52
(4−クロロフェノキシ)−1−オキソプロピル〕−イ
ミノ〕−D−グルシトール、テトラアセテート p−デシルベンゾイルクロリドの代りに酸クロリド〔実
施例45の方法により3−(p−クロロフェノキシ)プ
ロピオン酸から製造〕に置換して、実施例47の方法に
より標題化合物を製造した。構造をNMR、赤外スペク
トラム及び元素分析により支持した(513.93)。
C23H28NO10C1に対する理論値:C,53.
75;H,5.49,N,2.73 実測値:C,5
3.82;H,5.70;N,2.66 実施例52
【0132】
【化52】
【0133】1,5−〔〔2−(アセチルオキシ)ベン
ゾイル〕イミノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシト
ール、テトラブタノエート 対応するテトラアセテートの代りに1,5−ジデオキシ
−1,5−イミノ−D−グルシトール、テトラブチラー
トに置換し、p−デシルベンゾイルクロリドの代りにア
セチルサリシルオキシクロリドに置換して実施例47の
方法により製造した。構造をNMR,赤外スペクトラム
及び元素分析により支持した(605.69)。C31
H43NO11に対する理論値:C,61.47;H,
7.16;N,2.31 実測値:C,61.31;
H,7.16;N,2.30 実施例53
ゾイル〕イミノ〕−1,5−ジデオキシ−D−グルシト
ール、テトラブタノエート 対応するテトラアセテートの代りに1,5−ジデオキシ
−1,5−イミノ−D−グルシトール、テトラブチラー
トに置換し、p−デシルベンゾイルクロリドの代りにア
セチルサリシルオキシクロリドに置換して実施例47の
方法により製造した。構造をNMR,赤外スペクトラム
及び元素分析により支持した(605.69)。C31
H43NO11に対する理論値:C,61.47;H,
7.16;N,2.31 実測値:C,61.31;
H,7.16;N,2.30 実施例53
【0134】
【化53】
【0135】1,5−〔(〔1,1’−ビフェニル〕−
4−イルカルボニル)イミノ〕−1,5−ジデオキシ−
D−グルシトール、テトラアセテート p−デシルベンゾイルクロリドに代えて4−ビフェニル
カルボニルクロリドに置換して実施例47の方法により
製造した。構造をNMR、赤外スペクトロスコピ−、及
び元素分析により支持した(511.53)。C27H
29NO9に対する理論値:C,63.40;H,5.
71;N,2.74実測値:C,63.38;H,5.
70;N,2.77 実施例54
4−イルカルボニル)イミノ〕−1,5−ジデオキシ−
D−グルシトール、テトラアセテート p−デシルベンゾイルクロリドに代えて4−ビフェニル
カルボニルクロリドに置換して実施例47の方法により
製造した。構造をNMR、赤外スペクトロスコピ−、及
び元素分析により支持した(511.53)。C27H
29NO9に対する理論値:C,63.40;H,5.
71;N,2.74実測値:C,63.38;H,5.
70;N,2.77 実施例54
【0136】
【化54】
【0137】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、テトラ(シクロプロピルカ
ルボキシレート) 4−メチルバレリルクロリドの代りにシクロプロパンカ
ルボニルクロリドに置換して実施例49の方法により製
造した。構造をNMR、赤外スペクトロスコピー及び元
素分析により支持した(491.59)。DSC 9
0.47℃ C26H37NO8に対する理論値:C,
62.38;H,7.65;N,2.80 実測値:C,62.46;H,7.35;N,2.79 実施例55
オキシ−D−グルシトール、テトラ(シクロプロピルカ
ルボキシレート) 4−メチルバレリルクロリドの代りにシクロプロパンカ
ルボニルクロリドに置換して実施例49の方法により製
造した。構造をNMR、赤外スペクトロスコピー及び元
素分析により支持した(491.59)。DSC 9
0.47℃ C26H37NO8に対する理論値:C,
62.38;H,7.65;N,2.80 実測値:C,62.46;H,7.35;N,2.79 実施例55
【0138】
【化55】
【0139】1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔1−オ
キソ−2−(2−チエニル)エチル〕イミノ〕−D−グ
ルシトール、テトラブタノエート 対応するテトラアセテートの代りに1,5−ジデオキシ
−1,5−イミノ−D−グルシトールに置換し、p−デ
シルベンゾイルクロリドを2−チオフェンアセチルに置
換して、実施例47の方法によって製造した。構造をN
MR及び元素分析により支持した(567.70)。C
28H41NO9Sに対する理論値:C,59.24;
H,7.28;N,2.47 実測値:C,59.0
6;H,7.11;N,2.50 実施例56
キソ−2−(2−チエニル)エチル〕イミノ〕−D−グ
ルシトール、テトラブタノエート 対応するテトラアセテートの代りに1,5−ジデオキシ
−1,5−イミノ−D−グルシトールに置換し、p−デ
シルベンゾイルクロリドを2−チオフェンアセチルに置
換して、実施例47の方法によって製造した。構造をN
MR及び元素分析により支持した(567.70)。C
28H41NO9Sに対する理論値:C,59.24;
H,7.28;N,2.47 実測値:C,59.0
6;H,7.11;N,2.50 実施例56
【0140】
【化56】
【0141】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、テトラ(3−シクロペンチ
ルプロパノエート) 4−メチルバレリルカルボニルクロリドに代えて3−シ
クロペンチルプロピオニルクロリドに置換して実施例4
9の方法により製造した。構造をNMR、赤外スペクト
ロスコピー及び元素分析によって支持した(716.0
2)。C42H69NO8に対する理論値:C,70.
45;H,9.71;N,1.96 実測値:C,7
0.72;H,9.68;N,1.97 実施例57
オキシ−D−グルシトール、テトラ(3−シクロペンチ
ルプロパノエート) 4−メチルバレリルカルボニルクロリドに代えて3−シ
クロペンチルプロピオニルクロリドに置換して実施例4
9の方法により製造した。構造をNMR、赤外スペクト
ロスコピー及び元素分析によって支持した(716.0
2)。C42H69NO8に対する理論値:C,70.
45;H,9.71;N,1.96 実測値:C,7
0.72;H,9.68;N,1.97 実施例57
【0142】
【化57】
【0143】1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデ
オキシ−D−グルシトール、テトラデカノエート ヘキサノイックアンヒドリドに代えてデカノイックアン
ヒドリドに置換して実施例48の方法によって製造し
た。構造をNMR、赤外スペクトロスコピー及び元素分
析によって支持した(836.30)。C50H93N
O8に対する理論値:C,71.81;H,11.2
1;N,1.67 実測値:C,71.64;H,1
1.46;N,1.37 実施例58
オキシ−D−グルシトール、テトラデカノエート ヘキサノイックアンヒドリドに代えてデカノイックアン
ヒドリドに置換して実施例48の方法によって製造し
た。構造をNMR、赤外スペクトロスコピー及び元素分
析によって支持した(836.30)。C50H93N
O8に対する理論値:C,71.81;H,11.2
1;N,1.67 実測値:C,71.64;H,1
1.46;N,1.37 実施例58
【0144】
【化58】
【0145】1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔3−
(3−フラニル)−1−オキソ−2E−プロペニル〕イ
ミノ〕−D−グルシトール、テトラブタノエート p−デシルベンゾイルクロリドに代えてtrans−3
−フランアクリリック酸クロリド(trans−3−フ
ランアクリリック酸及びオキザリッククロリドから)に
置換し、実施例3の生成物を実施例42の生成物に置換
して、実施例47の方法により製造した。構造をNMR
及び元素分析により支持した(563.65)。C29
H41NO10に対する理論値:C,60.35;H,
7.42;N,2.43 実測値:C,60.44;
H,7.66;N,2.53 実施例59
(3−フラニル)−1−オキソ−2E−プロペニル〕イ
ミノ〕−D−グルシトール、テトラブタノエート p−デシルベンゾイルクロリドに代えてtrans−3
−フランアクリリック酸クロリド(trans−3−フ
ランアクリリック酸及びオキザリッククロリドから)に
置換し、実施例3の生成物を実施例42の生成物に置換
して、実施例47の方法により製造した。構造をNMR
及び元素分析により支持した(563.65)。C29
H41NO10に対する理論値:C,60.35;H,
7.42;N,2.43 実測値:C,60.44;
H,7.66;N,2.53 実施例59
【0146】
【化59】
【0147】1,5−(4,4,4−トリフルオロブチ
ルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトー
ル(6.07g、0.0372モル)、4,4,4−ト
リフルオロ−1−ブロモブタン(7.1g、0.037
2モル)及び炭酸カリウム(2.57g、0.0186
モル)の溶液をジメチルホルムアミド(400ml)中
で37日間攪拌した。反応を濾過し、油状物質に濃縮し
た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、エチルアセテートで結晶化した。標題化合物の構造
をNMR及び元素分析により支持した(273.2
5)。C10H18NO4F3に対する理論値:C,4
3.96;H,6.64;N,5.13 実測値:C,
43.89;H,6.69;N,4.73 実施例60
ルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトー
ル(6.07g、0.0372モル)、4,4,4−ト
リフルオロ−1−ブロモブタン(7.1g、0.037
2モル)及び炭酸カリウム(2.57g、0.0186
モル)の溶液をジメチルホルムアミド(400ml)中
で37日間攪拌した。反応を濾過し、油状物質に濃縮し
た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、エチルアセテートで結晶化した。標題化合物の構造
をNMR及び元素分析により支持した(273.2
5)。C10H18NO4F3に対する理論値:C,4
3.96;H,6.64;N,5.13 実測値:C,
43.89;H,6.69;N,4.73 実施例60
【0148】
【化60】
【0149】1,5−(6,6,6−トリフルオロヘキ
シルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトー
ル(5.22g、0.032モル)、6,6,6−トリ
フルオロ−1−ブロモヘキサン(7.0g、0.032
モル)及び酸化銀(3.96g、0.032モル)の溶
液をジメチルホルムアミド(45ml)及び水(45m
l)中で、48hr室温で撹拌し、その後62−74℃
の間に6日間加熱した。溶液を濾過し、濃縮してオイリ
ー固体を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、HClで塩酸塩に変換した。塩をAmb
erlite IRA−400(OH)イオン交換樹脂
を水及で通過させ、そしてストリップした。濃縮物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合
物の構造をNMR及び元素分析によって支持した。C
12H22NO4F3・1/4 H2Oに対する理論
値:C,47.13;H,7.42;N,4.58 実
測値:C,46.96;H,7.32;N,4.58 実施例61
シルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール 1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトー
ル(5.22g、0.032モル)、6,6,6−トリ
フルオロ−1−ブロモヘキサン(7.0g、0.032
モル)及び酸化銀(3.96g、0.032モル)の溶
液をジメチルホルムアミド(45ml)及び水(45m
l)中で、48hr室温で撹拌し、その後62−74℃
の間に6日間加熱した。溶液を濾過し、濃縮してオイリ
ー固体を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、HClで塩酸塩に変換した。塩をAmb
erlite IRA−400(OH)イオン交換樹脂
を水及で通過させ、そしてストリップした。濃縮物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合
物の構造をNMR及び元素分析によって支持した。C
12H22NO4F3・1/4 H2Oに対する理論
値:C,47.13;H,7.42;N,4.58 実
測値:C,46.96;H,7.32;N,4.58 実施例61
【0150】
【化61】
【0151】1,5−(8,8,8−トリフルオロオク
チルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール 6,6,6−トリフルオロ−1−ブロモヘキサンに代っ
て、8,8,8−トリフルオロ−1−プロモオクタンに
置換して実施例60の方法によって製造した。構造をN
MR、赤外スペクトロスコピー及び元素分析により支持
した。C14H26NO4F3・1/4 H2Oに対す
る理論値:C,50.37;H,8.00;N,4.2
0 実測値:C,50.32;H,8.10;N,4.
19 実施例62
チルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール 6,6,6−トリフルオロ−1−ブロモヘキサンに代っ
て、8,8,8−トリフルオロ−1−プロモオクタンに
置換して実施例60の方法によって製造した。構造をN
MR、赤外スペクトロスコピー及び元素分析により支持
した。C14H26NO4F3・1/4 H2Oに対す
る理論値:C,50.37;H,8.00;N,4.2
0 実測値:C,50.32;H,8.10;N,4.
19 実施例62
【0152】
【化62】
【0153】1,5−(8,8,8−トリフルオロオク
チルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトー
ル、テトラブチラート 1,5−(8,8,8−トリフルオロオクチルイミノ)
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール(0.30
g,0.00091モル)及びブチリックアンヒドリド
(0.86g,0.00546モル)をピリジン(10
ml)中で18日間室温で撹拌した。水(25ml)を
溶液に添加し、1時間撹拌し、油状物質に濃縮した。メ
チルアルコール(50ml)を添加し、溶液を油状物質
に濃縮した。エチルアセテート(10ml)を添加し、
溶液を濾過し、濾液を油状物質に濃縮した。生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製した。構造をN
MR、赤外スペクトロスコピー、及び元素分析により支
持した。C30H50NO8F3に対する理論値:C,
59.10;H,8.27;N,2.30 実測値:
C, 59.06;H,8.31;N,2.22 実施例63
チルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトー
ル、テトラブチラート 1,5−(8,8,8−トリフルオロオクチルイミノ)
−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール(0.30
g,0.00091モル)及びブチリックアンヒドリド
(0.86g,0.00546モル)をピリジン(10
ml)中で18日間室温で撹拌した。水(25ml)を
溶液に添加し、1時間撹拌し、油状物質に濃縮した。メ
チルアルコール(50ml)を添加し、溶液を油状物質
に濃縮した。エチルアセテート(10ml)を添加し、
溶液を濾過し、濾液を油状物質に濃縮した。生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製した。構造をN
MR、赤外スペクトロスコピー、及び元素分析により支
持した。C30H50NO8F3に対する理論値:C,
59.10;H,8.27;N,2.30 実測値:
C, 59.06;H,8.31;N,2.22 実施例63
【0154】
【化63】
【0155】1,5−(4,4,4−トリフルオロブチ
ルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、
テトラアセテート 実施例61の生成物を実施例59の生成物に置換し、ブ
チリックアンヒドリドをアセチックアンヒドリドに置換
して、実施例62の方法で製造した。構造をNMR、赤
外スペクトロスコピー及び元素分析により支持した(4
41.4)。C18H26NO8F3に対する理論値:
C,48.98;H,5.94;N,3.17 実測
値:C,48.73;H,5.92;N,3.08 実施例64
ルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、
テトラアセテート 実施例61の生成物を実施例59の生成物に置換し、ブ
チリックアンヒドリドをアセチックアンヒドリドに置換
して、実施例62の方法で製造した。構造をNMR、赤
外スペクトロスコピー及び元素分析により支持した(4
41.4)。C18H26NO8F3に対する理論値:
C,48.98;H,5.94;N,3.17 実測
値:C,48.73;H,5.92;N,3.08 実施例64
【0156】
【化64】
【0157】1,5−(4,4,4−トリフルオロブチ
ルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、
テトライソブチラート 無水酢酸をイソブチリッチアンヒドリドに置換して実施
例63の方法により標題化合物を製造した。構造をNM
R、赤外スペクトロスコピー、元素分析によって支持し
た。C26H42NO8F3に対する理論値:C,5
6.41;H,7.65;N,2.53 実測値:C,
56.26;H,7.61;N,2.48 実施例65
ルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール、
テトライソブチラート 無水酢酸をイソブチリッチアンヒドリドに置換して実施
例63の方法により標題化合物を製造した。構造をNM
R、赤外スペクトロスコピー、元素分析によって支持し
た。C26H42NO8F3に対する理論値:C,5
6.41;H,7.65;N,2.53 実測値:C,
56.26;H,7.61;N,2.48 実施例65
【0158】
【化65】
【0159】1,5−(6,6,6−トリフルオロヘキ
シルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトー
ル、テトラブチラート 実施例61の生成物を実施例60の生成物で置換して、
実施例62の方法で製造した。構造をNMR、赤外スペ
クトロスコピ−及び元素分析によって支持した(58
1.7)。C28H46NO8F3に対する理論値:
C,57.82;H,7.97;N,2.41 実測
値:C,57.86;H,8.19;N,2.39 実施例66
シルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトー
ル、テトラブチラート 実施例61の生成物を実施例60の生成物で置換して、
実施例62の方法で製造した。構造をNMR、赤外スペ
クトロスコピ−及び元素分析によって支持した(58
1.7)。C28H46NO8F3に対する理論値:
C,57.82;H,7.97;N,2.41 実測
値:C,57.86;H,8.19;N,2.39 実施例66
【0160】
【化66】
【0161】1,5−(6,6,6−トリフルオロヘキ
シルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトー
ル、2,3,6−トリブチラート 標題化合物を実施例65の反応から単離した。構造をN
MRにより支持した。 実施例67
シルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトー
ル、2,3,6−トリブチラート 標題化合物を実施例65の反応から単離した。構造をN
MRにより支持した。 実施例67
【0162】
【化67】
【0163】1,5−(6,6,6−トリフルオロヘキ
シルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトー
ル、2,4,6−トリブチラート 標題化合物を実施例65の反応から単離した。構造をN
MRにより支持した。 実施例68
シルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトー
ル、2,4,6−トリブチラート 標題化合物を実施例65の反応から単離した。構造をN
MRにより支持した。 実施例68
【0164】
【化68】
【0165】1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔2−
(3−メトキシフェニル)−1−オキソエチル〕−イミ
ノ〕−D−グルシトール、テトラブタノエート 標題の化合物を、trans−3−フランアクリリック
アシッドクロリドに代って3−メトキシフェニルアセチ
ルクロリドに置換して実施例58の方法によって製造し
た。構造をNMRにより支持した。 実施例69
(3−メトキシフェニル)−1−オキソエチル〕−イミ
ノ〕−D−グルシトール、テトラブタノエート 標題の化合物を、trans−3−フランアクリリック
アシッドクロリドに代って3−メトキシフェニルアセチ
ルクロリドに置換して実施例58の方法によって製造し
た。構造をNMRにより支持した。 実施例69
【0166】
【化69】
【0167】1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔3−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル〕イミノ〕−D−グ
ルシトール、テトラブタノエートtrans −3−フランアクリリックアシッドクロリド
に代って3−トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド
に置換して、実施例58の方法によって製造した。構造
をNMR、及び元素分析によって支持した(615.6
5)。C30H40NO9F3に対する理論値:C,5
8.53;H,6.55;N,2.28実測値:C,5
8.32;H,6.57;N,2.18
(トリフルオロメチル)ベンゾイル〕イミノ〕−D−グ
ルシトール、テトラブタノエートtrans −3−フランアクリリックアシッドクロリド
に代って3−トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド
に置換して、実施例58の方法によって製造した。構造
をNMR、及び元素分析によって支持した(615.6
5)。C30H40NO9F3に対する理論値:C,5
8.53;H,6.55;N,2.28実測値:C,5
8.32;H,6.57;N,2.18
【0168】本発明の他の新規化合物も、前述の実施例
で用いた方法に類似の方法によって製造することができ
る。従がって、分技鎖アナログを実施例47で用いた方
法により製造することができる。例えば、1,5−
〔〔2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−1−
オキソプロピル〕イミノ〕−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラアセテートである。実施例49の
方法は、同様に、1,5−〔(ブチルイミノ)−1,5
−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラ(3−メトキ
シ−3−オキソプロパノエート)を製造するのに使用で
きる。同様に、未飽和基を対応する飽和基に代って導入
して未飽和化合物アナログを製造することができる。例
えば、1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ
−D−グルシトール、テトラ(3E−ヘキサノエート)
及び1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−
D−グルシトール、テトラ(2−プロパノエート)。芳
香族置換基をO−アシル化基中に導入して化合物、例え
ば、1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−
D−グルシトール、テトラ〔3−(4′−メトキシフェ
ニル)〕プロパノエートを製造することができる。そこ
で又、他の置換芳香族基も、N−アロイル基が化合物、
例えば、1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔2−(4−
フルオロフェノキシ)−1−オキソエチル〕イミノ〕−
D−グルシトール、テトラアセテートのような化合物を
製造するのに使用することができる。更に他の本発明の
範囲内の化合物は、当業者にとって、本開示の後では明
白であろう。次の説明的な反応スキームは、アミン、
1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトー
ルから本発明の新規抗ビールス化合物を製造するのに使
用しうる。ここで、R,R1及びR2は前述した適切な
置換基である。
で用いた方法に類似の方法によって製造することができ
る。従がって、分技鎖アナログを実施例47で用いた方
法により製造することができる。例えば、1,5−
〔〔2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−1−
オキソプロピル〕イミノ〕−1,5−ジデオキシ−D−
グルシトール、テトラアセテートである。実施例49の
方法は、同様に、1,5−〔(ブチルイミノ)−1,5
−ジデオキシ−D−グルシトール、テトラ(3−メトキ
シ−3−オキソプロパノエート)を製造するのに使用で
きる。同様に、未飽和基を対応する飽和基に代って導入
して未飽和化合物アナログを製造することができる。例
えば、1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ
−D−グルシトール、テトラ(3E−ヘキサノエート)
及び1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−
D−グルシトール、テトラ(2−プロパノエート)。芳
香族置換基をO−アシル化基中に導入して化合物、例え
ば、1,5−(ブチルイミノ)−1,5−ジデオキシ−
D−グルシトール、テトラ〔3−(4′−メトキシフェ
ニル)〕プロパノエートを製造することができる。そこ
で又、他の置換芳香族基も、N−アロイル基が化合物、
例えば、1,5−ジデオキシ−1,5−〔〔2−(4−
フルオロフェノキシ)−1−オキソエチル〕イミノ〕−
D−グルシトール、テトラアセテートのような化合物を
製造するのに使用することができる。更に他の本発明の
範囲内の化合物は、当業者にとって、本開示の後では明
白であろう。次の説明的な反応スキームは、アミン、
1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトー
ルから本発明の新規抗ビールス化合物を製造するのに使
用しうる。ここで、R,R1及びR2は前述した適切な
置換基である。
【0169】
【化70】
【式1】
【式2】
【式3】
【0170】本発明の抗ウイルス剤は、慣用的手段によ
り、更に好ましくは薬学的に許容し得る希釈剤または担
体とからなる製剤の形態で、例えばビスナウイルス、ヒ
ト免疫不全ウイルスなどのレンチウイルスで感染した哺
乳動物宿主に投与することができる。これらの抗ウイル
ス剤はフリーアミンの形態であるいはその塩の形態で用
いることができる。薬学的に許容し得る塩としては、例
えばHCl塩などが挙げられる。
り、更に好ましくは薬学的に許容し得る希釈剤または担
体とからなる製剤の形態で、例えばビスナウイルス、ヒ
ト免疫不全ウイルスなどのレンチウイルスで感染した哺
乳動物宿主に投与することができる。これらの抗ウイル
ス剤はフリーアミンの形態であるいはその塩の形態で用
いることができる。薬学的に許容し得る塩としては、例
えばHCl塩などが挙げられる。
【0171】活性成分の投与量は、有効量、即ち、薬学
的に有利であって毒性を発揮しない量である。ヒト成人
の場合の投与量は、活性成分の1ミリグラム以上の量で
ある。好ましい投与ルートは、カプセル剤、錠剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤などの形態で経口的投与である。
非経口的に投与することもできる。薬学的に許容し得る
希釈剤及び/または担体と活性成分とからの製剤の調製
は、Remington’s Pharmaceuti
cal Science,Ed.Arthur Oso
l,16th ed.,1980,Mack Pobl
ishirg Co.,Easton,PAに記載の方
法に従って行うことができる。本明細書の記載から、本
発明の精神の範囲内の各種の他の例が当業者にとって明
らかであろう。このような他の例も本発明のクレームの
範囲内のものである。
的に有利であって毒性を発揮しない量である。ヒト成人
の場合の投与量は、活性成分の1ミリグラム以上の量で
ある。好ましい投与ルートは、カプセル剤、錠剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤などの形態で経口的投与である。
非経口的に投与することもできる。薬学的に許容し得る
希釈剤及び/または担体と活性成分とからの製剤の調製
は、Remington’s Pharmaceuti
cal Science,Ed.Arthur Oso
l,16th ed.,1980,Mack Pobl
ishirg Co.,Easton,PAに記載の方
法に従って行うことができる。本明細書の記載から、本
発明の精神の範囲内の各種の他の例が当業者にとって明
らかであろう。このような他の例も本発明のクレームの
範囲内のものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI C07D 409/06 C07D 409/06 491/056 491/056 (72)発明者 フランシス ヤン コスジック アメリカ合衆国イリノイ州プロスペクト ハイツ,ワイルドウッド ドライブ サウス 11 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (5)
- 【請求項1】 1から4の自由ヒドロキシ基が、3から
8の炭素原子を有するω,ω,ω−トリフルオロ アル
カノイル基、4から10の炭素原子を有するカルボキシ
リック シクロアルカノイル基及び2から10の炭素原
子を有するカルボキシリック アサイクリック アルカ
ノイル基から成る群から選ばれたカルボキシリックアル
カノイル基によって、O−アシル化された、N−アルキ
ル又はN−アロイル基を含む1,5−ジデオキシ−1,
5−イミノ−D−グルシトールのO−アシル化誘導体で
あって、N−アロイル基が、p−デシルベンゾイル、3
−(p−クロロフェノキシ)プロパノイル、2−(アセ
チルオキシ)ベンゾイル、〔1,1’−ビフェニル)−
4−イルカルボニル、2−チオフェンアセチル、tra
ns−3−フランアクリロイル、3−メトキシフェニル
アセチル及び3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルか
ら成る群から選ばれ、そして、N−アルキルが、1から
14炭素原子を含み、ただし、N−アルキルが、1から
5炭素原子を含むとき、O−アシル化基は、ω,ω,ω
−トリフルオロ アルカノイル基又はカルボキシリック
シクロアルカノイル基である上記誘導体。 - 【請求項2】 p−デシルベンゾイル、3−(p−クロ
ロフェノキシ)プロパノイル、2−(アセチルオキシ)
ベンゾイル、〔1,1’−ビフェニル)−4−イルカル
ボニル、2−チオフェンアセチル、trans−3−フ
ランアクリロイル、3−メトキシフェニルアセチル及び
3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルから成る群から
選ばれるN−アロイル基を含む請求項1のO−アシル化
誘導体であって、そして1から4の自由ヒドロキシ基
が、2から10の炭素原子を有するカルボキシリック
アサイクリック アルカノイル基によってO−アシル化
されている、上記誘導体。 - 【請求項3】 N−アルキルを含む請求項1のO−アシ
ル化誘導体であって、1から4の自由ヒドロキシ基が、
3から8の炭素原子を有するω,ω,ω−トリフルオロ
アルカノイル基又は4から8の炭素原子を有するカル
ボキシリックシクロアルカノイル基によってO−アシル
化されており、そしてN−アルキル基が、1から8炭素
原子を含む、上記誘導体。 - 【請求項4】 N−アルキルを含む請求項1のO−アシ
ル化誘導体であって、1から4の自由ヒドロキシ基が、
2から10の炭素原子を有するカルボキシリック アサ
イクリック アルカノイル基によって、O−アシル化さ
れており、そしてN−アルキル基が、6から14炭素原
子を含む、上記誘導体。 - 【請求項5】 2から8の炭素原子を有するN−ω,
ω,ω−トリフルオロアルキル基を含む1,5−ジデオ
キシ−1,5−イミノ−D−グルシトールのO−アシル
化誘導体であって、1から4の自由ヒドロキシ基が、2
から10の炭素原子を有するカルボキシリック アサイ
クリック アルカノイル基によって、O−アシル化され
ている上記誘導体。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US639613 | 1991-01-10 | ||
US07/639,613 US5144037A (en) | 1988-11-03 | 1991-01-10 | 1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04334368A JPH04334368A (ja) | 1992-11-20 |
JP3081345B2 true JP3081345B2 (ja) | 2000-08-28 |
Family
ID=24564843
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP04038900A Expired - Fee Related JP3081345B2 (ja) | 1991-01-10 | 1992-01-09 | 新規抗ビールス化合物 |
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Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0494850A3 (ja) |
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US5258518A (en) * | 1992-04-01 | 1993-11-02 | G. D. Searle & Co. | 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin |
US5268482A (en) * | 1992-04-01 | 1993-12-07 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
AU1876095A (en) * | 1994-02-25 | 1995-09-11 | G.D. Searle & Co. | Use of 1-deoxynojirimycin and its derivatives for treating mammals infected with respiratory syncytial virus |
US20030100532A1 (en) * | 1997-02-14 | 2003-05-29 | Gary S. Jacob | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections |
MY122499A (en) | 1997-11-10 | 2006-04-29 | Searle & Co | Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance |
US6689759B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy |
BR9907882A (pt) * | 1998-02-12 | 2000-10-17 | Searle & Co | Uso de compostos de 1,5-didesóxi-1,5-imino-d-glucitol n-substituìdos para o tratamento de infecções de vìrus de hepatite |
WO2001008672A2 (en) | 1999-02-12 | 2001-02-08 | G.D. Searle & Co. | Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections |
AU3595500A (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-29 | G.D. Searle & Co. | Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
JP2003522791A (ja) * | 2000-02-14 | 2003-07-29 | ファルマシア コーポレイション | 肝炎ウイルス感染症治療用n‐置換‐1,5‐ジデオキシ‐1,5‐イミノ‐d‐グルシトール化合物の使用 |
CN101228174A (zh) * | 2005-06-08 | 2008-07-23 | 阿米库斯治疗学公司 | 晶体糖组合物及其制备方法 |
EP1888610A1 (en) * | 2005-06-08 | 2008-02-20 | Amicus Therapeutics, Inc. | Stabilization of triflated compounds |
BRPI0613222A2 (pt) * | 2005-06-08 | 2010-12-28 | Amicus Therapeutic Inc | método para purificação de um açúcar bruto contendo nitrogênio e método para purificar d-l-deoxigalactonojirimicina bruta (dgj) |
US8097728B2 (en) * | 2007-04-30 | 2012-01-17 | Philadelphia Health & Education Corporation | Iminosugar compounds with antiflavirus activity |
AT507745B1 (de) * | 2008-12-16 | 2012-01-15 | Forschungsholding Tu Graz Gmbh | Fluorophile glykosidasehemmer |
US20110065753A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-17 | United Therapeutics Corporation | Methods of treating poxviral infections |
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---|---|---|---|---|
GB1555654A (en) * | 1977-06-25 | 1979-11-14 | Exxon Research Engineering Co | Agricultural burner apparatus |
NO154918C (no) * | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
DE2942365A1 (de) * | 1979-10-19 | 1981-05-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-(pi)-peridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
ATE126696T1 (de) * | 1985-12-23 | 1995-09-15 | Hutchinson Fred Cancer Res | Regulierung der retroviralen replikation, infektion und pathogenese. |
US4849430A (en) * | 1988-03-09 | 1989-07-18 | Monsanto Company | Method of inhibiting virus |
DK175094B1 (da) * | 1987-12-21 | 2004-06-01 | Monsanto Co | Anvendelse af N-butyl-derivatet af deoxynojirimycin til fremstilling af farmaceutisk præparat |
US5003072A (en) * | 1988-11-03 | 1991-03-26 | G. D. Searle & Co. | 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives |
US5030638A (en) * | 1990-02-26 | 1991-07-09 | G. D. Searle & Co. | Method of antiviral enhancement |
DE4009561A1 (de) * | 1990-03-24 | 1991-09-26 | Bayer Ag | Neue desoxynojirimycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1991
- 1991-01-10 US US07/639,613 patent/US5144037A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-09 CA CA002059063A patent/CA2059063C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-09 EP EP19920870006 patent/EP0494850A3/en not_active Withdrawn
- 1992-01-09 JP JP04038900A patent/JP3081345B2/ja not_active Expired - Fee Related
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EP0494850A2 (en) | 1992-07-15 |
CA2059063A1 (en) | 1992-07-11 |
US5144037A (en) | 1992-09-01 |
CA2059063C (en) | 2003-12-23 |
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