FI63244C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater Download PDF

Info

Publication number
FI63244C
FI63244C FI760845A FI760845A FI63244C FI 63244 C FI63244 C FI 63244C FI 760845 A FI760845 A FI 760845A FI 760845 A FI760845 A FI 760845A FI 63244 C FI63244 C FI 63244C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
erythromycylamine
formula
condensation product
decomposes
Prior art date
Application number
FI760845A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI760845A (fi
FI63244B (fi
Inventor
Roland Maier
Eberhard Woitun
Bernd Wetzel
Wolfgang Reuter
Hanns Goeth
Uwe Lechner
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25768725&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI63244(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2515075A external-priority patent/DE2515075C2/de
Priority claimed from DE19762606030 external-priority patent/DE2606030A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI760845A publication Critical patent/FI760845A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63244B publication Critical patent/FI63244B/fi
Publication of FI63244C publication Critical patent/FI63244C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

ΓβΙ kuulutusjulka.su s-zr)AA
JgUäk lBJ (11) UTLÄCGNINGSSKRiFT 6 0244 C (45]patentti cyönnctty 10 05 1903 (S1) Kv.Mc.Wa3 C 07 H 17/00 // o 07 H 17/08 SUOMI-FINLAND (21) PaMftttAtaltMMi· — Ρκ·Μ«ΜβΜη( 7608U5 . (22) AmMlintofrf·* 30.03.76 ' ' (23) AUuipUvi—G4Mfh«t*d«f 30.03.76 (41) Tullut JuMdMksI —MMt effaMlig Γ)8 Ί n 76
Patentti- ja rehirtarihalHtut (44) NlhUviluipwwn kiwlJolkaiMn pm.-
Patanti och ragieteratyrelsan ' ' AmMcm uti»*d «d* «UkiKten pubMcmd 31.01.83 (32)(33)(31) pyy*·uy «tuoMc«w-4^|rd prtortwt 07.0U.75 lU.02.76 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken lyskland(DE) P 2515075-8, p 2606030.0 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Roland Maier, Biberach, Eberhard Woitun, Biberach, Bemd Wetzel,
Biberach, Wolfgang Reuter, Laupertshausen, Hanns Goeth, Biberach,
Uwe Lechner, Ummendorf, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä antibakteeristen erytromysiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antibakteriska erytromycinderivater
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antibakteerisia erytromysiini johdannaisia, joiden kaava I on
CH- CH
\ /
N
H h CH3 I
R-CH -i--N Ji ho
\ 1 ^ 0H
\ ch, «J ,_L
\ 3 "V- " CH, O \ CH
o — 0 3 H0 (I) CHi^l CH3 C2Hs sAo·--—r°TCH3
0 0H
CH3 OCH3 2 63244 jossa R on: hydroksiryhmä, fenoksiryhmä, bentsyylioksiryhmä, alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hydroksietoksi, metoksietoksi, dimetyyliaminoetoksi-, karbetoksimetoksiryhmä, merkaptoryhmä, fenyylimerkaptoryhmä, joka mahdollisesti voi olla substituoitu metyyli-, metoksi-, etoksi-, isopropoksi- tai propoksiryhmillä, fenyylialkyylimerkaptoryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alky-leeniosassa, suoraketjuinen tai haarautunut alkyylimerkaptoryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, sykloheksyylimerkaptoryhmä, hydroksietyylimerkapto-, dimetyyliaminoetyylimerkapto-, karbometoksietyylitio- tai karbetoksimetyylitioryhmä, syanome-tyylimerkaptoryhmä, yleiskaavan -NR2R3 mukainen aminoryhmä, jossa r2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomeja, fenyyliryhmiä, bentsyyliryhmiä, alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, jolloin jälkimmäiset alkyyliryhmät voivat muodostaa yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa morfoliino-, piperidino- tai pyrrolidinoryhmän, 0
H
yleiskaavan R4-C-0- mukainen asyylioksiryhmä, jossa R4 on 1-4-hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, bentsyyli- tai fenyyliryhmä, R on yleiskaavan -NH-CO-R5 mukainen amidoryhmä, jossa R* tarkoittaa 1-5-hiiliatomista suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, kloorimetyyli-, dikloorimetyyli- tai syaanimetyyliryhmää, bent-syyliryhmää, fenoksimetyyliryhmää, fenyylietyyliryhmää, tai fenyyliryhmää, joka voi olla substituoitu metyyli-, hydroksi-, tai nitroryhmällä, 1-2 klooriatomilla, tai 1-3 metoksiryhmällä, tai pyridyyli-, furyyli-, fluorifuryyli- tai tienyyliryhmää, R on N-fenyylikarbamoyyliryhmä, dimetyylikarboksamidometoksi-ryhmä, dietyylifosfonoryhmä, metyylisulfoniamidoryhmä, fenyylisulfoniamido-, tai p-tolyylisulfoniamidoryhmä, metyylisulfonyyliryhmä, fenyyli- tai p-tolyylisulfonyyliryhmä.
3 63244
Keksinnön mukaan kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavasti: a) Kaavan il mukainen erytromysylamiini CH3 »"XJi H2N 0H H0
jL - CH3 ^ o--x xA
° CH3 Γ (II) H0
Ά A
VA
Il OT3 L Jk
o OH
CH3 ^ «*S
saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisten aldehydien kanssa ^ 0 R - CH2 - C (III)
H
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan parhaiten liuottimessa tai suspendoin-tlaineessa lämpötiloissa välillä 0 ja 150°c. Liuotin- tai 4 63244 suspensioaineena tulevat kysymykseen parhaiten polaariset liuottimet, kuten vesi, alkoholit, dioksaani, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi sekä näiden liuotinten seokset.
Reaktion suorittamisen kannalta on edullista, että yleiskaavan III mukainen aldehydi vapautetaan in situ sopivista esiyh-disteistä. Tällaisina esiyhdisteinä tulevat kysymykseen erityisesti yleiskaavan iv mukaiset asetaalit ^ °Rn R - CH2 - CH (IV) °Rl2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^i ja R12» jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat alkyyliryhmiä, jolloin R^i ja R^2 voivat myös muodostaa yhdessä niiden välissä sijaitsevan ryhmän 0 — - C kanssa 5- - 7-jäsenisen renkaan.
1 ^ O —
H
Yleiskaavan III mukaisten aldehydien vapauttamiseksi yleiskaavan IV mukaisista asetaaleista sopivat erityisesti hapot, etenkin happamet ioninvaihtimet.
Jos R tarkoittaa yleiskaavojen lii tai IV mukaisissa yhdisteissä vapaata tai monosubstituoitua aminoryhmää, niin on suositeltavaa, että nämä aminoryhmät suojataan ennen reaktiota erytromysylamiinin kanssa suojaryhmällä, joka reaktion suorittamisen jälkeen lohkaistaan pois. Suojaryhminä tulevat kysymykseen erityisesti peptidikemiassa tunnetut ·'* 5 . 63244 ami noh appo s uo j ary hmä t, esimerkiksi bentsyyli-, trityyli- tai karbo-bentsoksikarbonyyliryhmät. ι * ' b) Katalyyttisesti hydrataan ja samanaikaisesti dekarboksyloidaan yleiskaavan V mukaiset yhdisteet OB, OH, 0 H H . OH, ''n'
• II. I ^ I
-oh HOv^^vs ^ "SZ o HO ^<r <®3 --TL CV) CHj * ^ "W LJX,_ .0 OH,
» OH,- f T
o ch5 OCH3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on hydraamalla lohkaistavissa oleva ryhmä, esimerkiksi bentsyyli-, bentshydryyli- tai trityyli-ryhmä.
Hydraus ja samanaikainen dekarboksylointi.suoritetaan edullisesti käyttämällä orgaanista liuotinta lämpötiloissa välillä O ja 150°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa. Liuottimina tulevat kysymykseen parhaiten polaariset orgaaniset liuottimet, kuten alkoholit, esterit, dioksaani. Hydraukseen soveltuvat katalyytteinä erityisesti jalometallit, esimerkiksi hienojakoinen palladium tai platina.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, etikkahappo,' sitruunahappo, lauryylirikkihappo.
6 63244
Kaavan II mukainen lähtöyhdiste erytromysylamiini tunnetaan kirjallisuudesta. Sen valmistus on kuvattu esimerkiksi J. med. Chem. lehdessä 17, 105 - 107 (1974). Myös yleiskaavojen III ja IV mukaiset aldehydit ja asetaalit ovat kirjallisuudesta tunnettuja ja ne voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien nojalla.
Yleiskaavan V mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan II mukainen erytramysyamiini . reagoimaan yleiskaavan VI mukaisten tyydyttämättömien estereiden kanssa ί R13 - 0 - 0 - C - C s. (VI) I ^14
R
jossa ! R ja Rl3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R merkitsee hydroksi-, alkoksi- tai dialkyyliaminoryhmää. Reaktio tapahtuu orgaanisessa suspensio- tai liuotinaineessa lämpötiloissa välillä O ja 150°C, parhaiten 20 - 120°C. Liuotin- ja suspensioaineina voidaan käyttää alkoholeja, kuten etanolia, dioksaania, dimetyyliformamidia, dimetyyli-sul£oksidia tai näiden liuotinten seoksia.
Yleiskaavan VI mukaiset tyydyttämättömät esterit, joissa R^ tarkoittaa hydroksiryhmää, voidaan valmistaa kondensoimalla yleiskaavan VII mukaiset etikkahappoesterit R - CH2 - C 0r13 (VII) jossa R ja R^2 tarkoittavat samaa kuin edellä, muurahaishappoestereiden kanssa emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa.
Emäksiseksi kondensointiaineeksi sopivat alkalimetallit, alkalihydri-dit tai -alkoholaatit.
» 7 63244 Näin saadut enolit voidaan muuntaa, mahdollisesti alkylointiaineen, kuten diatsometaanin avulla tai saattamalla reagoimaan dialkyyli-amiinien kanssa, yleiskaavan VI mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R14 tarkoittaa alkoksiryhmiä tai dialkyyliaminoryhmää.
Farmakologiset vertailukokeet.
Seuraavassa kuvatuissa vertailukokeissa verrattiin alla lueteltujen keksinnön mukaan valmistettujen sekä tunnettujen yhdisteiden antibakteerista vaikutusta Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus aranson, Escherichia coli ATCC 9637 ja Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis vastaan.
Vertailukokeen yhdisteet ovat siis:
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet.
Erytromysyyliamiinin ja metoksiasetaldehydin kondensatio-
tuote * A
Erytromysyyliamiinin ja hydroksiasetaldehydin kondensatiotuote = B
Erytromysyyliamiinin ja fenoksiasetaldehydin
kondensatiotuote * C
Erytromysyyliamiinin ja asetyyliaminoasetaldehydin kondensatiotuote * D
Erytromysyyliamiinin ja N-(m, m', p-trimetoksibentsoyyli)-aminoasetaldehydin kondensatiotuote E
Erytromysyyliamiinin ja o-toluyyliaminoasetaldehydin kondensatiotuote « F
Erytromysyyliamiinin ja metyylitioasetaldehydin
kondensatiotuote « G
Erytromysyyliamiinin ja (2-hydroksi)-etoksiasetaldehydin kondensatio tuote H
Erytromysyyliamiinin ja sykloheksyltioasetaldehydin - 1 kondensatiotuote s 1 63244
Erytromysyyliamiinin ja (2-metoksi)etoksiasetaldehydin kondensatiotuote = K
Erytromysyyliamiinin ja bentsyyltioasetaldehydin kondensatiotuote = L
Erytromysyyliamiinin ja (karbetoksi)-metoksiasetaldehydin kondensatiotuote = M
Erytromysyyliamiinin ja butyryylihydroksiasetaldehydin kondensatiotuote = N
Erytromysyyliamiinin ja dimetyylikarboksiamido-metoksi-asetaldehydin kondensatiotuote = 0
Erytromysyyliamiinin ja dietyylifosfonoasetaldehydin kondensatiotuote * P
Erytromysyyliamiinin ja karbetoksi-metyylitioasetaldehydin kondensatiotuote = Q
Tunnetut yhdisteet; N-bentsylideeni-erytromysyyliamini
(SE-patenttihakemus 15653/70, s.4, rivi20) « U
Asetaldehydi-erytromysyyliamini-kondensatiotuote
(J. Med. Chem. 17, n:o 1, s.106, taulukko 1, yhd. nso 16) * V
Pivaldehydi-erytromysyyliamini-kondensatiotuote = X
Erytromysiini (Tetrahedron Letters n:o 2, s. 157-160) = W
Yhdisteiden antibakteerinen vaikutus tutkittiin sarjalaimennus-kokeella p. Klein -menetelmän mukaan ("Bakteriologiselle Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis" Springer-Verlag 1957, s. 53-76 ja 87-109). Ravintoväliaineena käytettiin lihaliemiuutetta, johon lisättiin yksi prosentti glukoosia Streptococcus aronson-bakteeria tutkittaessa. Itämis- 9 63244 suspension (primääriviljelyn ikä oli 24 tuntia) säätö suoritettiin fotometrillä, jolloin vertailuna käytettiin barium-sulfaattisuspensiota (3 ml yksi prosenttista bariumkloridi-liuosta ja 97 ml yksi prosenttista rikkihappoa). Tämän säädön jälkeen laimennettiin Staphyloccus aureus, Pseudomonas aerug. Hbgs. ja E. Coli suhteessa 1:1000 ja Se. aronson suhteessa 1:100 keittosuolaliuoksella. Koeputkiin pantiin 4,9 ml ravintoainetta, sekä 0,1 ml vastaavasti laimennettua koeliuosta ja lopuksi lisättiin jokaiseen putkeen 0,1 ml säädettyä itämis-suspensiota. Jokaisessa tapauksessa suoritettiin samalla myöskin liuotin tarkistus. Bakteereiden annettiin vaikuttaa 20 tuntia lämpötilassa 37°C. Saadut tulokset arvioitiin makro-skooppisesti ja todettiin kulloisenkin koeyhdisteen rajapitoisuus eli pienin inhiboiva pitoisuus, joka vielä oli mikrobiostaattisesti vaikuttava. Kokeissa saadut tulokset on annettu seuraavassa taulukossa, joka sisältää vertailuyhdisteiden pienimmän inhiboivan pitoisuuden (ug/ml):
TAULUKKO I
Yhdiste Staph, aureus Se. aronson E. Coli Pseud, aerug.
SG 511 ATCC Hbgs.
_9637_ A 0,31 0,31 5 40 B 0,31 0,08 20 40 C 1,25 0,08 20 40 D 0,31 0,08 10 20 E 0,31 0,08 20 40 F 1,25 0.31 40 20 G 0,31 0,08 10 40 H 0,31 0,31 10 40 I 1,25 0,08 10 40 K 0,31 0,31 10 20 L 0,31 0,08 10 40 M 0,31 0,31 20 40 N 1,25 0,31 20 40 O 0,31 1,25 10 20 10 63244 P 0,31 0,08 20 40 Q_0 »31_0,31_20_40_ U 1,25 0,31 80 80 V 1,25 0,31 >80 80 W 1,25 1,25 80 80 X 1,25 0,31 80 80
Kokeissa määriteltiin lisäksi jokaisen yhdisteen myrkyllisyys. Oraalisesti ja suoneen sisäisesti annettuna kaikkien yhdisteiden LD5o arvo oli suurempi kuin 2 g/kg. Yhdisteiden A - Q kohdalla ei 14 päivän kuluessa mikään koe-eläin kuollut annoksen ollessa 2000 mg/kg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Lähtötuotteiden valmistusesimerkit Esimerkki A
N-(2-metoksi-2-karbobentsyyljoksi)-vinyyli-erytromysylamiini 1,2 g (0,0062 moolia) l-metoksi-2-hydroksiakryylihappobentsyyli-esteriä ja 3,6 g (0,005 moolia) erytromysylamiinia seisotettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa 20 ml:ssa dioksaania. Panos laimennettiin 100 ml:11a eetteriä, pestiin kaksi kertaa 25 ml:11a In natriumhydroksidia ja kerran vedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (emäksinen alumiiniuoksidi, kloroformi metanoli 40:1). Saatiin 3 g väritöntä amorfista jauhetta, sulamispiste 179°C.
Samalla tavoin saatiin seuraavat yhdisteet: a) N-(2-dimetyyliamino-2-karbobentsyylioksi)-vinyyli-erytromysylamiini 1-dimetyyliamino-2-hydroksiakryylihappobentsyyliesteristä ja erytro- 11 mysylamiinista 63244
Sp. 135°C
b) N-(2-morfolino-2-karbobentsyylioksi)-vinyyli-erytromysylamiini 1-morfolino-2-hydroksiakryylihappobentsyyliesteristä ja erytromysyl- amiinista
Sp. 135 - 137°C
c) N-(2-fenoksi-2-karbobentsyylioksi)-vinyyli-erytromysylamiini 1-fenoksi-2-hydroksiakryylihappobentsyyliesterlstä ja erytromysyl-amiinistä Sp. 110°C.
d) N-/2-(2-dimetyyliamino)etoksi-2-karbobentsyylioksi/-vinyyli-erytromysylamiini 1-(2-dimetyyliamino)-etoksi-2-hydroksiakryylihappobentsyyliesteristä ja eytromysylamiinista Sp. 100 - 105°C.
e) N-/2-(N,-o-metoksibentsoyyli)amino-2-karbobentsyylioksi/-vinyyli-erytromysylamiini 1-/N-(o-metoksi)-bentsoyyli/amino-2-hydroksiakryylihappobentsyyli-esteristä ja erytromysylamiinista Sp. 140 - 144°C.
f) N-/2-(N'-asetyyli)amino-2-karbobentsyylioksi/-vinyyli-erytro-mysylamiini 1-(N-asetyyli)-amino-2-hydroksiakryylihappobentsyyliesteristä ja erytromysylamiinista
Sp. 125 - 131°C.
12 63244
Esimerkki B
1- me toks i-2-hydroks i-akryylihappoben tsyyli ester1 1,15 g:aan (0,05 moolia) natriumpölyä 50 ml:ssa absoluuttista to-lueenia lisättiin voimakkaasti sekoittaen 1,5 tunnin aikana tipottain huoneen lämpötilassa seos, joka sisälsi 8,4 g (0,05 moolia) metoksi-etikkahappobentsyyliesteriä ja 7,5 g (0,055 moolia) muurahaishappo-bentsyyliesteriä 10 ml:ssa absoluuttista tolueenia. Kirkas liuos laimennettiin 80 ml:11a eetteriä ja orgaaninen faasi ravisteltiin 100 ml:n kanssa vettä. Vesifaasi uutettiin pH-arvossa 5 ja 7 kolme kertaa 30 ml:11a eetteriä ja pH-arvossa 5 saadut uutteet heitettiin pois. pH-arvon 7 uutteesta saatiin 1,2 g väritöntä öljyä.
Rf: 0,3 (silikageeli, kloroformi/metanoli = 40:1).
Samalla tavoin saatiin seuraavat yhdisteet: a) 1-dimetyyliamlno-2-hydroksiakryylihappobentsyyliesteri
Dimetyyliaminoetikkahappobentsyyliesteristä ja muurahaishappobentsyylies teristä
Heikosti keltainen öljy. Rf: 0,7 (silikageeli, etanoli) b) 1-morfolino-2-hydroks i akryylihappobentsyy1ies teri
Morfolinoetikkahappobentsyyliesteristä ja muurahaishappobentsyylies teristä Sp. 109 -;no°c c) 1-fenoks1-2-hydroks iakryylihappobentsyylies teri
Fenoksietikkahappobentsyyliesteristä ja muurahaishappobentsyylies teristä Keltainen öljy.
d) 1-(2-dimetyyliamino)etoksi-2-hydroksiakryylihappobentsyyllesteri 2- dimetyyliaminoetoksietikkahaposta ja muurahaishappobentsyyliesteristä
Ruskea öljy 13 63244 e) 1- (o-metoksibentsoyyli) amino-2-hydrokslakryylihappobentsyyliesteri
o-metoksibentsoyyliaminoetikkahappobentsyyliesteristä ja muurahais-happobentsyyliesteristä Sp. 67 - 69°C
f) 1-asetyyliamino-2-hydrokslakryylihappobentsyyliesteri
Asetyyliaminoetikkahappobentsyyliesteristä ja muurahaishappobentsyyli-esteristä öljy. Rf: 0,2 (Silikageeli, kloroformi/metanoli = 13:1)
Lopputuotteiden vaimistusesimerkit Esimerkki 1
Metoksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kodensaatiotuote 1 g N-(2-metoksi-2-karbobentsyylioksi)-vinyyli-erytromysylamiinia hydrattiin 3 tuntia ravistelulaitteessa 0,5 g:lla 20-prosenttista palladiumhiiltä seoksessa, joka sisälsi 15 ml tert.-butanolia ja 3 ml etyyliasetaattia. Sen jälkeen katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin eetteriin, suodatettiin ja suodokseen lisättiin petrolieetteriä. Saatiin 600 mg valkoista jauhetta (85 % teoreettisesta), sp. 191°C.
C4OH74N2013 (791'05)
Lask.: C 60,73 H 9,43 N 3,54
Saatu: 60,70 9,43 3,61
Vapaasta emäksestä saatu hydrokloridi hajoaa 193°C:sta lähtien, lauryylisulfaatin sulamispiste on 132°C.
Samalla tavoin saatiin seuraavat yhdisteet: a) Dimetyyliaminoasetaldehydi-erytrontysylamilni-kondensaatiotuote N-(2-dimetyyliamino-2-karbobentsyylioksi)-vinyyli-erytromysylamii- nista
Sp. 141°C.
14 63244 b) Morfolinoasetaldehydi-erytromysylamilni-kondensaatlotuote
N-(2-morfolino-2-karbobentsyylioksi)-vinyyli-erytromysylamiinista Sp. 141°C
c) Fenoksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote
N-(2-fenoksi-2-karbobentsyylioksi)-vinyyli-erytromysylamiinista Sp. 115 - 120°C
d) 2-dimetyyliarainoe toksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio- tuote_
N-/2-(2-dimetyyliamino)etoksi-2-karbobentsyylioksi/-vinyyli-erytromysylamiinista Sp. 160 - 165°C
e) (o-metoksibentsoyy li) aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-konden-saatiotuote N-/2-(N'-o-metoksibentsoyyli)amino-karbobentsyylioksi/-vinyyli- erytromysylamiinista
Sp. 148 - 150°C
f) Asetyyliaminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatlotuote
N-/2-(N'-asetyyli)amino-karbobentsyylioksi/-vinyyli-erytromysylamiinista Sp. 143 - 147°C
Esimerkki 2
Glykolialdehydi-erytromysylamlini-kondensaatiotuote 42 g erytromysylamiinia ja 4,2 g hydroksiasetaldehydiä sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa 600 ml:ssa abosluutista etanolia. Etanolin haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin 500 ml:aan kuumaa asetonitriiliä. Jäähdytettäessä erosi 35 g värittömiä kiteitä, jotka kuivattiin 80°C:ssa tyhjiössä.
Sp. 210 - 215°C (hajoaa).
.f * 63244 15 C39H72N °13 (777'0)
Lask.: C 60,30 H 9,35 N 3,61
Saatu: 60,00 9,32 3,58
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: a) n-butokslasetaldehydl-erytromysylamiini-kondensaattotuote Sp. 92 - 96°C (hajoaa) b) Bentsyylioksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatlotuote Sp. 96 - 100°C (hajoaa) c) Fenokstasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote Sp. 116 - 122°C (hajoaa) d) Metyylisulfonyyliasetaldehydi-erytromysylamllni-kondensaatlotuote Sp. 179°C (hajoaa) e) p-tolyylisulfonyyliasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio- tuote
Sp. 158°C (hajoaa) f) N-(bentsoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio-tuote
Sp. 148 - 153°C (hajoaa) g) N-(o-metoksibentsoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote
Sp. 148 - 150°C (hajoaa) h) N- (o-klooribentsoyyli) aminoasetaldehydi-erytronysylaitiiini- ^SS^ilSääii^JtiioiS-.»,.».^».».,^^»^»»^^
Sp. 150 - 160°C (hajoaa) i) N-(o-toluyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio-tuote
Sp. 145 - 148°C
16 63244 k) N-(fenyyliasetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaa- tiotuote___________
Sp. 132 - 138°C (hajoaa) l) Dibutyyliaminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote Sp. 123 - 128° (hajoaa) m) Pyrrolidinoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote Sp. 129 - 132°C (hajoaa) n) Piperidinoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote Sp. 120 - 125°C (hajoaa) o) ((N-bentsyyli-N-metyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatlotuote
Sp. 118 - 121°C (hajoaa) p) Metyyliaminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote Sp. 134 - 137°C (hajoaa) q) N-(2-klooriasetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-konden-iSaatiotuote
Sp. 195 - 200°C (hajoaa) r) N-(2,2-diklooriasetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote
Sp. 144 - 148°C (hajoaa) s) N-(2-syanoasetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaa- tiotuote_
Sp. 174 - 178°C (hajoaa) t) N-(kaproyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote Sp. 125 - 130°C (hajoaa) u) N-(/2-bromi-2-fenyyli/asetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini- kondensaatiotuote_
Sp. 117 - 121°C (hajoaa) v) N-(2-fenoksiasetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaa- tjotuote_
Sp. 120 - 125oc . (hajoaa) 63244 w) N- (2-/o-kloorifenyyli/asetyyli) aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatlotuote
Sp. 135 - 140°C (hajoaa) x) N-(2-/o,o'-dikloorifenyyli/asetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysy1-ainiini-kondensaatiotuote
Sp. 132 - 136°C (hajoaa) y) N-(2-/p-metoksifenyyli/asetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysyl-amilni-kondensaatiotuote
Sp. 138 - 145°C (hajoaa) z) N-(o,o'-dimetoksibentsoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatlotuote
Sp. 145 - 150°C (hajoaa) aa) N- (m,m' ,p-trimetoksibentsoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote Sp. 184 - 186°C (hajoaa) bb) N- (p-metoksibentsoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-" kondensaatiotuote Sp. 140 - 145°C (hajoaa) cc) N-(p-toluyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio- tuote_
Sp. 150 - 155°C (hajoaa) dd) N-(p-nitrobentsoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-konden-saatlotuote
Sp. 148 - 150°C (hajoaa) ee) N-(2-fluorlfuroyyli)-aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kon-densaatiotuote Sp. 134 - 138°C (hajoaa) ff) N-(2-tienoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamlini-kondensaatio-tuote
Sp. 150 - 152°C (hajoaa) 18 63244 gg) N-(nikotinoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio- tuote
Sp. 154 - 156°C (hajoaa) hh) N- (kinnamoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio-tuote
Sp. 150°C (hajoaa) ii) N-(o-hydroksibentsoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini- kondensaatiotuote_
Sp. 220 - 223°C (hajoaa) jj) N-(p-tolyylisulfonyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini- kondensaatlotuote_
Sp. 143 - 149°C (hajoaa) kk) N-(metyylisulfonyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaa tiotuote Sp. 135 - 140°C (hajoaa) 11) Propionyyliaminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio- tuote ________________________________________
Sp. 137 - 140°C (hajoaa) mm) Pivalovyliaminoasetaldehydi-erytromysyalmiinl-kondensaatiotuote Sp. 122 - 126°C (hajoaa)
Esimerkki 3
Metoksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote 2,3 g (0,03 moolia) erytromysylamiinia ja 1,2 g (0,01 moolia) metoksi-asetaldehydidimetyyliasetaalla sekoitettiin huoneen lämpötilassa seoksessa, jossa oli 20 ml dioksaania ja 2 ml vettä sekä 12 g Dowex 50 W hartsia. 6 tunnin kuluttua ioninvalhtohartsi erotettiin suodattamalla ja pestiin dioksaanilla. Suodos haihdutettiin ja jäännös puhdistettin pylväskromatograafisesti (emäksinen alumiinioksidi, ak-tiivisuusvaihe 3, kloroformi/metanoli = 40:1). Jakeet, joiden Rf-arvo oli 0,6, haihdutettiin ja kiteytettiin käsittelemällä eetteri/ petrolieetterillä. Saatiin 0,8 g (33 % teoreettisesta) värittömiä 19 kiteitä, sp. 191°C. 63244 C40H74N2°13 <791'05)
Lask.: C 60,73 H 9,43 N 3,54
Saatu: 60,63 9,48 3,60
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: a) (2-metoksl)etoksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote (2-metoksi)etoksiasetladehydidietyyliasetaalista ja erytromysylamii-nista
Sp. 95 - 100°C
b) (2-hydroksi)etoksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatlotuote (2-hydroksi)etoksiasetaldehydidietyyliasetaalista ja erytromysylamii-nista
Sp. 95 - 98°C
c) (Karbetoksi)metoksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote (Karbetoksi)metoksiasetaldehydidietyyliasetaalista ja erytromysylamii-nista
Sp. 105 - 110°C
d) N- (asetyyli)-aminoasetaldehydi-ertyromysylamiini-kondensaatiotuote N-(asetyyli)-aminoasetäldehydidimetyyliasetaalista ja erytromysyl-amiinista
Sp. 143 - 147°C.
Esimerkki 4
Metyylitioasetaldehydi-erytromysylamiinl-kondensaatiotuote 1,3 g (0,008 moolia) metyylitioasetaldehydi-dietyyliasetaalia sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa yhdessä 4,0 g kanssa Amberlite IR-120 (H-muoto) hartsin kanssa seoksessa, joka sisälsi 20 ml dioksaania ja 4 ml vettä. Sen jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 3,0 g (0,004 moolia) erytromysylamiinia 10 ml:ssa dioksaania, ja reaktioseosta sekoitettiin edelleen 4 tuntia samassa lämpötilassa.
Ioninvaihdin erotettiin suodattamalla ja pestiin dioksaanilla. Suodos haihdutettiin, öljymäinen jäännös otettiin eetteriin, liuos suodatet- 20 63244 tiin ja lisättiin petrolieetteriä, kunnes kiteytymistä alkoi tapahtua. Valkoinen, hienokiteinen tuote erotettiin imulla, pestiin eetteri/ petrolieetteri-seoksella ja kuivattiin.
Saanto: 2,5 g (80 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 100 - 105°C (hajoaa) C40H74N2°12S (807,11)
Lask.: C 59,52 H 9,24 N 3,47 S 3,96 Saatu: 59,18 9,46 3,20 4,18
Esimerkki 5
Karbetoksimetyylitioasetaldehydi-erytromysylamilnl-kondensaatiotuote
Emulsioon, joka sisälsi 13 g (0,055 moolia) karbetoksimetyylitio-asetaldehydi-dletyyliasetaalia 130 ml:ssa vettä, lisättiin 55 g Amberlite IR 120 (H-muoto) hartsia ja sekoitettiin voimakkaasti 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Kirkas liuos erotettiin ioninvaihti-messa suodattamalla, kyllästettiin keittosuolalla ja uutettiin neljä kertaa 100 ml:11a eetteriä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäljelle jäänyt aldehydi oli kromatograa-fisesti puhdasta ja saatettiin edelleen reagoimaan puhdistamattomana. Saanto: 7,6 g (85 % teoreettisesta).
5,5 g (0,0075 moolia) erytromysylamiinia ja 7,5 g (0,045 moolia) karbetoksimetyylitioasetaldehydiä liuotettiin 50 ml:aan metanolia p.a. ja sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen, kun liuotin oli tislattu pois tyhjiössä, jäi jäljelle tummanruskea öljy, josta erotettiin tummat sivutuotteet käsittelemällä kloroformi/eetteri-seoksella. Liuos haihdutettiin, vaaleanruskea nestemäinen jäännös otettiin kloroformiin, poistettiin väri aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin eetteriä, kunnes kiteytymistä alkoi tapahtua. Eronnut, kiteinen aine erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin.
Saanto: 6,2 g (64 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 150 - 155°C (hajoaa) C43H78N2014S (879,14) 63244 21
Lask.: C 58,75 H 8,94 N 3,19 S 3,65 Saatu: 59,01 9,06 3,11 3,54
Seuraavat yhdisteet voidaan saada sekä esimerkin 4 että esimerkin 5 mukaisella menetelmällä: a) Tioglykolialdehydl-erytromysylamllnl-kondensaatlotuote Sp. 120 - 125°C (hajoaa) b) Fenyylitloasetaldehydl-erytromysylamilni-kondensaatlotuote Sp. 117 4. 120°C (hajoaa) c) p-metyylifenyylitioasetaldehydl-erytromysylamilni-kondensaatlotuote Sp. 110 - 112°C (hajoaa) d) o-metoksifenyylitioasetaldehydi-erytromyeylamiini-kondensaatio-tuote
Sp. 107 - 110°C (hajoaa) e) Bentsyylitloasfetaldehydl-ervfcromysylamllni-kondengaatlotuote Sp. 100 - 105°C (hajoaa) f) (3-fenyyli)propyylitioasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio-tuote
Sp. 99 - 103°C (hajoaa) g) IeopropyylitioasStaldehydi-erytroinysylamiini-kondensaatlotuote Sp. 100 - 115°C (hajoaa) h) n-pentyylitloasetaldehydl-erytromysylamilnl-kondensaatlotuote Sp. 107 - 112°C (hajoaa)
i) Sykloheksvvlltloasetaldehvdi-ervtromvsylamilnl-kondensaatlotuote Sp. 100 - 105°C
j) (2-hydroksi)etyylitioasetaldehydi-erytronysylamiini-kondensaatio-tuote
Sp. 114 - 117°C (hajoaa) 22 63244 k) (2-dietyyliamino)etyylitioasetaldehydi-erytromysylamiini-konden-saatlotuote
Sp. 103 - 108°C (hajoaa) l) (2-karbmetoksi) etyylitioasetaldehydi-erytromysylamiini-konden-saatiotuote
Sp. 118 - 121°C (hajoaa) m) Syanometyylitioasetaldehydl-erytromysylamlini-kondensaattlotuote Sp. 120 - 125°C (hajoaa)
Esimerkki 6
Asetyylihydroksiasetal<3ehvdl-erytrbmvsvlanvllni-kondensaatiotuote 2.3 g (0,003 moolia) erytroraysylamiinia ja 1,1 ig (0,006 moolia) asetyyliglykolialdehydi-dietyyliasetaalia sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhdessä 12 g kanssa Dowex 50 W-hartsia seoksessa, joka sisälsi 20 ml dioksaania ja 2 ml vettä. 6 tunnin kuluttua ioninvaihdin erotettiin suodattamalla ja pestiin dioksaanilla. Suodos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (emäksinen alumiinioksidi, aktiivisuusvaihe 3, kloroformi/metanoli = 4:1). Jakeet, joiden R^-arvo oli 0,6, haihdutettiin ja kiteytettiin käsittelemällä kloroformi/eetterillä. Saatiin 2,4 g värittömiä kiteitä, sp. 105 - 110°C.
C42H76N2°14 (833,04)
Lask.: C 60,55 H 9,20 N 3,36
Saatu: 60,83 9,05 3,12
Esimerkki 7
Bensoyyli hydrokglasetaldehydtervtromvsvlamiinl-konflensäatiotuote 2.3 g (0,003 moolia) erytromysylamiinia ja 1,0 g (0,006 moolia) bentsoyyliglykolialdehydiä sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa 60 ml:ssa absoluuttista dioksaania. Diosaanin haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin kloroformiin ja lisättiin eetteriä. Erottautui 0,8 g värittömiä kiteitä, jotka kuivattiin 20°C:ssa tyhjiössä.
Sp. 110 - 115°C (hajoaa) 23 63244 C46H76N2°14 <881'08>
Lask.: C 62,70 H 8,69 N 3,18 Saatu: 62,95 8,42 3, 35
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa sekä esimerkin 6 että esimerkin 7 menetelmillä:
a) Butyryyliglykolialdehydi-erytromysylamilni-kondensaatiotuote Sp. 65°C
b) Fenyyliasetyyliglykolialdehydi-erytcomysylamiini-kondensaatio- tuote_
Sp. 70 - 75°C
c) N-fenyylikarbamoyyliasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio-tuote
Sp. 90 - 95°C
d) Dimetyylikarboksamidometoksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote
Sp. 160 - 165°C.
Esimerkki 8
Dietyylifosfonoasetaldehydi-erytromysylamlini-kondensaatlotuote 2,3 g (0,003 moolia) erytromysylamiinia ja 1,4 g (0,006 moolia) di-etyylifosfoniasetaldehydi-dimetyyliasetaalia sekoitettiin yhdessä 12 g kanssa Dowex 50 W-hartsia huoneen lämpötilassa seoksessa, joka sisälsi 20 ml dioksaania ja 2 ml vettä. 6 tunnin kuluttua ioninvaihdin erotettiin suodattamalla ja pestiin dioksaanilla. Suodokseen lisättiin vettä, kunnes kiteytyminen alkoi. Valkoinen tuote erotettiin imulla, pestiin vesipitoisella dioksaanilla ja kuivattiin. „
Saanto: 1,4 g (52 % teoreettiselta)
Sulamispiste: 110 - 113°C (hajoaa) C43H81N2°15P (897,11)
Lask.: C 57,50 H 9,10 N 3,12
Saatu: 57,21 9,19 3,08
* * O
24 63244
Esimerkki 9
Dletyylifosfonoasetaldehydi-erytromysvlamilnl-kondensaatiotuote 23 g (0,03 moolia) erytromysylamiinia ja 10 g (0,055 moolia) dietyyli-£osfon<t>asetaldehydiä sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpö tilassa 300 mlsssa absoluuttista dioksaania. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin 150 ml:aan kuumaa asetonitriiliä ja liuokseen lisättiin 750 ml vettä. Jäähdytettäessä erosi 13 g (43 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, jotka kuivattiin 80°C:ssa tyhjiössä. Sulamispiste: 110 - 113°C (hajoaa).
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan työstää sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi, esimerkiksi liuoksiksi, lääkepuikoiksi, tableteiksi. Yksittäisannos on aikuisille peroraalisesti annettaessa 50 - 500 mg, yksittäisannos on parhaiten 100 - 250 mg, päiväannos 0,5 - 4 g, suositeltu päivä-annos 1 - 2 g.
• v.

Claims (5)

63244 25
1. Menetelmä valmistaa antibakteerisia erytromysiinijohdannaisia, joiden kaava I on CH, CH, s / N H H CH3 I —O-«, ' H0 jI (I) “3 fiC^CB3 CiH* U CH3 ir f T
0 S^^S' 0B 0*3 jossa R on: hydroksiryhmä, fenoksiryhmä, bentsyylioksiryhmä, alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hydroksietoksi, metoksietoksi, dimetyyliaminoetoksi-, karbetoksimetoksiryhmä, merkaptoryhmä, fenyylimerkaptoryhmä, joka mahdollisesti voi olla substituoitu metyyli-, metoksi-, etoksi-, isopropoksi- tai propoksiryhmillä, fenyylialkyylimerkaptoryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alky-leeniosassa, suoraketjuinen tai haarautunut alkyylimerkaptoryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, sykloheksyylimerkaptoryhmä, hydroksietyylimerkapto-, dietyyliaminoetyylimerkapto-, karbometoksietyylitio- tai karbetoksimetyylitioryhmä, syanome- 26 63244 tyylimerkaptoryhmä; yleiskaavan -NR2R3 mukainen aminoryhmä, jossa R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomeja, fenyyliryhmiä, bentsyyliryhmiä, alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, jolloin jälkimmäiset alkyyliryhmät voivat muodostaa yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa morfoliino-, piperidino- tai pyrrolidinoryhmän; 0 <1 yleiskaavan R4-C-0- mukainen asyylioksiryhmä, jossa R4 on 1-4-hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, bentsyyli- tai fenyyliryhmä; yleiskaavan -NH-CO-R5 mukainen amidoryhmä, jossa R5 tarkoittaa 1-5-hiiliatomista suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, kloorimetyyli-, dikloorimetyyli- tai syaanimetyyliryhmää, bent-syyliryhmää, fenoksimetyyliryhmää, fenyylietyyliryhmää, tai fenyyliryhmää, joka voi olla substituoitu metyyli-, hydroksi-, tai nitroryhmällä, 1-2 klooriatomilla, tai 1-3 metoksiryhmällä, tai pyridyyli-, furyyli-, fluorifuryyli- tai tienyyliryhmää; R on N-fenyylikarbamoyyliryhmä, dimetyylikarboksamidometoksiryhmä, dietyylifosfonoryhmä, metyylisulfonamidoryhmä, fenyylisulfoniamido-, tai p-tolyylisulfoniamidoryhmä, metyylisulfonyyliryhmä, fenyyli-tai p-tolyylisulfonyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen erytromysylamiini CBj N(CB3>3 . °h Β°Τ^Ί ' HO CH3 ° CH3 I I (ΙΪ) HO _I r<X 3 • —ex O OH CH3 ^ <*»3 • I 63244 27 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen aldehydin kanssa O R - CH2 - (III) ^ H jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, tai b) yleiskaavan V mukainen erytromysiinijohdannainen CH CH3 CH- X O H H , N Λ I I I I i R. 0-C-C=C-N \ A. H ΟΥ]/0" H° —LA. ch H° «J I ch3' CH3 CH3-CH2 I I ch3\ °- 0 Χ^0Η CH3 0CH3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^3 on hydraamalla lohkaistavissa oleva ryhmä, hydrataan ja dekarboksyloidaan samanaikaisesti lämpötilassa O - 150°°» 7a haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan sen jälkeen happoad-ditiosuolakseen epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuotin- tai suspensioaineessa. 63244 28
3. Patenttivaatimuksen 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että yleiskaavan III mukainen aldehydi vapautetaan happojen tai happamien ioninvaihtimien avulla in situ yleiskaavan IV mukaisista asetaaleista .ORn R - CH2 “ CH (IV) ^ or12 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^ ja Ri2r jotka voivat olla erilaisia tai samanlaisia, tarkoittavat alkyyliryhmiä, jolloin R11 3a r12 voivat muodostaa myös yhdessä niiden välissä sijaitsevan ryhmän - C kanssa 5- - 7-iäsenisen renkaan. -
4. Patenttivaatimuksen 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnet-tu siitä, että yleiskaavojen III tai IV mukaisissa yhdisteissä, joissa R tarkoittaa vapaata tai monosubstituoitua aminoryhmää, nämä aminoryhmät varustetaan ennen reaktiota suojaryhmällä, jolloin tämä suojaryhmä lohkaistaan pois erytromysy- lamiinin kanssa suoritetun reaktion jälkeen.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydraus suoritetaan jalometallikatalyytillä orgaanisen liuottimen läsnäollessa. 29 63244
FI760845A 1975-04-07 1976-03-30 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater FI63244C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2515075 1975-04-07
DE2515075A DE2515075C2 (de) 1975-04-07 1975-04-07 Erythromycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2606030 1976-02-14
DE19762606030 DE2606030A1 (de) 1976-02-14 1976-02-14 Neue erythromycinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI760845A FI760845A (fi) 1976-10-08
FI63244B FI63244B (fi) 1983-01-31
FI63244C true FI63244C (fi) 1983-05-10

Family

ID=25768725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI760845A FI63244C (fi) 1975-04-07 1976-03-30 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4048306A (fi)
JP (1) JPS51128991A (fi)
AT (1) AT342770B (fi)
AU (1) AU498418B2 (fi)
BG (1) BG27380A3 (fi)
CA (1) CA1060005A (fi)
CH (2) CH621800A5 (fi)
CS (1) CS196304B2 (fi)
DD (1) DD125218A5 (fi)
DK (1) DK138656C (fi)
ES (2) ES446737A1 (fi)
FI (1) FI63244C (fi)
FR (1) FR2306703A1 (fi)
GB (1) GB1520963A (fi)
GR (1) GR60374B (fi)
HU (1) HU175186B (fi)
IE (1) IE43598B1 (fi)
IL (1) IL49359A (fi)
LU (2) LU74702A1 (fi)
MX (1) MX3277E (fi)
NL (1) NL180107C (fi)
NO (1) NO141411C (fi)
NZ (1) NZ180529A (fi)
PL (1) PL101880B1 (fi)
PT (1) PT64977B (fi)
RO (1) RO68441B (fi)
SE (1) SE425566B (fi)
SU (1) SU682134A3 (fi)
YU (1) YU87676A (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO860901L (no) 1985-03-12 1986-09-15 Beecham Group Plc Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive erytromycinderivater.
DE3524572A1 (de) * 1985-07-10 1987-01-15 Thomae Gmbh Dr K Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung
US5110800A (en) * 1986-02-18 1992-05-05 Eli Lilly And Company Derivatives of erythromycylamine
US4945080A (en) * 1987-05-26 1990-07-31 Eli Lilly And Company Dirithromycin metabolite
US5075289A (en) * 1988-06-07 1991-12-24 Abbott Laboratories 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics
CA2096969C (en) * 1990-11-28 2000-11-21 Masato Kashimura 6-0-methylerythromycin a derivatives
US5556839A (en) * 1991-04-29 1996-09-17 Eli Lilly And Company Form II Dirithromycin
ZA922776B (en) * 1991-04-29 1993-10-15 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
SK279270B6 (sk) * 1991-09-30 1998-08-05 Eli Lilly And Company Patent Division Lilly Corpor Spôsob jednostupňovej prípravy diritromycínu
DE4410637C1 (de) * 1994-03-26 1995-09-21 Boehringer Ingelheim Vetmed Injizierbare Lösungen von Dirithromycin
AU9645998A (en) * 1997-10-29 1999-05-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a derivatives
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US6436906B1 (en) 2001-04-02 2002-08-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-14-membered macrolides derived from leucomycins
WO2005009368A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009365A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528185A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
US8758820B2 (en) 2003-08-11 2014-06-24 Shionogi Inc. Robust pellet
CA2535398C (en) 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004270170B2 (en) * 2003-08-29 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2538064C (en) 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2005269981A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Bonck, John A Tablet for pulsed delivery
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660376A (en) * 1970-09-30 1972-05-02 Lilly Co Eli N-arylidene erythromycylamines

Also Published As

Publication number Publication date
PT64977B (de) 1978-04-03
FR2306703B1 (fi) 1979-10-12
SE7604052L (sv) 1976-10-08
JPS51128991A (en) 1976-11-10
ES456567A1 (es) 1978-03-01
NO141411C (no) 1980-03-05
ATA149976A (de) 1977-08-15
DD125218A5 (de) 1977-04-06
NO761172L (fi) 1976-10-08
MX3277E (es) 1980-08-15
NL180107B (nl) 1986-08-01
FR2306703A1 (fr) 1976-11-05
RO68441A (ro) 1983-04-29
BG27380A3 (en) 1979-10-12
FI760845A (fi) 1976-10-08
FI63244B (fi) 1983-01-31
IL49359A (en) 1979-07-25
PT64977A (de) 1976-05-01
GB1520963A (en) 1978-08-09
IL49359A0 (en) 1976-06-30
YU87676A (en) 1982-08-31
AU1272276A (en) 1977-10-13
CS196304B2 (en) 1980-03-31
PL101880B1 (pl) 1979-02-28
NZ180529A (en) 1978-09-20
US4048306A (en) 1977-09-13
SU682134A3 (ru) 1979-08-25
NL180107C (nl) 1987-01-02
AU498418B2 (en) 1979-03-15
AT342770B (de) 1978-04-25
IE43598L (en) 1976-10-07
SE425566B (sv) 1982-10-11
CH621800A5 (fi) 1981-02-27
LU88563I2 (fr) 1995-03-21
LU74702A1 (fi) 1977-06-03
RO68441B (ro) 1983-04-30
GR60374B (en) 1978-05-23
IE43598B1 (en) 1981-04-08
CA1060005A (en) 1979-08-07
ES446737A1 (es) 1977-10-16
JPS62158B2 (fi) 1987-01-06
HU175186B (hu) 1980-05-28
CH624413A5 (fi) 1981-07-31
DK138656B (da) 1978-10-09
DK145276A (da) 1976-10-08
DK138656C (da) 1979-04-02
NL7603569A (nl) 1976-10-11
NO141411B (no) 1979-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63244C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater
SU1424732A3 (ru) Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей
JPH01193292A (ja) Ｎ−メチル１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体
FI70699C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade actofenoner
FR2555584A1 (fr) Derives de l&#39;acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives
EP0019081A1 (de) Neue Flavonderivate, deren Herstellung, diese neuen und bekannte Flavone als antivirale Wirkstoffe und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
FI72322B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara marolider
US4090017A (en) 4-Deoxy-4-substituted amino derivatives of oleandomycin
US4882316A (en) Pyrimidine derivatives
US4085119A (en) 4-Substituted amino derivatives of oleandomycin
FR2458556A1 (fr) Derives de la paromomycine, procede pour les preparer et leur usage comme medicament
EP0080819A1 (en) 11-0-Alkylerythromycin A derivatives
US4327088A (en) Phosphonooxy- or glycosyloxy-substituted acrylophenones, compositions and uses thereof
GB2083022A (en) Phenethylamine derivatives and their production
US4954485A (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them
CH618677A5 (en) Process for the preparation of phenylalkylamines
DK152133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US5668168A (en) 1,2-dithiin antiinfective agents
CS200536B2 (en) Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives
US5233029A (en) Elaiophylin derivatives and a process for the preparation thereof
JP2840334B2 (ja) 抗ウイルス化合物
US4985451A (en) Elaiophylin derivatives, the use thereof as pharmaceuticals, and pharmaceuticals containing them
US4126616A (en) N-propylnorapomorphine diesters
HU205074B (en) Process for producing 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid methyl ethyl ester
JPH0136834B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: DR. KARL THOMAE GMBH