FI63244C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- FI63244C FI63244C FI760845A FI760845A FI63244C FI 63244 C FI63244 C FI 63244C FI 760845 A FI760845 A FI 760845A FI 760845 A FI760845 A FI 760845A FI 63244 C FI63244 C FI 63244C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- erythromycylamine
- formula
- condensation product
- decomposes
- Prior art date
Links
- -1 hydroxyethoxy, methoxyethoxy, dimethylaminoethoxy, carbethoxy methoxy group Chemical group 0.000 claims description 40
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N Benzylformate Chemical compound O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- LRIFVZYCVBCSMF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-sulfanylidenebutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=S LRIFVZYCVBCSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetaldehyde Chemical compound COCC=O YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NCNSBFDGXBKAKB-UHFFFAOYSA-N (methylsulfanyl)acetaldehyde Chemical compound CSCC=O NCNSBFDGXBKAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEUZCLYZVBWYRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOC(OCC)COCCOC GEUZCLYZVBWYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUBOQGZIYKWPRN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diethoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCOC(OCC)COCCO UUBOQGZIYKWPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSGGHBUAHUMMHN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)acetaldehyde Chemical compound OCCOCC=O DSGGHBUAHUMMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAGYJMKALOSDP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)acetaldehyde Chemical compound COCCOCC=O KEAGYJMKALOSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGFIFLUMYCKCIO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylanilino)acetaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1NCC=O YGFIFLUMYCKCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOISZUMBYZVEU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]acetic acid Chemical compound CN(C)CCOCC(O)=O GOOISZUMBYZVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MINDNVLLOCEDPP-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanethial Chemical compound S=CCC1CCCCC1 MINDNVLLOCEDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMORGWRBGODJMM-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-1,1-dimethoxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(OC)OC XMORGWRBGODJMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZWQVTBJLLXLPJ-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetaldehyde Chemical compound CCOP(=O)(CC=O)OCC ZZWQVTBJLLXLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIDOBZXUXDNRDY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-oxohexanal Chemical compound CCCC(=O)C(O)C=O GIDOBZXUXDNRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFFILAFLGDUMBF-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOC1=CC=CC=C1 XFFILAFLGDUMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAMDWTCVJDBESC-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanethial Chemical compound S=CCCC1=CC=CC=C1 UAMDWTCVJDBESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UABJCXFZCYLSSK-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxy-3-hydroxybutan-2-one Chemical compound CCOC(OCC)C(O)C(C)=O UABJCXFZCYLSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 101100221077 Arabidopsis thaliana CML12 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000901842 Escherichia coli W Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGKWCFPCDVSLFE-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(dimethylamino)acetate Chemical compound CN(C)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZGKWCFPCDVSLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIMZVUINGDYQLL-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[(2-methoxybenzoyl)amino]acetate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LIMZVUINGDYQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQXYGWRFIWWFJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-acetamidoacetate Chemical compound CC(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PRQXYGWRFIWWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWLPJQWJDQGCJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-methoxyacetate Chemical compound COCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ULWLPJQWJDQGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVCPKXGVBIUEIN-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-morpholin-4-ylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CN1CCOCC1 UVCPKXGVBIUEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSXISLPWNELTJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-phenoxyacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)COC1=CC=CC=C1 ORSXISLPWNELTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSLUQBYUQFPAHC-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-2-hydroxyprop-2-enoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(C(=CN)O)=O BSLUQBYUQFPAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OFBNJEUAEZLKHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxy-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OC)C=O OFBNJEUAEZLKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMERBDKSEBSVGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-diethoxy-2-methoxypropanoate Chemical compound CCOC(OCC)C(OC)C(=O)OCC HMERBDKSEBSVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- YGEAEJNJEVNVLG-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)acetamide Chemical compound COC(OC)CNC(C)=O YGEAEJNJEVNVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCRRYOSHXIMXSZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCC=O KCRRYOSHXIMXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000005441 o-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ΓβΙ kuulutusjulka.su s-zr)AA
JgUäk lBJ (11) UTLÄCGNINGSSKRiFT 6 0244 C (45]patentti cyönnctty 10 05 1903 (S1) Kv.Mc.Wa3 C 07 H 17/00 // o 07 H 17/08 SUOMI-FINLAND (21) PaMftttAtaltMMi· — Ρκ·Μ«ΜβΜη( 7608U5 . (22) AmMlintofrf·* 30.03.76 ' ' (23) AUuipUvi—G4Mfh«t*d«f 30.03.76 (41) Tullut JuMdMksI —MMt effaMlig Γ)8 Ί n 76
Patentti- ja rehirtarihalHtut (44) NlhUviluipwwn kiwlJolkaiMn pm.-
Patanti och ragieteratyrelsan ' ' AmMcm uti»*d «d* «UkiKten pubMcmd 31.01.83 (32)(33)(31) pyy*·uy «tuoMc«w-4^|rd prtortwt 07.0U.75 lU.02.76 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken lyskland(DE) P 2515075-8, p 2606030.0 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Roland Maier, Biberach, Eberhard Woitun, Biberach, Bemd Wetzel,
Biberach, Wolfgang Reuter, Laupertshausen, Hanns Goeth, Biberach,
Uwe Lechner, Ummendorf, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä antibakteeristen erytromysiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antibakteriska erytromycinderivater
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antibakteerisia erytromysiini johdannaisia, joiden kaava I on
CH- CH
\ /
N
H h CH3 I
R-CH -i--N Ji ho
\ 1 ^ 0H
\ ch, «J ,_L
\ 3 "V- " CH, O \ CH
o — 0 3 H0 (I) CHi^l CH3 C2Hs sAo·--—r°TCH3
0 0H
CH3 OCH3 2 63244 jossa R on: hydroksiryhmä, fenoksiryhmä, bentsyylioksiryhmä, alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hydroksietoksi, metoksietoksi, dimetyyliaminoetoksi-, karbetoksimetoksiryhmä, merkaptoryhmä, fenyylimerkaptoryhmä, joka mahdollisesti voi olla substituoitu metyyli-, metoksi-, etoksi-, isopropoksi- tai propoksiryhmillä, fenyylialkyylimerkaptoryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alky-leeniosassa, suoraketjuinen tai haarautunut alkyylimerkaptoryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, sykloheksyylimerkaptoryhmä, hydroksietyylimerkapto-, dimetyyliaminoetyylimerkapto-, karbometoksietyylitio- tai karbetoksimetyylitioryhmä, syanome-tyylimerkaptoryhmä, yleiskaavan -NR2R3 mukainen aminoryhmä, jossa r2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomeja, fenyyliryhmiä, bentsyyliryhmiä, alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, jolloin jälkimmäiset alkyyliryhmät voivat muodostaa yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa morfoliino-, piperidino- tai pyrrolidinoryhmän, 0
H
yleiskaavan R4-C-0- mukainen asyylioksiryhmä, jossa R4 on 1-4-hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, bentsyyli- tai fenyyliryhmä, R on yleiskaavan -NH-CO-R5 mukainen amidoryhmä, jossa R* tarkoittaa 1-5-hiiliatomista suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, kloorimetyyli-, dikloorimetyyli- tai syaanimetyyliryhmää, bent-syyliryhmää, fenoksimetyyliryhmää, fenyylietyyliryhmää, tai fenyyliryhmää, joka voi olla substituoitu metyyli-, hydroksi-, tai nitroryhmällä, 1-2 klooriatomilla, tai 1-3 metoksiryhmällä, tai pyridyyli-, furyyli-, fluorifuryyli- tai tienyyliryhmää, R on N-fenyylikarbamoyyliryhmä, dimetyylikarboksamidometoksi-ryhmä, dietyylifosfonoryhmä, metyylisulfoniamidoryhmä, fenyylisulfoniamido-, tai p-tolyylisulfoniamidoryhmä, metyylisulfonyyliryhmä, fenyyli- tai p-tolyylisulfonyyliryhmä.
3 63244
Keksinnön mukaan kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavasti: a) Kaavan il mukainen erytromysylamiini CH3 »"XJi H2N 0H H0
jL - CH3 ^ o--x xA
° CH3 Γ (II) H0
Ά A
VA
Il OT3 L Jk
o OH
CH3 ^ «*S
saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisten aldehydien kanssa ^ 0 R - CH2 - C (III)
H
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan parhaiten liuottimessa tai suspendoin-tlaineessa lämpötiloissa välillä 0 ja 150°c. Liuotin- tai 4 63244 suspensioaineena tulevat kysymykseen parhaiten polaariset liuottimet, kuten vesi, alkoholit, dioksaani, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi sekä näiden liuotinten seokset.
Reaktion suorittamisen kannalta on edullista, että yleiskaavan III mukainen aldehydi vapautetaan in situ sopivista esiyh-disteistä. Tällaisina esiyhdisteinä tulevat kysymykseen erityisesti yleiskaavan iv mukaiset asetaalit ^ °Rn R - CH2 - CH (IV) °Rl2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^i ja R12» jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat alkyyliryhmiä, jolloin R^i ja R^2 voivat myös muodostaa yhdessä niiden välissä sijaitsevan ryhmän 0 — - C kanssa 5- - 7-jäsenisen renkaan.
1 ^ O —
H
Yleiskaavan III mukaisten aldehydien vapauttamiseksi yleiskaavan IV mukaisista asetaaleista sopivat erityisesti hapot, etenkin happamet ioninvaihtimet.
Jos R tarkoittaa yleiskaavojen lii tai IV mukaisissa yhdisteissä vapaata tai monosubstituoitua aminoryhmää, niin on suositeltavaa, että nämä aminoryhmät suojataan ennen reaktiota erytromysylamiinin kanssa suojaryhmällä, joka reaktion suorittamisen jälkeen lohkaistaan pois. Suojaryhminä tulevat kysymykseen erityisesti peptidikemiassa tunnetut ·'* 5 . 63244 ami noh appo s uo j ary hmä t, esimerkiksi bentsyyli-, trityyli- tai karbo-bentsoksikarbonyyliryhmät. ι * ' b) Katalyyttisesti hydrataan ja samanaikaisesti dekarboksyloidaan yleiskaavan V mukaiset yhdisteet OB, OH, 0 H H . OH, ''n'
• II. I ^ I
-oh HOv^^vs ^ "SZ o HO ^<r <®3 --TL CV) CHj * ^ "W LJX,_ .0 OH,
» OH,- f T
o ch5 OCH3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on hydraamalla lohkaistavissa oleva ryhmä, esimerkiksi bentsyyli-, bentshydryyli- tai trityyli-ryhmä.
Hydraus ja samanaikainen dekarboksylointi.suoritetaan edullisesti käyttämällä orgaanista liuotinta lämpötiloissa välillä O ja 150°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa. Liuottimina tulevat kysymykseen parhaiten polaariset orgaaniset liuottimet, kuten alkoholit, esterit, dioksaani. Hydraukseen soveltuvat katalyytteinä erityisesti jalometallit, esimerkiksi hienojakoinen palladium tai platina.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, etikkahappo,' sitruunahappo, lauryylirikkihappo.
6 63244
Kaavan II mukainen lähtöyhdiste erytromysylamiini tunnetaan kirjallisuudesta. Sen valmistus on kuvattu esimerkiksi J. med. Chem. lehdessä 17, 105 - 107 (1974). Myös yleiskaavojen III ja IV mukaiset aldehydit ja asetaalit ovat kirjallisuudesta tunnettuja ja ne voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien nojalla.
Yleiskaavan V mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan II mukainen erytramysyamiini . reagoimaan yleiskaavan VI mukaisten tyydyttämättömien estereiden kanssa ί R13 - 0 - 0 - C - C s. (VI) I ^14
R
jossa ! R ja Rl3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R merkitsee hydroksi-, alkoksi- tai dialkyyliaminoryhmää. Reaktio tapahtuu orgaanisessa suspensio- tai liuotinaineessa lämpötiloissa välillä O ja 150°C, parhaiten 20 - 120°C. Liuotin- ja suspensioaineina voidaan käyttää alkoholeja, kuten etanolia, dioksaania, dimetyyliformamidia, dimetyyli-sul£oksidia tai näiden liuotinten seoksia.
Yleiskaavan VI mukaiset tyydyttämättömät esterit, joissa R^ tarkoittaa hydroksiryhmää, voidaan valmistaa kondensoimalla yleiskaavan VII mukaiset etikkahappoesterit R - CH2 - C 0r13 (VII) jossa R ja R^2 tarkoittavat samaa kuin edellä, muurahaishappoestereiden kanssa emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa.
Emäksiseksi kondensointiaineeksi sopivat alkalimetallit, alkalihydri-dit tai -alkoholaatit.
» 7 63244 Näin saadut enolit voidaan muuntaa, mahdollisesti alkylointiaineen, kuten diatsometaanin avulla tai saattamalla reagoimaan dialkyyli-amiinien kanssa, yleiskaavan VI mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R14 tarkoittaa alkoksiryhmiä tai dialkyyliaminoryhmää.
Farmakologiset vertailukokeet.
Seuraavassa kuvatuissa vertailukokeissa verrattiin alla lueteltujen keksinnön mukaan valmistettujen sekä tunnettujen yhdisteiden antibakteerista vaikutusta Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus aranson, Escherichia coli ATCC 9637 ja Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis vastaan.
Vertailukokeen yhdisteet ovat siis:
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet.
Erytromysyyliamiinin ja metoksiasetaldehydin kondensatio-
tuote * A
Erytromysyyliamiinin ja hydroksiasetaldehydin kondensatiotuote = B
Erytromysyyliamiinin ja fenoksiasetaldehydin
kondensatiotuote * C
Erytromysyyliamiinin ja asetyyliaminoasetaldehydin kondensatiotuote * D
Erytromysyyliamiinin ja N-(m, m', p-trimetoksibentsoyyli)-aminoasetaldehydin kondensatiotuote E
Erytromysyyliamiinin ja o-toluyyliaminoasetaldehydin kondensatiotuote « F
Erytromysyyliamiinin ja metyylitioasetaldehydin
kondensatiotuote « G
Erytromysyyliamiinin ja (2-hydroksi)-etoksiasetaldehydin kondensatio tuote H
Erytromysyyliamiinin ja sykloheksyltioasetaldehydin - 1 kondensatiotuote s 1 63244
Erytromysyyliamiinin ja (2-metoksi)etoksiasetaldehydin kondensatiotuote = K
Erytromysyyliamiinin ja bentsyyltioasetaldehydin kondensatiotuote = L
Erytromysyyliamiinin ja (karbetoksi)-metoksiasetaldehydin kondensatiotuote = M
Erytromysyyliamiinin ja butyryylihydroksiasetaldehydin kondensatiotuote = N
Erytromysyyliamiinin ja dimetyylikarboksiamido-metoksi-asetaldehydin kondensatiotuote = 0
Erytromysyyliamiinin ja dietyylifosfonoasetaldehydin kondensatiotuote * P
Erytromysyyliamiinin ja karbetoksi-metyylitioasetaldehydin kondensatiotuote = Q
Tunnetut yhdisteet; N-bentsylideeni-erytromysyyliamini
(SE-patenttihakemus 15653/70, s.4, rivi20) « U
Asetaldehydi-erytromysyyliamini-kondensatiotuote
(J. Med. Chem. 17, n:o 1, s.106, taulukko 1, yhd. nso 16) * V
Pivaldehydi-erytromysyyliamini-kondensatiotuote = X
Erytromysiini (Tetrahedron Letters n:o 2, s. 157-160) = W
Yhdisteiden antibakteerinen vaikutus tutkittiin sarjalaimennus-kokeella p. Klein -menetelmän mukaan ("Bakteriologiselle Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis" Springer-Verlag 1957, s. 53-76 ja 87-109). Ravintoväliaineena käytettiin lihaliemiuutetta, johon lisättiin yksi prosentti glukoosia Streptococcus aronson-bakteeria tutkittaessa. Itämis- 9 63244 suspension (primääriviljelyn ikä oli 24 tuntia) säätö suoritettiin fotometrillä, jolloin vertailuna käytettiin barium-sulfaattisuspensiota (3 ml yksi prosenttista bariumkloridi-liuosta ja 97 ml yksi prosenttista rikkihappoa). Tämän säädön jälkeen laimennettiin Staphyloccus aureus, Pseudomonas aerug. Hbgs. ja E. Coli suhteessa 1:1000 ja Se. aronson suhteessa 1:100 keittosuolaliuoksella. Koeputkiin pantiin 4,9 ml ravintoainetta, sekä 0,1 ml vastaavasti laimennettua koeliuosta ja lopuksi lisättiin jokaiseen putkeen 0,1 ml säädettyä itämis-suspensiota. Jokaisessa tapauksessa suoritettiin samalla myöskin liuotin tarkistus. Bakteereiden annettiin vaikuttaa 20 tuntia lämpötilassa 37°C. Saadut tulokset arvioitiin makro-skooppisesti ja todettiin kulloisenkin koeyhdisteen rajapitoisuus eli pienin inhiboiva pitoisuus, joka vielä oli mikrobiostaattisesti vaikuttava. Kokeissa saadut tulokset on annettu seuraavassa taulukossa, joka sisältää vertailuyhdisteiden pienimmän inhiboivan pitoisuuden (ug/ml):
TAULUKKO I
Yhdiste Staph, aureus Se. aronson E. Coli Pseud, aerug.
SG 511 ATCC Hbgs.
_9637_ A 0,31 0,31 5 40 B 0,31 0,08 20 40 C 1,25 0,08 20 40 D 0,31 0,08 10 20 E 0,31 0,08 20 40 F 1,25 0.31 40 20 G 0,31 0,08 10 40 H 0,31 0,31 10 40 I 1,25 0,08 10 40 K 0,31 0,31 10 20 L 0,31 0,08 10 40 M 0,31 0,31 20 40 N 1,25 0,31 20 40 O 0,31 1,25 10 20 10 63244 P 0,31 0,08 20 40 Q_0 »31_0,31_20_40_ U 1,25 0,31 80 80 V 1,25 0,31 >80 80 W 1,25 1,25 80 80 X 1,25 0,31 80 80
Kokeissa määriteltiin lisäksi jokaisen yhdisteen myrkyllisyys. Oraalisesti ja suoneen sisäisesti annettuna kaikkien yhdisteiden LD5o arvo oli suurempi kuin 2 g/kg. Yhdisteiden A - Q kohdalla ei 14 päivän kuluessa mikään koe-eläin kuollut annoksen ollessa 2000 mg/kg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Lähtötuotteiden valmistusesimerkit Esimerkki A
N-(2-metoksi-2-karbobentsyyljoksi)-vinyyli-erytromysylamiini 1,2 g (0,0062 moolia) l-metoksi-2-hydroksiakryylihappobentsyyli-esteriä ja 3,6 g (0,005 moolia) erytromysylamiinia seisotettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa 20 ml:ssa dioksaania. Panos laimennettiin 100 ml:11a eetteriä, pestiin kaksi kertaa 25 ml:11a In natriumhydroksidia ja kerran vedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (emäksinen alumiiniuoksidi, kloroformi metanoli 40:1). Saatiin 3 g väritöntä amorfista jauhetta, sulamispiste 179°C.
Samalla tavoin saatiin seuraavat yhdisteet: a) N-(2-dimetyyliamino-2-karbobentsyylioksi)-vinyyli-erytromysylamiini 1-dimetyyliamino-2-hydroksiakryylihappobentsyyliesteristä ja erytro- 11 mysylamiinista 63244
Sp. 135°C
b) N-(2-morfolino-2-karbobentsyylioksi)-vinyyli-erytromysylamiini 1-morfolino-2-hydroksiakryylihappobentsyyliesteristä ja erytromysyl- amiinista
Sp. 135 - 137°C
c) N-(2-fenoksi-2-karbobentsyylioksi)-vinyyli-erytromysylamiini 1-fenoksi-2-hydroksiakryylihappobentsyyliesterlstä ja erytromysyl-amiinistä Sp. 110°C.
d) N-/2-(2-dimetyyliamino)etoksi-2-karbobentsyylioksi/-vinyyli-erytromysylamiini 1-(2-dimetyyliamino)-etoksi-2-hydroksiakryylihappobentsyyliesteristä ja eytromysylamiinista Sp. 100 - 105°C.
e) N-/2-(N,-o-metoksibentsoyyli)amino-2-karbobentsyylioksi/-vinyyli-erytromysylamiini 1-/N-(o-metoksi)-bentsoyyli/amino-2-hydroksiakryylihappobentsyyli-esteristä ja erytromysylamiinista Sp. 140 - 144°C.
f) N-/2-(N'-asetyyli)amino-2-karbobentsyylioksi/-vinyyli-erytro-mysylamiini 1-(N-asetyyli)-amino-2-hydroksiakryylihappobentsyyliesteristä ja erytromysylamiinista
Sp. 125 - 131°C.
12 63244
Esimerkki B
1- me toks i-2-hydroks i-akryylihappoben tsyyli ester1 1,15 g:aan (0,05 moolia) natriumpölyä 50 ml:ssa absoluuttista to-lueenia lisättiin voimakkaasti sekoittaen 1,5 tunnin aikana tipottain huoneen lämpötilassa seos, joka sisälsi 8,4 g (0,05 moolia) metoksi-etikkahappobentsyyliesteriä ja 7,5 g (0,055 moolia) muurahaishappo-bentsyyliesteriä 10 ml:ssa absoluuttista tolueenia. Kirkas liuos laimennettiin 80 ml:11a eetteriä ja orgaaninen faasi ravisteltiin 100 ml:n kanssa vettä. Vesifaasi uutettiin pH-arvossa 5 ja 7 kolme kertaa 30 ml:11a eetteriä ja pH-arvossa 5 saadut uutteet heitettiin pois. pH-arvon 7 uutteesta saatiin 1,2 g väritöntä öljyä.
Rf: 0,3 (silikageeli, kloroformi/metanoli = 40:1).
Samalla tavoin saatiin seuraavat yhdisteet: a) 1-dimetyyliamlno-2-hydroksiakryylihappobentsyyliesteri
Dimetyyliaminoetikkahappobentsyyliesteristä ja muurahaishappobentsyylies teristä
Heikosti keltainen öljy. Rf: 0,7 (silikageeli, etanoli) b) 1-morfolino-2-hydroks i akryylihappobentsyy1ies teri
Morfolinoetikkahappobentsyyliesteristä ja muurahaishappobentsyylies teristä Sp. 109 -;no°c c) 1-fenoks1-2-hydroks iakryylihappobentsyylies teri
Fenoksietikkahappobentsyyliesteristä ja muurahaishappobentsyylies teristä Keltainen öljy.
d) 1-(2-dimetyyliamino)etoksi-2-hydroksiakryylihappobentsyyllesteri 2- dimetyyliaminoetoksietikkahaposta ja muurahaishappobentsyyliesteristä
Ruskea öljy 13 63244 e) 1- (o-metoksibentsoyyli) amino-2-hydrokslakryylihappobentsyyliesteri
o-metoksibentsoyyliaminoetikkahappobentsyyliesteristä ja muurahais-happobentsyyliesteristä Sp. 67 - 69°C
f) 1-asetyyliamino-2-hydrokslakryylihappobentsyyliesteri
Asetyyliaminoetikkahappobentsyyliesteristä ja muurahaishappobentsyyli-esteristä öljy. Rf: 0,2 (Silikageeli, kloroformi/metanoli = 13:1)
Lopputuotteiden vaimistusesimerkit Esimerkki 1
Metoksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kodensaatiotuote 1 g N-(2-metoksi-2-karbobentsyylioksi)-vinyyli-erytromysylamiinia hydrattiin 3 tuntia ravistelulaitteessa 0,5 g:lla 20-prosenttista palladiumhiiltä seoksessa, joka sisälsi 15 ml tert.-butanolia ja 3 ml etyyliasetaattia. Sen jälkeen katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin eetteriin, suodatettiin ja suodokseen lisättiin petrolieetteriä. Saatiin 600 mg valkoista jauhetta (85 % teoreettisesta), sp. 191°C.
C4OH74N2013 (791'05)
Lask.: C 60,73 H 9,43 N 3,54
Saatu: 60,70 9,43 3,61
Vapaasta emäksestä saatu hydrokloridi hajoaa 193°C:sta lähtien, lauryylisulfaatin sulamispiste on 132°C.
Samalla tavoin saatiin seuraavat yhdisteet: a) Dimetyyliaminoasetaldehydi-erytrontysylamilni-kondensaatiotuote N-(2-dimetyyliamino-2-karbobentsyylioksi)-vinyyli-erytromysylamii- nista
Sp. 141°C.
14 63244 b) Morfolinoasetaldehydi-erytromysylamilni-kondensaatlotuote
N-(2-morfolino-2-karbobentsyylioksi)-vinyyli-erytromysylamiinista Sp. 141°C
c) Fenoksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote
N-(2-fenoksi-2-karbobentsyylioksi)-vinyyli-erytromysylamiinista Sp. 115 - 120°C
d) 2-dimetyyliarainoe toksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio- tuote_
N-/2-(2-dimetyyliamino)etoksi-2-karbobentsyylioksi/-vinyyli-erytromysylamiinista Sp. 160 - 165°C
e) (o-metoksibentsoyy li) aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-konden-saatiotuote N-/2-(N'-o-metoksibentsoyyli)amino-karbobentsyylioksi/-vinyyli- erytromysylamiinista
Sp. 148 - 150°C
f) Asetyyliaminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatlotuote
N-/2-(N'-asetyyli)amino-karbobentsyylioksi/-vinyyli-erytromysylamiinista Sp. 143 - 147°C
Esimerkki 2
Glykolialdehydi-erytromysylamlini-kondensaatiotuote 42 g erytromysylamiinia ja 4,2 g hydroksiasetaldehydiä sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa 600 ml:ssa abosluutista etanolia. Etanolin haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin 500 ml:aan kuumaa asetonitriiliä. Jäähdytettäessä erosi 35 g värittömiä kiteitä, jotka kuivattiin 80°C:ssa tyhjiössä.
Sp. 210 - 215°C (hajoaa).
.f * 63244 15 C39H72N °13 (777'0)
Lask.: C 60,30 H 9,35 N 3,61
Saatu: 60,00 9,32 3,58
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: a) n-butokslasetaldehydl-erytromysylamiini-kondensaattotuote Sp. 92 - 96°C (hajoaa) b) Bentsyylioksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatlotuote Sp. 96 - 100°C (hajoaa) c) Fenokstasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote Sp. 116 - 122°C (hajoaa) d) Metyylisulfonyyliasetaldehydi-erytromysylamllni-kondensaatlotuote Sp. 179°C (hajoaa) e) p-tolyylisulfonyyliasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio- tuote
Sp. 158°C (hajoaa) f) N-(bentsoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio-tuote
Sp. 148 - 153°C (hajoaa) g) N-(o-metoksibentsoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote
Sp. 148 - 150°C (hajoaa) h) N- (o-klooribentsoyyli) aminoasetaldehydi-erytronysylaitiiini- ^SS^ilSääii^JtiioiS-.»,.».^».».,^^»^»»^^
Sp. 150 - 160°C (hajoaa) i) N-(o-toluyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio-tuote
Sp. 145 - 148°C
16 63244 k) N-(fenyyliasetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaa- tiotuote___________
Sp. 132 - 138°C (hajoaa) l) Dibutyyliaminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote Sp. 123 - 128° (hajoaa) m) Pyrrolidinoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote Sp. 129 - 132°C (hajoaa) n) Piperidinoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote Sp. 120 - 125°C (hajoaa) o) ((N-bentsyyli-N-metyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatlotuote
Sp. 118 - 121°C (hajoaa) p) Metyyliaminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote Sp. 134 - 137°C (hajoaa) q) N-(2-klooriasetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-konden-iSaatiotuote
Sp. 195 - 200°C (hajoaa) r) N-(2,2-diklooriasetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote
Sp. 144 - 148°C (hajoaa) s) N-(2-syanoasetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaa- tiotuote_
Sp. 174 - 178°C (hajoaa) t) N-(kaproyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote Sp. 125 - 130°C (hajoaa) u) N-(/2-bromi-2-fenyyli/asetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini- kondensaatiotuote_
Sp. 117 - 121°C (hajoaa) v) N-(2-fenoksiasetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaa- tjotuote_
Sp. 120 - 125oc . (hajoaa) 63244 w) N- (2-/o-kloorifenyyli/asetyyli) aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatlotuote
Sp. 135 - 140°C (hajoaa) x) N-(2-/o,o'-dikloorifenyyli/asetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysy1-ainiini-kondensaatiotuote
Sp. 132 - 136°C (hajoaa) y) N-(2-/p-metoksifenyyli/asetyyli)aminoasetaldehydi-erytromysyl-amilni-kondensaatiotuote
Sp. 138 - 145°C (hajoaa) z) N-(o,o'-dimetoksibentsoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatlotuote
Sp. 145 - 150°C (hajoaa) aa) N- (m,m' ,p-trimetoksibentsoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote Sp. 184 - 186°C (hajoaa) bb) N- (p-metoksibentsoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-" kondensaatiotuote Sp. 140 - 145°C (hajoaa) cc) N-(p-toluyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio- tuote_
Sp. 150 - 155°C (hajoaa) dd) N-(p-nitrobentsoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-konden-saatlotuote
Sp. 148 - 150°C (hajoaa) ee) N-(2-fluorlfuroyyli)-aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kon-densaatiotuote Sp. 134 - 138°C (hajoaa) ff) N-(2-tienoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamlini-kondensaatio-tuote
Sp. 150 - 152°C (hajoaa) 18 63244 gg) N-(nikotinoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio- tuote
Sp. 154 - 156°C (hajoaa) hh) N- (kinnamoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio-tuote
Sp. 150°C (hajoaa) ii) N-(o-hydroksibentsoyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini- kondensaatiotuote_
Sp. 220 - 223°C (hajoaa) jj) N-(p-tolyylisulfonyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini- kondensaatlotuote_
Sp. 143 - 149°C (hajoaa) kk) N-(metyylisulfonyyli)aminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaa tiotuote Sp. 135 - 140°C (hajoaa) 11) Propionyyliaminoasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio- tuote ________________________________________
Sp. 137 - 140°C (hajoaa) mm) Pivalovyliaminoasetaldehydi-erytromysyalmiinl-kondensaatiotuote Sp. 122 - 126°C (hajoaa)
Esimerkki 3
Metoksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote 2,3 g (0,03 moolia) erytromysylamiinia ja 1,2 g (0,01 moolia) metoksi-asetaldehydidimetyyliasetaalla sekoitettiin huoneen lämpötilassa seoksessa, jossa oli 20 ml dioksaania ja 2 ml vettä sekä 12 g Dowex 50 W hartsia. 6 tunnin kuluttua ioninvalhtohartsi erotettiin suodattamalla ja pestiin dioksaanilla. Suodos haihdutettiin ja jäännös puhdistettin pylväskromatograafisesti (emäksinen alumiinioksidi, ak-tiivisuusvaihe 3, kloroformi/metanoli = 40:1). Jakeet, joiden Rf-arvo oli 0,6, haihdutettiin ja kiteytettiin käsittelemällä eetteri/ petrolieetterillä. Saatiin 0,8 g (33 % teoreettisesta) värittömiä 19 kiteitä, sp. 191°C. 63244 C40H74N2°13 <791'05)
Lask.: C 60,73 H 9,43 N 3,54
Saatu: 60,63 9,48 3,60
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: a) (2-metoksl)etoksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote (2-metoksi)etoksiasetladehydidietyyliasetaalista ja erytromysylamii-nista
Sp. 95 - 100°C
b) (2-hydroksi)etoksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatlotuote (2-hydroksi)etoksiasetaldehydidietyyliasetaalista ja erytromysylamii-nista
Sp. 95 - 98°C
c) (Karbetoksi)metoksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote (Karbetoksi)metoksiasetaldehydidietyyliasetaalista ja erytromysylamii-nista
Sp. 105 - 110°C
d) N- (asetyyli)-aminoasetaldehydi-ertyromysylamiini-kondensaatiotuote N-(asetyyli)-aminoasetäldehydidimetyyliasetaalista ja erytromysyl-amiinista
Sp. 143 - 147°C.
Esimerkki 4
Metyylitioasetaldehydi-erytromysylamiinl-kondensaatiotuote 1,3 g (0,008 moolia) metyylitioasetaldehydi-dietyyliasetaalia sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa yhdessä 4,0 g kanssa Amberlite IR-120 (H-muoto) hartsin kanssa seoksessa, joka sisälsi 20 ml dioksaania ja 4 ml vettä. Sen jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 3,0 g (0,004 moolia) erytromysylamiinia 10 ml:ssa dioksaania, ja reaktioseosta sekoitettiin edelleen 4 tuntia samassa lämpötilassa.
Ioninvaihdin erotettiin suodattamalla ja pestiin dioksaanilla. Suodos haihdutettiin, öljymäinen jäännös otettiin eetteriin, liuos suodatet- 20 63244 tiin ja lisättiin petrolieetteriä, kunnes kiteytymistä alkoi tapahtua. Valkoinen, hienokiteinen tuote erotettiin imulla, pestiin eetteri/ petrolieetteri-seoksella ja kuivattiin.
Saanto: 2,5 g (80 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 100 - 105°C (hajoaa) C40H74N2°12S (807,11)
Lask.: C 59,52 H 9,24 N 3,47 S 3,96 Saatu: 59,18 9,46 3,20 4,18
Esimerkki 5
Karbetoksimetyylitioasetaldehydi-erytromysylamilnl-kondensaatiotuote
Emulsioon, joka sisälsi 13 g (0,055 moolia) karbetoksimetyylitio-asetaldehydi-dletyyliasetaalia 130 ml:ssa vettä, lisättiin 55 g Amberlite IR 120 (H-muoto) hartsia ja sekoitettiin voimakkaasti 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Kirkas liuos erotettiin ioninvaihti-messa suodattamalla, kyllästettiin keittosuolalla ja uutettiin neljä kertaa 100 ml:11a eetteriä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäljelle jäänyt aldehydi oli kromatograa-fisesti puhdasta ja saatettiin edelleen reagoimaan puhdistamattomana. Saanto: 7,6 g (85 % teoreettisesta).
5,5 g (0,0075 moolia) erytromysylamiinia ja 7,5 g (0,045 moolia) karbetoksimetyylitioasetaldehydiä liuotettiin 50 ml:aan metanolia p.a. ja sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen, kun liuotin oli tislattu pois tyhjiössä, jäi jäljelle tummanruskea öljy, josta erotettiin tummat sivutuotteet käsittelemällä kloroformi/eetteri-seoksella. Liuos haihdutettiin, vaaleanruskea nestemäinen jäännös otettiin kloroformiin, poistettiin väri aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin eetteriä, kunnes kiteytymistä alkoi tapahtua. Eronnut, kiteinen aine erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin.
Saanto: 6,2 g (64 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 150 - 155°C (hajoaa) C43H78N2014S (879,14) 63244 21
Lask.: C 58,75 H 8,94 N 3,19 S 3,65 Saatu: 59,01 9,06 3,11 3,54
Seuraavat yhdisteet voidaan saada sekä esimerkin 4 että esimerkin 5 mukaisella menetelmällä: a) Tioglykolialdehydl-erytromysylamllnl-kondensaatlotuote Sp. 120 - 125°C (hajoaa) b) Fenyylitloasetaldehydl-erytromysylamilni-kondensaatlotuote Sp. 117 4. 120°C (hajoaa) c) p-metyylifenyylitioasetaldehydl-erytromysylamilni-kondensaatlotuote Sp. 110 - 112°C (hajoaa) d) o-metoksifenyylitioasetaldehydi-erytromyeylamiini-kondensaatio-tuote
Sp. 107 - 110°C (hajoaa) e) Bentsyylitloasfetaldehydl-ervfcromysylamllni-kondengaatlotuote Sp. 100 - 105°C (hajoaa) f) (3-fenyyli)propyylitioasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio-tuote
Sp. 99 - 103°C (hajoaa) g) IeopropyylitioasStaldehydi-erytroinysylamiini-kondensaatlotuote Sp. 100 - 115°C (hajoaa) h) n-pentyylitloasetaldehydl-erytromysylamilnl-kondensaatlotuote Sp. 107 - 112°C (hajoaa)
i) Sykloheksvvlltloasetaldehvdi-ervtromvsylamilnl-kondensaatlotuote Sp. 100 - 105°C
j) (2-hydroksi)etyylitioasetaldehydi-erytronysylamiini-kondensaatio-tuote
Sp. 114 - 117°C (hajoaa) 22 63244 k) (2-dietyyliamino)etyylitioasetaldehydi-erytromysylamiini-konden-saatlotuote
Sp. 103 - 108°C (hajoaa) l) (2-karbmetoksi) etyylitioasetaldehydi-erytromysylamiini-konden-saatiotuote
Sp. 118 - 121°C (hajoaa) m) Syanometyylitioasetaldehydl-erytromysylamlini-kondensaattlotuote Sp. 120 - 125°C (hajoaa)
Esimerkki 6
Asetyylihydroksiasetal<3ehvdl-erytrbmvsvlanvllni-kondensaatiotuote 2.3 g (0,003 moolia) erytroraysylamiinia ja 1,1 ig (0,006 moolia) asetyyliglykolialdehydi-dietyyliasetaalia sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhdessä 12 g kanssa Dowex 50 W-hartsia seoksessa, joka sisälsi 20 ml dioksaania ja 2 ml vettä. 6 tunnin kuluttua ioninvaihdin erotettiin suodattamalla ja pestiin dioksaanilla. Suodos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (emäksinen alumiinioksidi, aktiivisuusvaihe 3, kloroformi/metanoli = 4:1). Jakeet, joiden R^-arvo oli 0,6, haihdutettiin ja kiteytettiin käsittelemällä kloroformi/eetterillä. Saatiin 2,4 g värittömiä kiteitä, sp. 105 - 110°C.
C42H76N2°14 (833,04)
Lask.: C 60,55 H 9,20 N 3,36
Saatu: 60,83 9,05 3,12
Esimerkki 7
Bensoyyli hydrokglasetaldehydtervtromvsvlamiinl-konflensäatiotuote 2.3 g (0,003 moolia) erytromysylamiinia ja 1,0 g (0,006 moolia) bentsoyyliglykolialdehydiä sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa 60 ml:ssa absoluuttista dioksaania. Diosaanin haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin kloroformiin ja lisättiin eetteriä. Erottautui 0,8 g värittömiä kiteitä, jotka kuivattiin 20°C:ssa tyhjiössä.
Sp. 110 - 115°C (hajoaa) 23 63244 C46H76N2°14 <881'08>
Lask.: C 62,70 H 8,69 N 3,18 Saatu: 62,95 8,42 3, 35
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa sekä esimerkin 6 että esimerkin 7 menetelmillä:
a) Butyryyliglykolialdehydi-erytromysylamilni-kondensaatiotuote Sp. 65°C
b) Fenyyliasetyyliglykolialdehydi-erytcomysylamiini-kondensaatio- tuote_
Sp. 70 - 75°C
c) N-fenyylikarbamoyyliasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatio-tuote
Sp. 90 - 95°C
d) Dimetyylikarboksamidometoksiasetaldehydi-erytromysylamiini-kondensaatiotuote
Sp. 160 - 165°C.
Esimerkki 8
Dietyylifosfonoasetaldehydi-erytromysylamlini-kondensaatlotuote 2,3 g (0,003 moolia) erytromysylamiinia ja 1,4 g (0,006 moolia) di-etyylifosfoniasetaldehydi-dimetyyliasetaalia sekoitettiin yhdessä 12 g kanssa Dowex 50 W-hartsia huoneen lämpötilassa seoksessa, joka sisälsi 20 ml dioksaania ja 2 ml vettä. 6 tunnin kuluttua ioninvaihdin erotettiin suodattamalla ja pestiin dioksaanilla. Suodokseen lisättiin vettä, kunnes kiteytyminen alkoi. Valkoinen tuote erotettiin imulla, pestiin vesipitoisella dioksaanilla ja kuivattiin. „
Saanto: 1,4 g (52 % teoreettiselta)
Sulamispiste: 110 - 113°C (hajoaa) C43H81N2°15P (897,11)
Lask.: C 57,50 H 9,10 N 3,12
Saatu: 57,21 9,19 3,08
* * O
24 63244
Esimerkki 9
Dletyylifosfonoasetaldehydi-erytromysvlamilnl-kondensaatiotuote 23 g (0,03 moolia) erytromysylamiinia ja 10 g (0,055 moolia) dietyyli-£osfon<t>asetaldehydiä sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpö tilassa 300 mlsssa absoluuttista dioksaania. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin 150 ml:aan kuumaa asetonitriiliä ja liuokseen lisättiin 750 ml vettä. Jäähdytettäessä erosi 13 g (43 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, jotka kuivattiin 80°C:ssa tyhjiössä. Sulamispiste: 110 - 113°C (hajoaa).
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan työstää sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi, esimerkiksi liuoksiksi, lääkepuikoiksi, tableteiksi. Yksittäisannos on aikuisille peroraalisesti annettaessa 50 - 500 mg, yksittäisannos on parhaiten 100 - 250 mg, päiväannos 0,5 - 4 g, suositeltu päivä-annos 1 - 2 g.
• v.
Claims (5)
1. Menetelmä valmistaa antibakteerisia erytromysiinijohdannaisia, joiden kaava I on CH, CH, s / N H H CH3 I —O-«, ' H0 jI (I) “3 fiC^CB3 CiH* U CH3 ir f T
0 S^^S' 0B 0*3 jossa R on: hydroksiryhmä, fenoksiryhmä, bentsyylioksiryhmä, alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hydroksietoksi, metoksietoksi, dimetyyliaminoetoksi-, karbetoksimetoksiryhmä, merkaptoryhmä, fenyylimerkaptoryhmä, joka mahdollisesti voi olla substituoitu metyyli-, metoksi-, etoksi-, isopropoksi- tai propoksiryhmillä, fenyylialkyylimerkaptoryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alky-leeniosassa, suoraketjuinen tai haarautunut alkyylimerkaptoryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, sykloheksyylimerkaptoryhmä, hydroksietyylimerkapto-, dietyyliaminoetyylimerkapto-, karbometoksietyylitio- tai karbetoksimetyylitioryhmä, syanome- 26 63244 tyylimerkaptoryhmä; yleiskaavan -NR2R3 mukainen aminoryhmä, jossa R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomeja, fenyyliryhmiä, bentsyyliryhmiä, alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, jolloin jälkimmäiset alkyyliryhmät voivat muodostaa yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa morfoliino-, piperidino- tai pyrrolidinoryhmän; 0 <1 yleiskaavan R4-C-0- mukainen asyylioksiryhmä, jossa R4 on 1-4-hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, bentsyyli- tai fenyyliryhmä; yleiskaavan -NH-CO-R5 mukainen amidoryhmä, jossa R5 tarkoittaa 1-5-hiiliatomista suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, kloorimetyyli-, dikloorimetyyli- tai syaanimetyyliryhmää, bent-syyliryhmää, fenoksimetyyliryhmää, fenyylietyyliryhmää, tai fenyyliryhmää, joka voi olla substituoitu metyyli-, hydroksi-, tai nitroryhmällä, 1-2 klooriatomilla, tai 1-3 metoksiryhmällä, tai pyridyyli-, furyyli-, fluorifuryyli- tai tienyyliryhmää; R on N-fenyylikarbamoyyliryhmä, dimetyylikarboksamidometoksiryhmä, dietyylifosfonoryhmä, metyylisulfonamidoryhmä, fenyylisulfoniamido-, tai p-tolyylisulfoniamidoryhmä, metyylisulfonyyliryhmä, fenyyli-tai p-tolyylisulfonyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen erytromysylamiini CBj N(CB3>3 . °h Β°Τ^Ί ' HO CH3 ° CH3 I I (ΙΪ) HO _I r<X 3 • —ex O OH CH3 ^ <*»3 • I 63244 27 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen aldehydin kanssa O R - CH2 - (III) ^ H jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, tai b) yleiskaavan V mukainen erytromysiinijohdannainen CH CH3 CH- X O H H , N Λ I I I I i R. 0-C-C=C-N \ A. H ΟΥ]/0" H° —LA. ch H° «J I ch3' CH3 CH3-CH2 I I ch3\ °- 0 Χ^0Η CH3 0CH3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^3 on hydraamalla lohkaistavissa oleva ryhmä, hydrataan ja dekarboksyloidaan samanaikaisesti lämpötilassa O - 150°°» 7a haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan sen jälkeen happoad-ditiosuolakseen epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuotin- tai suspensioaineessa. 63244 28
3. Patenttivaatimuksen 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että yleiskaavan III mukainen aldehydi vapautetaan happojen tai happamien ioninvaihtimien avulla in situ yleiskaavan IV mukaisista asetaaleista .ORn R - CH2 “ CH (IV) ^ or12 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^ ja Ri2r jotka voivat olla erilaisia tai samanlaisia, tarkoittavat alkyyliryhmiä, jolloin R11 3a r12 voivat muodostaa myös yhdessä niiden välissä sijaitsevan ryhmän - C kanssa 5- - 7-iäsenisen renkaan. -
4. Patenttivaatimuksen 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnet-tu siitä, että yleiskaavojen III tai IV mukaisissa yhdisteissä, joissa R tarkoittaa vapaata tai monosubstituoitua aminoryhmää, nämä aminoryhmät varustetaan ennen reaktiota suojaryhmällä, jolloin tämä suojaryhmä lohkaistaan pois erytromysy- lamiinin kanssa suoritetun reaktion jälkeen.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydraus suoritetaan jalometallikatalyytillä orgaanisen liuottimen läsnäollessa. 29 63244
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2515075A DE2515075C2 (de) | 1975-04-07 | 1975-04-07 | Erythromycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2515075 | 1975-04-07 | ||
| DE19762606030 DE2606030A1 (de) | 1976-02-14 | 1976-02-14 | Neue erythromycinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2606030 | 1976-02-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760845A FI760845A (fi) | 1976-10-08 |
| FI63244B FI63244B (fi) | 1983-01-31 |
| FI63244C true FI63244C (fi) | 1983-05-10 |
Family
ID=25768725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760845A FI63244C (fi) | 1975-04-07 | 1976-03-30 | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4048306A (fi) |
| JP (1) | JPS51128991A (fi) |
| AT (1) | AT342770B (fi) |
| AU (1) | AU498418B2 (fi) |
| BG (1) | BG27380A3 (fi) |
| CA (1) | CA1060005A (fi) |
| CH (2) | CH621800A5 (fi) |
| CS (1) | CS196304B2 (fi) |
| DD (1) | DD125218A5 (fi) |
| DK (1) | DK138656C (fi) |
| ES (2) | ES446737A1 (fi) |
| FI (1) | FI63244C (fi) |
| FR (1) | FR2306703A1 (fi) |
| GB (1) | GB1520963A (fi) |
| GR (1) | GR60374B (fi) |
| HU (1) | HU175186B (fi) |
| IE (1) | IE43598B1 (fi) |
| IL (1) | IL49359A (fi) |
| LU (2) | LU88563I2 (fi) |
| MX (1) | MX3277E (fi) |
| NL (1) | NL180107C (fi) |
| NO (1) | NO141411C (fi) |
| NZ (1) | NZ180529A (fi) |
| PL (1) | PL101880B1 (fi) |
| PT (1) | PT64977B (fi) |
| RO (1) | RO68441B (fi) |
| SE (1) | SE425566B (fi) |
| SU (1) | SU682134A3 (fi) |
| YU (1) | YU87676A (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES552858A1 (es) | 1985-03-12 | 1987-11-01 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para la preparacion de derivados de eritromicina. |
| DE3524572A1 (de) * | 1985-07-10 | 1987-01-15 | Thomae Gmbh Dr K | Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5110800A (en) * | 1986-02-18 | 1992-05-05 | Eli Lilly And Company | Derivatives of erythromycylamine |
| US4945080A (en) * | 1987-05-26 | 1990-07-31 | Eli Lilly And Company | Dirithromycin metabolite |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| EP0559896B1 (en) * | 1990-11-28 | 1997-08-27 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | 6-o-methylerythromycin a derivative |
| ZA922777B (en) * | 1991-04-29 | 1993-10-15 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical formulation containing dirithromycin |
| US5556839A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Eli Lilly And Company | Form II Dirithromycin |
| CZ281664B6 (cs) * | 1991-09-30 | 1996-12-11 | Eli Lilly And Company Patent Division Lilly Corporate Center | Způsob jednostupňové přípravy dirithromycinu |
| DE4410637C1 (de) * | 1994-03-26 | 1995-09-21 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Injizierbare Lösungen von Dirithromycin |
| WO1999021867A1 (fr) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'erythromycine a |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6436906B1 (en) | 2001-04-02 | 2002-08-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-14-membered macrolides derived from leucomycins |
| AU2004258949B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2533292C (en) | 2003-07-21 | 2013-12-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258944B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2007502296A (ja) | 2003-08-11 | 2007-02-08 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | ロバストペレット |
| US8062672B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005023184A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005027877A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2006014427A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3660376A (en) * | 1970-09-30 | 1972-05-02 | Lilly Co Eli | N-arylidene erythromycylamines |
-
1976
- 1976-03-01 AT AT149976A patent/AT342770B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-26 GR GR50399A patent/GR60374B/el unknown
- 1976-03-29 US US05/671,421 patent/US4048306A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-03-29 BG BG032727A patent/BG27380A3/xx unknown
- 1976-03-30 FI FI760845A patent/FI63244C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-30 DK DK145276A patent/DK138656C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-02 CH CH417476A patent/CH621800A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-05 LU LU88563C patent/LU88563I2/fr unknown
- 1976-04-05 LU LU74702A patent/LU74702A1/xx unknown
- 1976-04-05 DD DD192208A patent/DD125218A5/xx unknown
- 1976-04-06 NO NO761172A patent/NO141411C/no unknown
- 1976-04-06 CS CS762265A patent/CS196304B2/cs unknown
- 1976-04-06 NL NLAANVRAGE7603569,A patent/NL180107C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-06 CA CA249,700A patent/CA1060005A/en not_active Expired
- 1976-04-06 MX MX000145U patent/MX3277E/es unknown
- 1976-04-06 IL IL49359A patent/IL49359A/xx unknown
- 1976-04-06 JP JP51038681A patent/JPS51128991A/ja active Granted
- 1976-04-06 PT PT64977A patent/PT64977B/pt unknown
- 1976-04-06 AU AU12722/76A patent/AU498418B2/en not_active Expired
- 1976-04-06 SU SU762343016A patent/SU682134A3/ru active
- 1976-04-06 SE SE7604052A patent/SE425566B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-06 GB GB13942/76A patent/GB1520963A/en not_active Expired
- 1976-04-06 YU YU00876/76A patent/YU87676A/xx unknown
- 1976-04-06 PL PL1976188538A patent/PL101880B1/pl unknown
- 1976-04-06 HU HU76TO1026A patent/HU175186B/hu unknown
- 1976-04-06 RO RO85433A patent/RO68441B/ro unknown
- 1976-04-06 ES ES446737A patent/ES446737A1/es not_active Expired
- 1976-04-06 NZ NZ180529A patent/NZ180529A/xx unknown
- 1976-04-07 FR FR7610144A patent/FR2306703A1/fr active Granted
- 1976-04-07 IE IE732/76A patent/IE43598B1/en not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-03-05 ES ES456567A patent/ES456567A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-04-10 CH CH277580A patent/CH624413A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63244C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater | |
| SU1424732A3 (ru) | Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей | |
| JPH01193292A (ja) | Ｎ−メチル１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体 | |
| FI70699C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade actofenoner | |
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| EP0019081A1 (de) | Neue Flavonderivate, deren Herstellung, diese neuen und bekannte Flavone als antivirale Wirkstoffe und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| FI72322B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara marolider | |
| CA1112649A (en) | 4-spectinomycylamine and salts thereof | |
| US4090017A (en) | 4-Deoxy-4-substituted amino derivatives of oleandomycin | |
| US4882316A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| US4085119A (en) | 4-Substituted amino derivatives of oleandomycin | |
| US4232023A (en) | Novel soluble derivatives of 2,4-diamino pyrimidine | |
| FR2458556A1 (fr) | Derives de la paromomycine, procede pour les preparer et leur usage comme medicament | |
| EP0080819A1 (en) | 11-0-Alkylerythromycin A derivatives | |
| US4327088A (en) | Phosphonooxy- or glycosyloxy-substituted acrylophenones, compositions and uses thereof | |
| GB2083022A (en) | Phenethylamine derivatives and their production | |
| US4954485A (en) | 2',3'-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them | |
| CH618677A5 (en) | Process for the preparation of phenylalkylamines | |
| DK152133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US5668168A (en) | 1,2-dithiin antiinfective agents | |
| CS200536B2 (en) | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives | |
| US5233029A (en) | Elaiophylin derivatives and a process for the preparation thereof | |
| JP2840334B2 (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
| US4985451A (en) | Elaiophylin derivatives, the use thereof as pharmaceuticals, and pharmaceuticals containing them | |
| US4126616A (en) | N-propylnorapomorphine diesters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: DR. KARL THOMAE GMBH |