NO141411B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive erytromycin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive erytromycin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO141411B
NO141411B NO761172A NO761172A NO141411B NO 141411 B NO141411 B NO 141411B NO 761172 A NO761172 A NO 761172A NO 761172 A NO761172 A NO 761172A NO 141411 B NO141411 B NO 141411B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
carbon atoms
erythromycylamine
condensation product
general formula
Prior art date
Application number
NO761172A
Other languages
English (en)
Other versions
NO141411C (no
NO761172L (no
Inventor
Roland Maier
Eberhard Woitun
Bernd Wetzel
Wolfgang Reuter
Hanns Goeth
Uwe Lechner
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25768725&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO141411(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2515075A external-priority patent/DE2515075C2/de
Priority claimed from DE19762606030 external-priority patent/DE2606030A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO761172L publication Critical patent/NO761172L/no
Publication of NO141411B publication Critical patent/NO141411B/no
Publication of NO141411C publication Critical patent/NO141411C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye erytromycin-derivater med de generelle formler Ia og Ib:
hvor R har de følgende betydninger:
en hydroksygruppe, en fenoksygruppe, en fenylalkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, en alkoksy- eller hydroksy-alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksyalkoksy-, dialkylaminoalkoksy- eller alkoksykarbonylalkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen og 1 til 3 karbonatomer i alkyl-delen; en merkaptogruppe, en fenylmerkaptogruppe som eventuelt kan være substituert med minst én metyl- eller metoksygruppe; en fenylalkylmerkaptogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen; en lineær eller forgrenet alkylmerkaptogruppe med 1 til 5 karbonatomer; en cykloheksylmerkaptogruppe; en hydroksyalkylmerkapto-, 2-dietylaminoetylmerkapto- eller cyanoalkylmerkaptogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, en alkoksykarbonylalkyl-merkaptogruppe med 1 til 3 karbonatomer i både alkylen- og alkyl-delen; en aminogruppe med den generelle formel -NR^R^/ hvor R2 og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom,
en fenylalkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller R2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom danner en 5- eller 6-leddet, monocyklisk heterocyklisk ring som eventuelt kan være avbrutt med et oksygen- eller svovelatom eller et ytterligere nitrogenatom;
R betyr videre en acyloksyrest med den generelle formel R^-C-O-,
0
hvor R^ betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, en benzyl- eller fenylgruppe;
R betyr videre en amidogruppe med den generelle formel -NH-CO-R,., hvor R^ betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer som eventuelt kan vere substituert med 1 eller 2 halogenatomer eller en cyanogruppe; en fenylalkylgruppe som eventuelt kan være substituert i fenylresten med 1 eller 2 halogenatomer eller en metoksygruppe og hvor alkylendelen inneholder 1 til 3 karbonatomer og eventuelt er substituert med et halogen-atom; en fenoksyalkylrest med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen; en fenylalkenylgruppe med 2 til 4 karbonatomer i alkenylendelen;
en fenylgruppe, som eventuelt kan være substituert med én eller flere metyl-, hydroksy-, metoksy- eller nitrogrupper eller kloratomer; en pyridyl-, fluorfuryl- eller tienylgruppe;
R betyr videre en N-fenylkarbamoylrest; en karboksamidometyloksy-rest med den generelle formel
hvor Rg og R^, som kan være like eller forskjellige, hver betyr en metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylgruppe; en dialkylfosfonogruppe med den generelle formel
hvor Rg og Rg', som kan være like eller forskjellige, hver betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer;
en sulfonamidogruppe med den generelle formel -NH-SC^-Rg, hvor R9 betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert fenylrest; eller en sulfonylgruppe med den generelle formel -SC^-R^q/ hvor R^0 betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert fenylgruppe,
og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer.
Forbindelsene med den generelle formler Ia og Ib fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger:
a) Ved omsetning av erytromycylamin med formel II
med aldehyder med den generelle formel III
hvor R er som ovenfor angitt, ved temperaturer mellom 0 og 150°C.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller suspensjonsmiddel. Som oppløsnings- eller suspensjonsmiddel anvendes fortrinnsvis polare oppløsningsmidler så som vann, alkoholer, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og blandinger av disse oppløsningsmidler.
For gjennomføring av omsetningen er det fordelaktig at aldehydet med den generelle formel III frigjøres in situ fra egnede forløpere. Som slike forløpere kan særlig anvendes acetaler med den generelle formel IV
hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R-^ og R-^» som kan være like eller forskjellige, betyr alkylgrupper, idet R^ og R^ sammen med den mellomliggende rest
også kan danne en 5- til 7-leddet ring.
For frigjøring av aldehydene med den generelle formel III fra acetaler med den generelle formel IV anvendes hensiktsmessig syrer, særlig sure ionebyttere.
Hvis R i de generelle formler III eller IV betyr en fri eller monosubstituert aminogruppe, er det fordelaktig at denne aminogruppe før omsetningen med erytromycylamin forsynes med en beskyttelses-gruppe som igjen avspaltes efter avsluttet omsetning. Som beskyttelses-gruppe kan særlig anvendes de aminosyre-beskyttelsesgrupper som er kjent fra peptidkjemien, f.eks. en benzyl-, trityl- eller karbo-benzoksykarbonylgruppe.
b) Ved katalytisk hydrogenering og samtidig dekarboksylering
av forbindelser med den generelle formel V,
hvor R har de'ovenfor angitte betydninger og R^ betyr en rest som kan avspaltes ved hydrogenering, f.eks. en benzyl-, benzhydryl-eller tritylrest, mellom 0 og 150°C.
Hydrogeneringen og den samtidige dekarboksylering utføres fordelaktig under anvendelse av et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved romtemperatur. Som oppløsningsmidler anvendes fortrinnsvis polare, organiske oppløsningsmidler så som alkoholer, estere og dioksan. Som katalysatorer for hydrogeneringen anvendes hensiktsmessig særlig edelmetaller, f.eks. finfordelt palladium eller platina.
Forbindelsene med de generelle formler Ia resp. Ib kan eventuelt overføres i sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kan f.eks. anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, eddiksyre, sitron-syre eller lauryl-svovelsyre.
Henføring av de således fremstilte forbindelser til de generelle formler Ia eller Ib var ikke mulig.
Utgangsforbindelsen erytromycylamin med formel II er kjent fra litteraturen. Fremstillingen derav er f.eks. beskrevet i J. med. Chem. 17, 105-107 (1974). Aldehyder og acetaler med de generelle formler III og IV er likeledes kjent fra litteraturen eller kan fremstilles i henhold til metoder som er kjent fra litteraturen.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel V kan fremstilles ved omsetning av erytromycylamin med formel II med umettede estere med den generelle formel VI
hvor R og R^ er som ovenfor angitt og R^4 betyr en hydroksy-, alkoksy- eller dialkylaminogruppe. Omsetningen foretas i et organisk suspensjons- eller oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20 og 120°C. Som oppløsnings- eller suspensjonsmidler kan anvendes alkoholer så som etanol, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller blandinger av disse opp-løsningsmidler . De umettede estere med den generelle formel VI hvor R^ betyr en hydroksygruppe, kan fremstilles ved kondensasjon av eddik-syreestere med den generelle formel VII
hvor R og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med maursyreestere i nærvær av basiske kondensasjonsmidler.
Egnede basiske kondensasjonsmidler er alkalimetaller, alkalihydrider eller -alkoholater.
De således erholdte enoler kan eventuelt ved hjelp av alkyleringsmidler, f.eks. diazometan, resp. ved omsetning med dialkyl-aminer overføres til forbindelser med den generelle formel VI hvor R^ q betyr en alkoksygruppe resp. en dialkylaminogruppe.
Erytromycinderivatene med de generelle formler Ia og Ib
og saltene derav er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, og særlig er de aktive mot gram-positive og gram-
negative bakterier.
Undersøkelsene av den antibakterielle virkning ble utført ved agar-diffusjonstesten og ved rekkefortynningstesten i henhold til metodene beskrevet av P. Klein i "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag, 1957, sidene 53 til 76 og 87 til 109.
Særlig god antibakteriell virkning i konsentrasjoner fra
0,3 til 5 ug/ml mot Staphylococcus aureus SG 511 og fra 10 til 40 yg/ml
Escherichia coli virker følgende stoffer:
Kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og metoksyacetaldehyd, kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og glykolaldehyd, kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og fenoksyacetaldehyd, kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og acetylaminoacetaldehyd, kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og N-(m,m',p-trimetoksy-benzoyl)-aminoacetaldehyd,
kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og o-toluylaminoacetaldehyd, kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og metyltioacetaldehyd, kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og (2-hydroksy)etoksyacetaldehyd,
kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og cykloheksyltioacetaldehyd, kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og (2-metoksy)etoksyacetaldehyd,
kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og benzyltioacetaldehyd, kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og (karbetoksy)metoksyacetaldehyd,
kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og butyrylglykolaldehyd, kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og dimetylkarboksamido-me toksyacetaldehyd,
kondensasjonsprodukt av erytromycylamin og dietylfosfono-acetaldehyd.
Den akutte toksisitet av de ovennevnte forbindelser ble bestemt på mus. Ved oral og subkutan administrering viser alle disse forbindelser LD^Q-verdier > 1 g/kg mus.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempler på fremstilling av utgangsproduktene
Eksempel A
N-( 2- metoksy- 2- karbobenzyloksy)- vinyl- erytromycylamin
1,2 g (0,0062 mol) l-metoksy-2-hydroksyakrylsyrebenzylester og 3,6 g (0,005 mol) erytromycylamin fikk stå i 2 timer ved romtemperatur i 20 ml dioksan. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml eter, ble vasket to ganger med 25 ml IN NaOH hver gang og en gang med vann, ble tørret med magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (aluminiumoksyd, basisk, kloroform/metanol 40:1). Man får 3 g av et farveløst, amorft pulver med smeltepunkt 179°C.
På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:
a) N-( 2- dimetylamino- 2- karbobenzyloksy)- vinyl- erytromycylamin fra l-dimetylamino-2-hydroksyakrylsyrebenzylester og erytromycylamin.
Sm.p.: 135°C.
b) N-( 2- morfolino- 2- karbobenzyloksy)- vinyl- erytromycylamin fra 1-morfolino-2-hydroksyakrylsyrebenzylester og erytromycylamin
Sm.p.: 135-137°C.
c) N-( 2- fenoksy- 2- karbobenzyloksy)- vinyl- erytromycylamin fra 1-fenoksy-2-hydroksyakrylsyrebenzylester og erytromycylamin
Sm.p.: 110°C.
d) N-[ 2-( 2- dimetylamino) etoksy- 2- karbobenzyloksy]- vinyl- erytromycylamin fra 1-(2-dimetylamino)-etoksy-2-hydroksyakrylsyrebenzylester og
erytromycylamin.
Sm.p.: 100-105°C.
e) N-[2-(N'-o-metoksybenzoyl)amino-2-karbobenzyloksy]-vinyl-erytromycylamin
fra 1-[N-(o-metoksy)-benzoyl]-amino-2-hydroksyakrylsyrebenzyl-
ester og erytromycylamin.
Sm.p.: 140-144°C.
f) N-[ 2-( N'- acetyl) aminb- 2- karbobenzyloksy]- vinyl- erytromycylamin fra 1-(N-acetyl)-amino-2-hydroksyakrylsyrebenzylester og
erytromycylamin.
Sm.p.: 125-131°C.
Eksempel B
l- metoksy- 2- hydroksy- akrylsyrebenzylester
Til 1,15 g (0,05 mol) natriumstøv i 50 ml absolutt toluen
ble under kraftig omrøring satt dråpevis en blanding av 8,4 g (0,05
mol) metoksy-eddiksyrebenzylester og 7,5 g (0,055 mol) maursyrebenzylester i 10 ml absolutt toluen ved romtemperatur i 1,5 timer.
Den klare oppløsning ble fortynnet med 80 ml eter, og den organiske
fase ble utristet med 100 ml vann. Den vandige fase ble ekstrahert 3 ganger med 30 ml eter ved pH 5 og 7, og ekstraktene fra pH 5 ble kastet. Fra ekstraktet fra pH 7 fikk man 1,2 g av en farveløs olje.
Rf: 0,3 (silikagel, kloroform/metanol = 40:1).
På samme måte ble de følgende forbindelser fremstilt: a) l- dimetylamino- 2- hydroksyakrylsyrebenzylester fra dimetylaminoeddiksyrebenzylester og maursyrebenzylester.
Svakt gul olje. Rf: 0,7 (silikagel, etanol).
b) l- morfolino- 2- hydroksyakrylsyrebenzylester fra morfolinoeddiksyrebenzylester og maursyrebenzylester.
Sm.p.: 109-110°C.
c) l- fenoksy- 2- hydroksyakrylsyrebenzylester fra fenoksyeddiksyrebenzylester og maursyrebenzylester
Gul olje.
d) 1-( 2- dimetylamino) etoksy- 2- hydroksyakrylsyrebenzylester fra 2-dimetylaminoetoksyetylacetat og maursyrebenzylester.
Brun olje.
e) 1-( o- metoksybenzoyl) amino- 2- hydroksyakrylsyrebenzylester fra o-metoksybenzoylaminoeddiksyrebenzylester og maursyrebenzylester.
Sm.p.: 67-69°C.
f) l- acetylamino- 2- hydroksyakrylsyrebenzylester fra acetylaminoeddiksyrebenzylester og maursyrebenzylester.
Olje. Rf: 0,2 (silikagel, kloroform/metanol = 13:1).
Eksempler på fremstilling av sluttproduktene
Eksempel 1
metoksyacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
1 g N-(2-metoksy-2-karbobenzyloksy)-vinyl-erytromycylamin ble hydrogenert i en blanding av 15 ml tert.-butanol og 3 ml etyl-acetat i nærvær av 0,5 g 20%ig palladiumkull i 3 timer i et riste-apparat. Derefter ble katalysatoren frafiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble opptatt i eter, filtrert, og filtratet ble tilsatt petroleter. Man fikk 600 mg av et hvitt pulver (85% av det teoretiske) med smeltepunkt 191°C. <C>40<H>7<4N2>°13 (791,05)
Hydrokloridet av den frie base spaltes ved 193°C, og lauryl-sulfatet har et smeltepunkt på 132°C.
På samme måte ble de følgende forbindelser fremstilt: a) dimetylaminoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt fra N-(2-dimetylamino-2-karbobenzyloksy)-vinyl-erytromycylamin.
Sm.p.: 141°C.
b) morfolinoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt .fra N-(2-morfolino-2-karbobenzyloksy)-vinyl-erytromycylamin.
Sm.p0: 141°C.
c) fenoksyacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt fra N-(2-fenoksy-2-karbobenzyloksy)-vinyl-erytromycylamin.
Sm.p.: 115-120°C.
d) 2-dimetylaminoetoksyacetaldehyd-erytromycylamin-kondensasjonsprodukt
fra N-[2-(2-dimetylamino)etoksy-2-karbobenzyloksy]-vinyl-erytromycylamin .
Sm.p.: 160-165°C.
e) (o-metoksybenzoyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensasjon-produkt
fra N-[ 2-(N'-o-metoksybenzoyl)amino-karbobenzyloksy]-vinyl-erytromycylamin.
Sm.p.: 148-150°C. f) acetylaminoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt fra N-[2-(N<1->acetyl)amino-karbobenzyloksy]vinyl-erytromycylamin.
Sm.p.: 143-147°C.
Eksempel 2
Glykolaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
42 g erytromycylamin og 4,2 g glykolaldehyd ble omrørt i 600 ml absolutt etanol i 24 timer ved romtemperatur. Efter avdampning av etanolen ble residuet opptatt i 500 ml varm acetonitril. Ved avkjøling ble det utskilt 35 g farveløse krystaller som ble tørret ved 80°C i vakuum.
Sm.p.: 210-215°C (spaltning).
<C>39<H>72<N>2°13 (<777>'°<>>
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: a) n- butoksyacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt Sm.p.: 92-96°C (spaltning). b) benzyloksyacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt Sm.p.: 9 6-100°C (spaltn.)
c) fenoksyacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 116-122°C (spaltn.)
d) metylsulfonylacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt Sm.p.: 179°C (spaltn.) e) p- tolylsulfonylacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt Sm.p.: 158°C (spaltn.) f) N-( benzoyl) aminoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt Sm.p.: 148-153°C (spaltn.) g) N-(o-metoksybenzoyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensas jonsprodukt
Sm.p.: 148-150°C (spaltn.)
h) N-(o-klorbenzoyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 150-160°C (spaltn.)
i) N-( o- toluyl) aminoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 145-148°C (spaltn.)
k) N-(fenylacetyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 132-138°C (spaltn.)
1) dibutylaminoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt Sm.p.: 123-128°C
m) pyrrolidinoacetaldehyd- erytromycylamln- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 129-132°C (spaltn.)
n) piperidinoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 120-125°C (spaltn.)
o) (N-benzyl-N-metyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensa-s jonsprodukt
Sm.p.: 118-121°C (spaltn.)
p) metylaminoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 134-137°C (spaltn.)
q) N-(2-kloracetyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 195-200°C (spaltn.)
r) N-(2,2-dikloracetyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondens as j onsprodukt
Sm.p.: 144-148°C (spaltn.)
s) N-(2-cyanoacetyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 174-178°C (spaltn.)
t) N-( kaproyl) aminoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 125-130°C (spaltn.)
u) N-([2-brom-2-fenyl]acetyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensas jonsprodukt
Sm.p.: 117-121°C (spaltn.)
v) N-(2-fenoksyacetyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensas jonsprodukt
Sm.p.: 120-125°C (spaltn.)
w) N-(2-[o-klorfenyl]acetyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensas jonsprodukt
Sm.p.: 135-140°C (spaltn.)
x) N-(2-[o,o'-diklorfenyl]acetyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensas jonsprodukt
Sm.p.: 132-136°C (spaltn.)
y) N-(2-[p-metoksyfenyl]acetyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensas jonsprodukt
Sm.p.: 138-145°C (spaltn.)
z) N-(o,o'-dimetoksybenzoyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensas jonsprodukt
Sm.p.: 145-150°C (spaltn.)
aa) N-(m,m',p-trimetoksybenzoyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondens as jonsprodukt
Sm.p.: 184-186°C (spaltn.)
bb) N-(p-metoksybenzoyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensas jonsprodukt
Sm.p.: 140-145°C (spaltn.)
cc) N-( p- toluyl) aminoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 150-155°C (spaltn.)
dd) N-(p-nitrobenzoyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensas jonsprodukt
Sm.p.: 148-150°C (spaltn.)
I
ee) N- (2-fluorfuroyl)-aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensas j onsprodukt
Sm.p.: 134-138°C (spaltn.)
ff) N- (2-tienoyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 150-152°C (spaltn.)
gg) N-(nikotinoyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensasjons-
produkt
Sm.p.: 154-156°C (spaltn.)
hh) N-(cinnamoyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensasjons-
produkt
Sm.p.: 150°C (spaltn.)
ii) N-(o-hydroksybenzoyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensas jonsprodukt
Sm.p.: 220-223°C (spaltn.)
jj) N-(p-tolylsulfony1)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondens as j onsprodukt
Sm.p.: 143-149°C (spaltn.)
kk) N-(metylsulfonyl)aminoacetaldehyd-erytromycylamin-kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 135-140°C (spaltn.)
11) Propionylaminoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 137-140°C (spaltn.)
mm) pivaloylaminoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 122-126°C (spaltn.)
Eksempel 3
Metoksyacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
2,3 g (0,03 mol) erytromycylamin og 1,2 g (0,01 mol) metoksyacetaldehyddimetylacetal ble omrørt i 20 ml dioksan og 2 ml vann med 12 g "Dowex" 50 W ved romtemperatur. Efter 6 timer ble ionebytteren frafiltrert og vasket med dioksan. Filtratet ble inndampet, og residuet ble kolonnekromatografisk renset (basisk aluminiumoksyd, aktivitetstrinn 3, kloroform/metanol = 40:1).
Fraksjonen med Rf = 0,6 ble inndampet og bragt til krystallisering
ved behandling med eter/petroleter. Man fikk 0,8 g (33% av det teoretiske) farveløse krystaller med smeltepunkt 191°C.
<C>40<H>74<N>2°13 <<7>91'°5)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt:
a) ( 2- metoksy) etoksyacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt fra (2-metoksy)etoksyacetaldehyddietylacetal og erytromycylamin
Sm.p.: 95-100°C.
b) ( 2- hydroksy) etoksyacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt fra (2-hydroksy)etoksyacetaldehyddietylacetal og erytromycylamin
Sm.p.: 95-98°C.
c) ( karbetoksy) metoksyacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt fra (karbetoksy)metoksyacetaldehyddietylacetal og erytromycylamin
Sm.p.: 105-110°C. d) N-( acetyl)- aminoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt fra N-(acetyl)-aminoacetaldehyddimetylacetal og erytromycylamin.
Sm.p.: 143-147°C.
Eksempel 4
Metyltioacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
1,3 g (0,008 mol) metyltioacetaldehyd-dietylacetal omrøres i en blanding av 20 ml dioksan og 4 ml vann med 4,0 g "Amberlite"
IR-120 (H-form) i 15 minutter ved romtemperatur. Derefter tilsettes en oppløsning av 3,0 g (0,004 mol) erytromycylamin i 10 ml dioksan,
og reaksjonsblandingen røres videre i 4 timer ved samme temperatur.
Ionebytteren frafUtreres og vaskes med dioksan. Filtratet inndampet, det oljeaktige residuum opptas i eter, oppløsningen filtreres og tilsettes petroleter til begynnende krystallisasjon.
Det hvite, finkrystallinske produkt avsuges, vaskes med en eter/ petroleter-blanding og tørres. Utbytte: 2,5 g (80% av det teoretiske). Smeltepunkt: 100-105°C (spaltn.).
C40H74N2°12S (807,11)
Eksempel 5
Karbetoksymetyltioacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt En emulsjon av 13 g (0,055 mol) karbetoksymetyltioacetaldehyd-dietylacetal i 130 ml vann tilsettes 55 g "Amberlite" IR 120 (H-form) og omrøres kraftig ved romtemperatur i 4 timer.
Den klare oppløsning filtreres fra ionebytteren, mettes med koksalt og ekstraheres 4 ganger med 100 ml eter hver gang. Efter tørring over natriumsulfat avdestilleres oppløsningsmidlet. Det gjenværende aldehyd er kromatografisk rent og omsettes videre uten ytterligere rensning.
Utbytte: 7,6 g (85% av det teoretiske).
5,5 g (0,0075 mol) erytromycylamin og 7,5 g (0,045 mol) karbetoksymetyltioacetaldehyd oppløses i 50 ml metanol p.a. og omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Efter avdestillering av opp-løsningsmidlet i vakuum blir det tilbake en mørkebrun olje, fra hvilken man ved behandling med en kloroform/eter-blanding utskiller mørkfarvede biprodukter. Oppløsningen inndampes, det lysebrune,
flytende residuum opptas i kloroform, avfarves med aktivt kull og filtreres. Filtratet tilsettes eter til begynnende krystallisasjon.
Det utfelte, krystallinske stoff sugefiltreres, vaskes med eter og tørres.
Utbytte: 6,2 g (64% av det teoretiske).
Sm.p.: 150-155°C (spaltn.).
C H N 0 S (879,14)
De følgende forbindelser fremstilles analogt med eksemplene
4 og 5:
a) tioglykolaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 120-125°C (spaltn.).
b) fenyltioacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 117-120°C (spaltn.).
c) p- metylfenyltioacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt Sm.p.: 110-112°C (spaltn.). d) o- metoksyfenyltioacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt Sm.p.: 107-110°C (spaltn.).
e) benzyltioacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 100-105°C (spaltn.).
f) ( 3- fenyl) propyltioacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt Sm.p.: 99-103°C (spaltn.). g) isopropyltioacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt Sm.p.: 100-115°C (spaltn.). h) n- pentyltioacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt Sm.p.: 107-112°C (spaltn.).
i) cykloheksyltioacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 100-105°C (spaltn.).
j) ( 2- hydroksy) etyltioacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 114-117°C (spaltn.).
k) (2-dietylamino)etyltioacetaldehyd-erytromycylamin-kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 103-108°C (spaltn.).
1) (2-karbmetoksy)etyltioacetaldéhyd-erytromycylamin-kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 118-121°C (spaltn.).
m) cyanometyltioacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
Sm.p.: 120-125°C (spaltn.).
Eksempel 6
Acetylglykolaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
2,3 g (0,003 mol) erytromycylamin og 1,1 g (0,006 mol) acetyl-glykolaldehyd-dietylacetal omrøres i 20 ml dioksan og 2 ml vann med 12 g "Dowex" 50 W ved romtemperatur. Efter 6 timer frafiltreres ionebytteren og vaskes med dioksan. Filtratet inndampes, og residuet renses kolonnekromatografisk (basisk aluminiumoksyd, aktivitetstrinn 3, kloroform/metanol = 4:1). Fraksjonen med R^=0,6 inndampes og bringes til krystallisasjon ved behandling med kloroform/eter. Man får 2,4 g farveløse krystaller med smeltepunkt 105-110°C.
C42H76N2°14 <833'04)
Eksempel 7
Benzoylglykolaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
2,3 g (0,003 mol) erytromycylamin og 1,0 g (0,006 mol) benzoy1-glykolaldehyd omrøres i 60 ml absolutt dioksan i 24 timer ved romtemperatur. Efter avdampning av dioksanet opptas residuet i kloroform og tilsettes eter. Det utskilles 0,8 g farveløse krystaller som tørres ved 20°C i vakuum.
Sm.p.: 110-115°C (spaltn.).
<C>46<H>76<N>2°14 <881'08>
De følgende forbindelser fremstilles analogt med eksempel 6 og 7: a) butyrylglykolaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt Sm.p.: 65°C. b) fenylacetylglykolaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt Sm.p.: 70-75°C. c) N- fenylkarbamoylacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt Sm.p.: 90-95°C. d) dimetylkarboksamidometoksyacetaldehyd-erytromycylamin-kondensasj onsprodukt
Sm.p.: 160-165°C.
Eksempel 8
Dietylfosfonoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
2,3 g (0,003 mol) erytromycylamin og 1,4 g (0,006 mol) dietylfosfonoacetaldehyd-dimetylacetal omrøres i 20 ml dioksan og 2 ml vann med 12 g "Dowex" 50 W ved romtemperatur. Efter 6 timer frafiltreres ionebytteren og vaskes med dioksan. Filtratet tilsettes vann til begynnende krystallisasjon. Det hvite produkt avsuges, vaskes med vandig dioksan og tørres.
Utbytte: 1,4 g (52% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 110-113°C (spaltn.).
<C>43<H>81<N>2°15<P><f>897'11)
Eksempel 9
Dietylfosfonoacetaldehyd- erytromycylamin- kondensasjonsprodukt
23 g (0,03 mol) erytromycylamin og 10 g (0,055 mol) dietylfosfonoacetaldehyd omrøres i 300 ml absolutt dioksan i 24 timer ved romtemperatur. Efter avdampning av oppløsningsmidlet opptas residuet i 150 ml varm acetonitril, og oppløsningen tilsettes til 750 ml vann. Ved avkjøling utskilles 13 g (43% av det teoretiske) farveløse krystaller som tørres ved 80°C i vakuum.
Sm.p.: 110-113°C (spaltn.).
Forbindelsene med de generelle formler Ia og Ib kan på i og for seg kjent måte innføres i vanlige farmasøytiske tilberedelses-former, f.eks. i oppløsninger, stikkpiller og tabletter. Enkelt-dosen utgjør for voksne ved peroral administrering 50 til 500 mg, og den foretrukne enkeltdose er 100 til 250 mg, den daglige dose 0,5 g til 4 g, den foretrukne daglige dose 1 til 2 g.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive erytromycinderivater med de generelle formler Ia og Ib
hvor R har de følgende betydninger: en hydroksygruppe, en fenoksygruppe, en fenylalkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, en alkoksy- eller hydroksy-alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksyalkoksy-, dialkylaminoalkoksy- eller alkoksykarbonylalkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen og 1 til 3 karbonatomer i alkyl-delen; en merkaptogruppe, en fenylmerkaptogruppe som eventuelt kan være substituert med minst én metyl- eller metoksygruppe; en fenylalkylmerkaptogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen; en lineær eller forgrenet alkylmerkaptogruppe med 1 til 5 karbonatomer; en cykloheksylmerkaptogruppe; en hydroksyalkylmerkapto-, 2-dietylaminoetylmerkapto- eller cyanoalkylmerkaptogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, en alkoksykarbonylalkyl-merkaptogruppe med 1 til 3 karbonatomer i både alkylen- og alkyl-delen; en aminogruppe med den generelle formel -NR2R.3, hvor R2 og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom, en fenylalkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller R2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom danner en 5- eller 6-leddet, monocyklisk heterocyklisk ring som eventuelt kan være avbrutt med et oksygen- eller svovelatom eller et ytterligere nitrogenatom; R betyr videre en acyloksyrest med den generelle formel hvor R^ betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, en benzyl- eller fenylgruppe; R betyr videre en amidogruppe med den generelle formel -NH-CO-R^, hvor R^ betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer som eventuelt kan vere substituert med 1 eller 2 halogenatomer eller en cyanogruppe; en fenylalkylgruppe som eventuelt kan være substituert i fenylresten med 1 eller 2 halogenatomer eller en metoksygruppe og hvor alkylendelen inneholder 1 til 3 karbonatomer og eventuelt er substituert med et halogen-, atom; en fenoksyalkylrest med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen; en fenylalkenylgruppe med 2 til 4 karbonatomer i alkenylendelen; en fenylgruppe, som eventuelt kan være substituert med én eller flere metyl-, hydroksy-, metoksy- eller nitrogrupper eller kloratomer; en pyridyl-, fluorfuryl- eller tienylgruppe; R betyr videre en N-fenylkarbamoylrest; en karboksamidometyloksy-rest med den generelle formel hvor Rg og R?, som kan være like eller forskjellige, hver betyr en metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylgruppe; en dialkylfosfonogruppe med den generelle formel hvor Rg og Rg', som kan være like eller forskjellige, hver betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer; en sulfonamidogruppe med den generelle formel -NH-SC^-Rg, hvor Rg betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert fenylrest; eller en sul fonylgruppe med den generelle formel -S02~R10' ^vor Rio betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert fenylgruppe, og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at a) erytromycylamin med formel II omsettes med aldehyder med den generelle formel III hvor R er som ovenfor angitt, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, eller b) et erytromycinderivat med den generelle formel V hvor R har den ovenfor angitte betydning og R^ betyr en rest som kan avspaltes ved hydrogenering, hydrogeneres og samtidig de-karboksyleres mellom 0 og 150°C, og eventuelt overføres den erholdte forbindelse med formel Ia resp. Ib derefter til sine syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at kondensasjonsproduktet av erytromycylamin og (2-hydroksy)etoksyacetaldehyd fremstilles.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at kondensasjonsproduktet av erytromycylamin og (2-metoksy)etoksyacetaldehyd fremstilles.
NO761172A 1975-04-07 1976-04-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive erytromycin-derivater NO141411C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2515075A DE2515075C2 (de) 1975-04-07 1975-04-07 Erythromycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19762606030 DE2606030A1 (de) 1976-02-14 1976-02-14 Neue erythromycinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO761172L NO761172L (no) 1976-10-08
NO141411B true NO141411B (no) 1979-11-26
NO141411C NO141411C (no) 1980-03-05

Family

ID=25768725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO761172A NO141411C (no) 1975-04-07 1976-04-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive erytromycin-derivater

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4048306A (no)
JP (1) JPS51128991A (no)
AT (1) AT342770B (no)
AU (1) AU498418B2 (no)
BG (1) BG27380A3 (no)
CA (1) CA1060005A (no)
CH (2) CH621800A5 (no)
CS (1) CS196304B2 (no)
DD (1) DD125218A5 (no)
DK (1) DK138656C (no)
ES (2) ES446737A1 (no)
FI (1) FI63244C (no)
FR (1) FR2306703A1 (no)
GB (1) GB1520963A (no)
GR (1) GR60374B (no)
HU (1) HU175186B (no)
IE (1) IE43598B1 (no)
IL (1) IL49359A (no)
LU (2) LU74702A1 (no)
MX (1) MX3277E (no)
NL (1) NL180107C (no)
NO (1) NO141411C (no)
NZ (1) NZ180529A (no)
PL (1) PL101880B1 (no)
PT (1) PT64977B (no)
RO (1) RO68441B (no)
SE (1) SE425566B (no)
SU (1) SU682134A3 (no)
YU (1) YU87676A (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3668894D1 (en) 1985-03-12 1990-03-15 Beecham Group Plc Erythromycin-derivate.
DE3524572A1 (de) * 1985-07-10 1987-01-15 Thomae Gmbh Dr K Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung
US5110800A (en) * 1986-02-18 1992-05-05 Eli Lilly And Company Derivatives of erythromycylamine
US4945080A (en) * 1987-05-26 1990-07-31 Eli Lilly And Company Dirithromycin metabolite
US5075289A (en) * 1988-06-07 1991-12-24 Abbott Laboratories 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics
ATE157368T1 (de) * 1990-11-28 1997-09-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-0-methylerythromycin a-derivat
US5556839A (en) * 1991-04-29 1996-09-17 Eli Lilly And Company Form II Dirithromycin
ZA922777B (en) * 1991-04-29 1993-10-15 Lilly Co Eli Pharmaceutical formulation containing dirithromycin
IL103276A (en) * 1991-09-30 1997-06-10 Lilly Co Eli One-step process for production of dirithromycin
DE4410637C1 (de) * 1994-03-26 1995-09-21 Boehringer Ingelheim Vetmed Injizierbare Lösungen von Dirithromycin
AU9645998A (en) * 1997-10-29 1999-05-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a derivatives
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US6436906B1 (en) 2001-04-02 2002-08-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-14-membered macrolides derived from leucomycins
CA2533358C (en) 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528190A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
JP2006528189A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
EP1653925A1 (en) 2003-08-11 2006-05-10 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
CA2535398C (en) 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US8246996B2 (en) * 2003-08-29 2012-08-21 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2538064C (en) 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2006014427A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660376A (en) * 1970-09-30 1972-05-02 Lilly Co Eli N-arylidene erythromycylamines

Also Published As

Publication number Publication date
FI63244B (fi) 1983-01-31
ES446737A1 (es) 1977-10-16
PL101880B1 (pl) 1979-02-28
HU175186B (hu) 1980-05-28
NL180107B (nl) 1986-08-01
PT64977B (de) 1978-04-03
CH624413A5 (no) 1981-07-31
CA1060005A (en) 1979-08-07
CH621800A5 (no) 1981-02-27
NL7603569A (nl) 1976-10-11
DK145276A (da) 1976-10-08
AU1272276A (en) 1977-10-13
GR60374B (en) 1978-05-23
IE43598B1 (en) 1981-04-08
NL180107C (nl) 1987-01-02
FI760845A (no) 1976-10-08
DK138656C (da) 1979-04-02
FR2306703B1 (no) 1979-10-12
NO141411C (no) 1980-03-05
SE7604052L (sv) 1976-10-08
FR2306703A1 (fr) 1976-11-05
US4048306A (en) 1977-09-13
JPS62158B2 (no) 1987-01-06
DD125218A5 (de) 1977-04-06
YU87676A (en) 1982-08-31
SE425566B (sv) 1982-10-11
JPS51128991A (en) 1976-11-10
IE43598L (en) 1976-10-07
AU498418B2 (en) 1979-03-15
SU682134A3 (ru) 1979-08-25
DK138656B (da) 1978-10-09
ATA149976A (de) 1977-08-15
LU74702A1 (no) 1977-06-03
RO68441B (ro) 1983-04-30
IL49359A (en) 1979-07-25
ES456567A1 (es) 1978-03-01
LU88563I2 (fr) 1995-03-21
IL49359A0 (en) 1976-06-30
BG27380A3 (en) 1979-10-12
GB1520963A (en) 1978-08-09
NO761172L (no) 1976-10-08
FI63244C (fi) 1983-05-10
RO68441A (ro) 1983-04-29
AT342770B (de) 1978-04-25
MX3277E (es) 1980-08-15
PT64977A (de) 1976-05-01
NZ180529A (en) 1978-09-20
CS196304B2 (en) 1980-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO141411B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive erytromycin-derivater
US4155909A (en) 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production
FR2555584A1 (fr) Derives de l&#39;acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives
TW201041868A (en) Anthelmintic agents and their use
KR20010042868A (ko) 항암제 및 증식 억제제로서의5-아미노인데노[1,2-ｃ]피라졸-4-온
KR860001921B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
CH645100A5 (de) Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung.
CH633266A5 (en) Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds
DK168291B1 (da) N-substituerede diphenylpiperidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til forebyggelse eller behandling af fedme
US4450165A (en) Dihydropyridine compounds
NO874194L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
HU180081B (en) Process for producing hystamine antagonic 2-amino-pirimidone derivatives
DE2919800A1 (de) 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
DE2410938A1 (de) Chinazolinderivate und diese enthaltende arzneimittel
DE3132915A1 (de) 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US3201406A (en) Pyridylcoumarins
US4954485A (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them
DD295373A5 (de) Verfahren zur herstellung von alpha-cyan-beta-oxopropionamiden
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
DE60002395T2 (de) Metalloproteaseinhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JPH02124885A (ja) イミダゾール抗不整脈剤
US4101660A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
FI85465B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropyl-indolderivat.