FI85465B

FI85465B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropyl-indolderivat.

Info

Publication number: FI85465B
Application number: FI862376A
Authority: FI
Inventors: Francois Clemence; Jacques Guillaume; Gilles Hamon
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1985-06-05
Filing date: 1986-06-04
Publication date: 1992-01-15
Also published as: CA1271197A; HUT42066A; FI862376A; HU196751B; FR2583047B1; FR2583047A1; ATA151786A; FI862376A0; FI85465C; AT386823B

Description

1 85465

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyylipro-pyyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten 4-fenyylipropyyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I

Ri „ r Vi / 1 y H-O-A-N.

JL \

x-R

10 Γ (I)

15 I

H

jossa R ja Ri tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia, suoraketjuista alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-5 hiiliatomia, haarautunutta alkyyliradikaalia, joka sisäl-20 tää 3-5 hiiliatomia, a muodostaa yhdessä b:n kanssa ok-soryhmän, tai yhdessä c:n kanssa hiili-hiilisidoksen, b on vetyatomi, tai muodostaa yhdessä a:n kanssa oksoryhmän, c on vetyatomi tai muodostaa yhdessä a:n kanssa hiili-hiilisidoksen, katkoviiva on mahdollinen hiili-hiilisidos, A on 25 -(CH2)n-, jossa n on 2 tai 3, x on vetyatomi tai hydroksi- ryhmä, tai muodostaa y:n kanssa oksoryhmän, ja y on vety-atomi, tai muodostaa yhdessä x:n kanssa oksoryhmän, sekä niiden suolojen valmistamiseksi.

Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka 30 kaava on II

N ^-] 0-A-Hal . 35 y (II) 1

: H

2 85465

jossa Hal on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on III

5 . R'! H-N<^ (III) R'

jossa R' ja R\ tarkoittavat samaa kuin R ja Rx, yhdisteen 10 saamiseksi, jonka kaava on IA

/R,i \R.

15 dA) to

20 H

jossa A, R' ja R'j tarkoittavat samaa kuin edellä ja kaavan IA mukainen yhdiste joko pelkistetään kaasumaisen vedyn avulla platina- tai palladiumpohjaisen katalysaattorin läsnäollessa liuottimessa, kuten alkanolissa, joka sisäl-25 tää 1-5 hiiliatomia, tai kaasumaisen vedyn avulla Raney 'n nikkelin läsnäollessa liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa, tai enintään kolmen tunnin ajan ammoniakissa olevan natriumin avulla liuottimessa, yhdisteen saamiseksi, Jonka kaava on IB 30 ^ ;Y: ΓΓ^Ί ^Rl

Il--O-A-N

N R

f' 35 UB>

.·. : I

·. : H

3 B 5 4 65 jossa A, R ja Rx tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään ja haluttaessa puhdistetaan, tai pelkistetään alkalisella boorihydridillä tai syanoboorihydridil-lä yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ic 5 R i --O-A-N^ H0 JsL \ <IC)

H

jossa A, R ja Rx tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yh-15 diste eristetään ja haluttaessa puhdistetaan, tai pelkistetään ammoniakissa olevan natriumin avulla yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on lD

j0)~o-a-< 1

20 R

(ID)

On 25 X/'" N /

H

jossa A, R ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään ja haluttaessa puhdistetaan, tai kaavan IA mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan aikaiisen boori-30 hydridin ja pyridiinin kesken muodostuneen kompleksin kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IB

n /Ri H—o-a-n^ • HO I* \

R

* 35 \ A [ (IE> ä n r t 4 85465

jossa A, R ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään tai pelkistetään ammoniakissa olevan natriumin avulla kaavan ID mukaisen yhdisteen saamiseksi joka eristetään ja haluttaessa puhdistetaan, tai kaavan Ιλ mu-5 kainen yhdiste pelkistetään ammoniakissa olevan natriumin avulla kaavan 1D mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka eristetään ja haluttaessa puhdistetaan, kaavan Ix, IB, Ic, ID ja IB, mukaiset yhdisteet saatetaan haluttaessa reagoimaan ha-logenointiaineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava 10 on IV

x y*1 --O-A-N r

y-Z^^ N

15 J' <IV|

Jv. /«ai

H

20 jossa Hai on bromi- tai klooriatomi, ja x, y, A, R, Rx, R2 ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste hydrolysoidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ip ·.**! y (½) « Cd

H

jossa x, y, A, R, Rx ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin 35 edellä, joka yhdiste eristetään ja haluttaessa puhdiste taan.

s 85465

Kaavan I mukaiset johdannaiset on kuvattu ranskalaisessa hakemuksessa n:o 85 - 06135, joka on jätetty 23. huhtikuuta 1985 ja joka koskee 4-fenyylipropyyli-indolin uusia johdannaisia, niiden suoloja, valmistusmenetelmiä, 5 lääkinnällisiä sovellutuksia ja näitä yhdisteitä sisältäviä koostumuksia.

Kaavan II mukaisen tuotteen reaktio kaavan III raukaisen johdannaisen kanssa toteutetaan esim. inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, bentseenis-10 sä, tolueenissa, tai erikoisesti dimetyyliformamidissa, edullisesti kondensaatioaineen, kuten alkalimetalli karbonaatin tai -bikarbonaatin, kuten esim. kaliumkarbonaatin, alkalimetalli hydroksidin, kuten esim. natrium- tai kaliumhydroksidin, tai tertiäärisen amiinin, kuten esim. 15 trietyyliamiinin läsnäollessa. Voidaan myös toimia käyttämällä liuottimena kaavan III mukaista amiinia sellaisenaan.

Kun halutaan valmistaa kaavan IB mukainen tuote lähtien kaavan IA mukaisesta tuotteesta käyttämällä ammonia-20 kissa olevaa natriumia, kontaktiaika on edullisesti noin 1 tunti; kun halutaan valmistaa kaavan ID mukainen tuote, kontaktiaika on edullisesti noin 6 tuntia. Toimitaan edullisesti käyttäen liuotinta, kuten tetrahydrofuraania.

Kaavan 1B mukaisen tuotteen pelkistyksessä käytetty 25 alkalinen boorihydridi tai syanoboorihydridi on esim. ka-lium- tai natriumsyanoboorihydridi, tai edullisesti nat-riumboorihydridi.

Pyridiinin kanssa kompleksina käytetty alkalinen boorihydridi on edullisesti natriumboorihydridi. Reaktio-30 väliaineena käytetään edullisesti alkanolia, joka sisältää korkeintaan 5 hiiliatomia, kuten etanolia.

Kaavojen (IA), (IB), (lc), (iD) ja (IE) mukaisten ____ tuotteiden halogenointi voidaan toteuttaa esim. pyridiinin bromatun kompleksin avulla, jonka kaava on: ‘1 35 6 85465 5 ’ 5γ2 ’ HEr bromaatiotapauksessa. Se toteutetaan parhaiten N-halogee-nisukkinimidin, edullisesti N-bromi- tai N-kloorisukkin- 10 imidin avulla; toimitaan dioksaanissa tai edullisesti etikkahapossa. Saatu kaavan (IV) mukainen tuote on edullisesti kloorattu tuote.

Kaavan (IV) mukaisen tuotteen hydrolyysi toteutetaan edullisesti mineraalihapon, kuten fosforihapon, rik- 15 kihapon tai edullisesti kloorivetyhapon avulla vesiliuoksessa. Tätä liuosta voidaan käyttää konsentroituna, mutta edullisesti laimennettuna esim. IN liuoksena. Lisäksi voidaan käyttää liuotinta, kuten alifaattista alkoholia, esim. etanolia.

20 Kaavan II mukainen johdannainen valmistetaan edul lisesti kaavan V mukaisen indolin reaktion kautta; H\r^° i (V) ..o 25 Οζρ

: '-· H

kaavan VI mukaisen johdannaisen kanssa 30 CH3n^P<^° Q-™ (VI> 35 kaavan VII mukaisen johdannaisen saamiseksi: 7 85465 J (VII) • &

H

10 jonka annetaan reagoida kaavan VIII mukaisen alkyleeniha-logenidin kloorijohdannaisen, hydroksijohdannaisen tai mainitun kloori- tai hydroksijohdannaisen sulfonaatin kanssa 15 -A-Hal (VIII) jossa A ja Hai ovat jo edellä määriteltyjä, halutun kaavan II mukaisen johdannaisen saamiseksi.

20 Kaavan V mukaisen indolin ja kaavan VI mukaisen johdannaisen välinen reaktio toteutetaan edullisesti alka-nolissa, erityisesti etanolissa, alkalisen aineen, kuten natriumhydroksidin tai edullisesti kaliumhydroksidin läsnäollessa. Parhaiten toimitaan kvatärnäärisen ammoniumsuo-. 25 lan, kuten trietyylibentsyyliammoniumkloridin läsnäolles sa.

Kaavan V mukaisen indolin ja kaavan VI mukaisen johdannaisen välinen reaktio voidaan myös toteuttaa faa-sinsiirron avulla käyttämällä vesifaasina edullisesti al-30 kalimetallihydroksidin, kuten kalium- tai natriumhydroksidin vesiliuosta, ja orgaanisena veteen liukenemattomana faasina liuotinta, kuten bentseeniä, käyttäen faasinsiir-toainetta, kuten tetrabutyyliammoniumin kvaternääristä ammoniumsuolaa, erityisesti bromidia tai vetysulfaattia. 35 Silloin, kun käytetään kaavan VIII mukaisen alky- leenihalogenidin halogeenijohdannaista, on edullista käyt- 8 8 5 4 6 5 tää kahta eri halogeenia, jotta vältettäisiin kaavan VII mukaisen tuotteen kahden molekyylin kondensaatio. Tämän vuoksi esimerkiksi silloin, kun Hai edustaa kloorlatomia, valitaan halogeenijohdannaiseksi reaktiivisempi johdannai-5 nen, kuten bromldi.

Voidaan myös käyttää kaavan VIII mukaisen alkylee-nihalogenidin hydroksyylijohdannaista, joka vastaa kaavaa VIII': 10 HO-A-Hal VIII' jossa A ja Hai ovat jo edellä määriteltyjä, jotta se saataisiin reagoimaan kaavan VII mukaisen johdannaisen kanssa. Toimitaan edullisesti trifenyylifosfiinin ja atsodi-15 karboksylaatin läsnäollessa tetrahydrofuraanissa.

Edullisesti käytetään kaavan VIII' mukaisen johdannaisen sulfonaattia; tässä tapauksessa käytetään edullisesti kaavan VIII' mukaisen alkyleenihalogenidin hydrok-syylijohdannaisen sulfonaattina sen tosylaattia, jonka 20 kaava on Vili":

Ta0-A-Hal Vili" jossa Ts edustaa tosyyliradikaalia, ja A ja Hai ovat jo • :*: 25 edellä määriteltyjä.

Toimitaan siis faasinsiirron avulla kuvatuissa olo-suhteissa.

Kaavan II mukainen johdannainen voidaan valmistaa myös kaavan V mukaisen indolin reaktion kautta: VV 30 H 0 φ On

H

9 85465 kaavan IX mukaisen johdannaisen kanssa: 5 Jk I jJ-O-A-Hal (IX) jossa Hai on jo edellä määritelty, halutun kaavan II mu-10 kaisen johdannaisen saamiseksi.

Kaavan V mukaisen indolin reaktio kaavan IX mukaisen johdannaisen kanssa toteutetaan edullisesti emäksen, kuten natrium- tai kaliumhydroksidin läsnäollessa.

Kaavan I mukaisilla johdannaisilla on emäksinen 15 luonne. Kaavan I johdannaisten additiosuolat voidaan parhaiten valmistaa antamalla mineraalihapon tai orgaanisen hapon reagoida yllä mainitun kaavan I mukaisen johdannaisen kanssa sopivassa stökiömetrisissä suhteissa. Suolat voidaan valmistaa ilman vastaavien emäksien eristämistä. 20 Additiosuolat mineraalihappojen tai orgaanisten happojen kanssa voivat olla esim. seuraavien happojen kanssa muodostettuja: kloorivety-, bromivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, propioni-, bent-soe-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, viini-, sitruu-* 25 na-, oksaali-, glukoli-, asparagiini-, alkaanisulfoni- hapot, kuten metaani- ja etaanisulfonihapot, aryylisulfo-nihapot, kuten bentseenin ja paratolueenin sulfonihapot ja aryylikarboksyylihapot.

Kaavan I mukaisilla johdannaisilla on erittäin mie-30 lenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; ne omaavat erikoisen huomattavia hitaiden kalsiumnatriumkanavien an-tiarytmisiä ja salpaavia ominaisuuksia. Ominaisuuksia havainnollistetaan keksinnön kokeellisessa osassa.

Kaavan I mukaisia johdannaisia sovelletaan esim.

: 35 sydämen toiminnanvajavuuden hoidossa, angiinassa kaikissa ____ muodoissaan ja arytmian hoidossa.

10 85465

Tavanomainen annostus vaihdellen käytetyn johdannaisen, koehenkilön ja sairauden syyn mukaan, voi olla esim. 50 mg - 1 g päivässä. Ihmiselle oraalisesti annostettuna esimerkin 8 johdannaista voidaan antaa päivittäi-5 senä annoksena 200 mg - 800 mg esim. ventrikulaarisen, supraventrikulaarisen ja jonktionaalisen arytmian hoitoon, noin 3 mg - 12 mg kilogrammaa kehonpainoa kohti.

Lääkinnällisessä käytössä kaavan I mukaiset johdannaiset ja niiden additiosuolat farmaseuttisesti hyväk-10 syttävien happojen kanssa voidaan sisällyttää farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka on tarkoitettu digestiiviseen tai parenteraaliseen annostukseen.

Farmaseuttiset seokset voivat olla esim. kiinteitä tai liuoksia ja ihmisen lääkinnässä tavallisesti käytettä-15 vissä farmaseuttisissa muodoissa, kuten esim. puristeet sellaisenaan tai sokeroituna, gelatiinikapselit, pillerit, peräpuikot, injisottavat valmisteet; ne valmistetaan tavallisesti käytettyjen menetelmien mukaan. Aktiivinen ainesosa tai aktiiviset ainesosat voidaan sisällyttää taval-20 lisesti farmaseuttisissa koostumuksissa käytettyihin sideaineisiin, kuten talkki, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, kaakaovoi, vesipitoiset tai vedettömät kantaja-aineet, eläin- tai kasviperäiset rasva-aineet, paraffiinijohdannaiset, glykolit, erilaiset kosteuttavat 25 aineet, hajottavat tai emulgoivat aineet ja säilöntäaineet.

Seuraavassa esitetyt esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.

Esimerkki nro 1: (E)-l-[2-[2-[(1,1-dlmetyylietyyli)amino]-30 etoksi]fenyyli]-3-[lH-indol-4-yyli]-2-propen-l-oni ja sen (t) 2,3-dihydroksibutaanidioaattihappo Lämmitetään 17 tunnin ajan 120 °C:sa seosta, jossa on 71 mg l-[2-(2-kloorietoksi)fenyyli]-3-[lH-indol-4-* yyli]-2-propen-l-onia, 30 mg kaliumkarbonaattia ja 0,23 cm3 : 35 tert.butyyliamiinia 1,5 cm3:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, • · il 85465 laimennetaan vedellä, ekstrahoidaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan kromatografisesti piidioksidilla (eluenttina etyyliasetaatti -trietyyliamiini 9:1) ja saadaan haluttua tuo-5 tetta 40 mg.

(±)-2,3-dihydroksibutaanidioaattihapon muodostaminen:

Lisätään sekoittaen 80 °C:sa 1,24 g DL-viinihappoa liuokseen, jossa 3 on g yllä mainittua emästä 159 cm3:ssa iso-10 propanolia ja 50 cm3:ssa metanolia, pidetään lämpötila 80 °C:ssa 20 min ajan, haihdutetaan liuotin, jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 45 cm3 metanolia ja 50 cm3 isopropanolia sekä vähän pentaania, ja annetaan kiteytyä.

Saadut kiteet suodatetaan ja kuivataan 80 °C:ssa 15 alennetussa paineessa, ja haluttua tuotetta saadaan 2,83 g kahdesta kiteytyksestä.

Sulamispiste ~ 172 “C

Analyysi (1. kiteytys) C23H26N202, C4H606: 512,564 Laskettu C % 63,27 H % 6,29 N % 5,46 20 Saatu 63,3 6,6 5,5

Esimerkki nro 2: l-[2-(3-kloorlpropoksl)fenyyli]-3-[lH- indol-4-yyli]-2-propen-l-onl

Vaihe A: 3-(lH-indol-4-yyli)-1-(2-hydroksifenyyli)-2-pro-pen-l-oni 25 Lisätään sekoittaen 30 °C:ssa inertissä atmosfääris sä 0,5 cm3 38-%:ista kaliumhydroksidia seokseen, jossa on 0,132 g indoli-4-karboksialdehydiä, 0,1 cm3 2-hydroksiase-tofenonia ja 0,189 g trietyylibentsyyliammoniumkloridia : 2 cm3:ssa etanolia. 23 tunnin sekoituksen jälkeen 30 °C:ssa 30 laimennetaan vedellä, ekstrahoidaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan kuiviin, puhdis-tetaan kromatografisesti piidioksidilla (eluentti: mety-... leenikloridi) ja saadaan haluttua tuotetta 159 mg. Sula

mispiste - 164 °C

* * · • « · i2 85465

Vaihe B: 1-[2-(3-klooripropoksi)fenyyli]-3-[lH-indol-4-yyli]-2-propen-l-oni

Lisätään 2 cm3 50-%:ista natriumhydroksidia seokseen, jossa on 100 mg vaiheen A tuotetta, 94 mg 3-kloori-5 propyyliparatolueenisulfonaattia ja 54 mg tert.-butyyliam-moniumsulfaattia 2 cm3:ssa bentseeniä ja 2 cm3:ssa asetoni-triiliä.

6 tunnin sekoituksen jälkeen 80 °C:ssa dekantoidaan, ekstrahoidaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuiva-10 taan, haidutetaan kuiviin, puhdistetaan kromatografisesti piidioksidilla (eluenttina metyleenikloridi) ja saadaan 68 mg haluttua tuotetta.

UV-spektri:(etanoli) max 218 nm Ej 951 f - 32 300 15 " 266 nm Ej 390 £ = 13 300 infl 342 nm E\ 269 max 389 nm Ej 424 » 14 400

Esimerkki nro 3: l-[2-(2-kloorletoksi)fenyyli]-3-[lH-in- dol-4-yyli]-2-propen-l-onl 20 Lisätään inertlssä atmosfäärissä 0,4 cm3 50-%:ista natriumhydroksidia liuokseen, jossa on 278 mg 1—[2—(2-kloorietoksi)fenyyli]etanonia 3 cm3:ssa etanolia, jonka jälkeen lisätään 200 mg indoli-4-karboksialdehydiä. 30 tunnin sekoituksen jälkeen laimennetaan vedellä, ekstra--25 hoidaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan, pidetään kuivana, puhdistetaan kromatografisesti piidioksidilla (eluenttina metyleenikloridi) ja saadaan 142 mg haluttua tuotetta.

UV-spektri: (etanoli) 30 max 215 nm E\ 925 £ = 30 100 max 268 nm Ej 397 £ = 12 900 infl 340 nm Ej 255 *:‘‘= max 390 nm e} 434 £ - 14 100 • • · 13 85465

Esimerkki nro 4; l-[2-[2-[(1,l-dimetyylietyyll)amino]etok-si]fenyyli]-3-[lH-indol-4-yyli]-1-propanoni ,1a sen hydrokloridi

Hydrataan 3,218 g esimerkin 1 emästä 1,1 g:n 5 10-%risesti palladioitua hiiltä läsnäollessa 350 cm3:ssa metanolia, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin alipaineessa, pestään 7 cm3:11a isopropanolia, suodatetaan, kuivataan alipaineessa ja saadaan kahdessa kiteytyksessä 2,35 g haluttua tuotetta. Sulamispiste 112 °C 10 Hydrokloridin muodostaminen:

Lisätään 4 cm3 etyyliasetaatin kloorivetyhappoliuos-ta suspensioon, jossa on 2,25 g yllämainittua emästä 70 cm3:ssa isopropanolia, sekoitetaan, suodatetaan, kuivataan 80 °C:ssa ja saadaan 2,38 g haluttua tuotetta. Sula-15 mispiste - 250 °C

Esimerkki nro 5: g-[2-[2-[(l,l-dlmetyylietyyli)amino]- etoksi]fenyyli]-lH-lndoll-4-propanoli ja sen neutraali (E)-buteenidioaatti

Lisätään 0,934 g natriumboorihydridiä liuokseen, 20 jossa on 3 g esimerkin 4 emästä 90 cm3:ssa metanolia, sekoitetaan 20 min inertissä atmosfäärissä, lisätään jäävet-tä, ekstrahoidaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja saadaan 2,79 g odotettua tuotetta.

Neutraalin (E)-buteenidioaatin muodostaminen: 25 Lisätään sekoittaen 0,862 g fumaarihappoa liuokseen, jossa on 2,73 g yllä mainittua emästä 70 cm3:ssa isopropanolia, lisätään uudestaan 20 cm3 isopropanolia ja aloitetaan kiteytyminen. Pidetään 16 tuntia + 4 °C:ssa, minkä jälkeen suodatetaan, kuivataan 80 °C:ssa alipainees-30 sa, ja saadaan 2,5 g haluttua tuotetta.

Sulamispiste - 190 °C

. Analyysi (C23H30N202 )2, C4H404 = 849,089 ... Laskettu C % 70,73 H % 7,60 N % 6,60

Saatu 70,5 7,8 6,5 14 85465

Esimerkki nro 6: N-[2-[2-[3-(lH-indoli-4-yyli)propyyli]-fenoksi]etyyli]-2-metyyli-2-propanamiini

Lisätään liuos, jossa on 31 mg esimerkin 5 emästä 2 cm3:ssa tetrahydrofuraania, 3 cm3:iin ammoniakkia 5 -78 °C:ssa ja lisätään 100 mg natriumia -40 °C:ssa inertis-

sä atmosfäärissä. 1 tunnin sekoituksen jälkeen lisätään 800 mg ammoniumkloridia -40 °C:ssa, haihdutetaan vallitsevassa lämpötilassa, laimennetaan vedellä, ekstrahoidaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan, suodate-10 taan, haihdutetaan liuotin, lisätään vähän pentaania, suodatetaan, kuivataan, ja saadaan 22 mg haluttua tuotetta. Sulamispiste - 112 °C

Esimerkki nro 7: l-[2-[2-[(1,1-dimetyylietyyli)amino]- etoksi]fenyyll]-3-[lH-indol-4-yyll]-2-propen-l-oll 15 Lisätään 1,1 cm3 pyridiiniä ja 624 mg natriumboo- rihydridiä inertissä atmosfäärissä liuokseen, jossa on 1,5 g esimerkin 1 tuotteen emästä 35 cm3:ssa etanolia, sekoitetaan 15 min 70 °C:ssa, lisätään vettä, jäähdytetään, ekstrahoidaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuiva-20 taan kuivausaineen päällä, haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan kromatografisesti piidioksidilla (eluenttina etyy-liasetaattltrietyyliamiini 9 : 1) ja saadaan 1,32 g haluttua tuotetta.

UV-spektri: (etanoli) 25 max : 221 nm E\ 685 6 - 24 968 infl : 233 nm E\ 533 infl : 276 nm E| 151 infl : 285 nm E\ 186 infl : 292 nm E\ 219 30 max : 308 nm 267 £ = 9 732

Esimerkki nro 8; N-[2-[2-[3-(lH-indol-4-yyli)propyyli]-fenoksi]etyyli]-2-metyyli-2-propanamiinl ja sen neutraali (E)-buteenidioaatti \ 30 cm3:iin ammoniakkia -78 °C:ssa lisätään liuos, 35 jossa on 3,94 g esimerkin 7 tuotetta 25 cm3:ssa tetrahydro- is 85465 furaania, pidetään seos -40 °C:ssa, lisätään 4,2 g natriumia, jatketaan sekoittamalla 2 tuntia inertissä atmosfäärissä, lisätään 36 g ammoniumkloridia -40 °C:ssa, annetaan haihtua, laimennetaan vedellä jäähdyttäen samalla, ekstra-5 hoidaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan,

suodatetaan, kuivataan, pestään isopropanolilla, kuivataan alipaineessa ja saadaan 2,43 g haluttua tuotetta. Sulamispiste ^ 114 °C

Neutraalin (E)-buteenidioaatin muodostaminen 10 Liuokseen, jossa on 2,4 g yllä mainittua emästä 90 cm3:ssa etanolia, lisätään sekoittaen 0,795 g fumaari-happoa, konsentroidaan, aloitetaan kiteytyminen, jätetään 16 tunniksi +4 °C:seen, suodatetaan, kuivataan alipaineessa ja saadaan 1,67 g haluttua tuotetta.

15 Sulamispiste ^ 190 °C

Analyysi C23H30N20, ½ (C4H404) = 408,545 Laskettu C % 73,50 H % 7,89 N % 6,86

Saatu 73,3 7,9 7,2

Esimerkki nro 9: l-[2-hydroksifenyyll]-3-[lH-indol-4-20 yyli]-1-propanoni

Hydrataan absorption päättymiseen asti 200 mg vaiheen A esimerkin 2 tuotetta 10 cm3:ssa metanolia palladioi-dun hiilen läsnäollessa, suodatetaan, haihdutetaan metano-li, puhdistetaan kromatografisesti piidioksidilla (eluent-25 ti: sykloheksaani-dlkloorimetaani-trietyyliamiini 6:3:1) ja saadaan 143 mg haluttua tuotetta.

Sulamispiste ^ 143 ° mg.

UV-spektri: (etanoli) max 214 nm Ej 2 080 £ - 55 200 30 max 254 nm Ej 555 £ « 14 700 lnfl 275 nm E3 295 infl 286 nm E* 220 max 323 nm Ej 117 £ - 4 700

Yhdisteitä (I) voidaa käyttää puristeiden valmis-35 tukseen seuraavien ohjeiden mukaisesti: 16 85465

Ohje 1: N- [2-[2-[3-(lH-indol-4-yyli)propyyli]fenoksi]etyyli]-2-metyyli-2-propanamiinin neutraali (E)- buteenidioaatti 100 mg; 5 sideainetta a.d. 150 mg.

(sideaineiden luettelo: laktoosi, tärkkelys, talkki, mag-nesiumstearaatti).

Ohje 2: 1—[2—[2—[(1,1-dimetyylietyyli)amino]etoksi]-10 fenyyli]-3-[lH-indol-4-yyli]-1-propanonin hydrokloridi 100 mg; sideainetta a.d. 150 mg.

(sideaineiden luettelo: laktoosi, tärkkelys, talkki, mag-nesiumstearaatti) 15 Farmakologinen tutkimus 1) Antiarytminen vaikutus rotalla Avataan urospuolisten 300 - 350 g painavien nukutettujen rottien henkitorvet intraperitoneaalisesti (vatsaontelon sisäisesti) käyttämällä 1,20 g/kg uretaania ja 20 laitetaan keinotekoiseen hengitykseen (3 ml/min puhallusta 40-50)

Asetetaan ihon alle neulat siten, että rekisteröidään rottien elektrokardiogrammit poikkeaman DII signaalista.

25 Tutkittavat tuotteet annostellaan suonensisäisesti tai oraalisesti.

5 min tuotteen annostuksen jälkeen perfusoidaan (tiputetaan) rottien kaulasuoneen akonitiiniliuosta 10 pg/min ja huomioidaan sydämen rytmihäiriöiden ilmenemisai-30 ka (10 pg akonitiinia vastaa 0,2 ml: n liuos tilavuuden per-fuusiota)

Tulokset ilmaistaan prosentteina sydämen rytmihäiriöiden ilmenemisajan pitkittymisestä verrattuna kontrol-lieläimiin ja tutkittavan aineen annoksen funktiona.

I? 85465

Alla olevassa taulukossa kuvattavat luvut osoittavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden omaavan huomattavia antiarytmisiä ominaisuuksia.

Esimerkin Annostelutapa Annos Ajan pitkit- 5 tuote Suonensisäinen « S tymis-% _Oraalinen_= 0_ 1 S 0,5 mg/kg 26 O 10 mg/kg 41 10 4 S 2,5 mg/kg 40 0 25 mg/kg 32 5 S 0,05 mg/kg 36 O 5 mg/kg 38 15 8 S 2,5 mg/kg 49 O 25 mg/kg 40 ie 85465

Kun saadaan stabiili vaste, tehdään toimenpide Ca2+-ioni sarjojen ja kokeiltavan tuotteen eri pitoisuuksien kesken kunnes saadaan stabiili vaste.

Valtimoiden supistumiset riippuvat Ca2+-ionien si-5 säänmenosta sileiden lihasten soluihin ja saadaan aikaan sileiden lihasten depolarisoitumisella K*-ionien avulla ja presynaptisella tasolla vapautuvan noradrenaliinin vaikutuksen avulla. Aloittamalla toimenpide uudestaan valtimoilla, joka on saatu hermottomiksi 6-OH-dopamiinilla, 10 ehkäistään noradrenaliinin oma toiminta.

Tulokset on ilmaistu yksikköinä CI 50 (inhiboiva pitoisuus 50) eli tutkittavan tuotteen pitoisuutena, joka estää 50 % K+-ioneista johtuvista supistuksista.

Todetaan alla olevan taulukon tulosten perusteella, 15 että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on voimakas anti-kalsiumaktiivisuus.

Cl 50

Esimerkin tuote (μΜ) 1 1,9 20 4 0,8 5 1,9 8 0,8 1

Akuutin toksisuuden tutkimus 25 Tutkittujen yhdisteiden letaalit annokset DLq on arvioitu annostelemalla oraalisesti hiirille.

DL0 on maksimaalinen annos, joka ei aiheuta yhtään kuolemantapausta 8 päivän aikana.

Saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa: 30 Esimerkin DLq tuote (mg/kg) 1 > 400 4 200 5 10 35 8 200

Claims

8 5465 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyy-lipropyyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden 5 kaava on I 10 yS?' f (I) H 15 jossa R ja Rj tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia, suoraketjuista alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-5 hiiliatomia, haarautunutta alkyyliradikaalia, joka sisältää 3-5 hiiliatomia, a muodostaa yhdessä b:n kanssa ok-20 soryhmän, tai yhdessä c:n kanssa hiili-hiilisidoksen, b on vetyatomi, tai muodostaa yhdessä a:n kanssa oksoryhmän, c on vetyatomi tai muodostaa yhdessä a:n kanssa hiili-hiilisidoksen, katkoviiva on mahdollinen hiili-hiilisidos, A on -(CH2)n-, jossa n on 2 tai 3, x on vetyatomi tai hydroksi-25 ryhmä, tai muodostaa y:n kanssa oksoryhmän, ja y on vety-atomi, tai muodostaa yhdessä x:n kanssa oksoryhmän, sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on II T: γ (id : 35 : I ·: H 20 85465 Jossa Hal on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on III
5 R\ H-nC^ (III) R' jossa R' ja R'j tarkoittavat samaa kuin R ja Rx, yhdisteen 10 saamiseksi, jonka kaava on IA 00 λ ^r,i Il ~j— 0-A-N ^ 15 o f (½) On
20 H jossa A, R' ja R*! tarkoittavat samaa kuin edellä ja kaavan IA mukainen yhdiste joko pelkistetään kaasumaisen vedyn avulla platina- tai palladiumpohjäisen katalysaattorin läsnäollessa liuottimessa, kuten alkanolissa, joka sisäl-25 tää 1-5 hiiliatomia, tai kaasumaisen vedyn avulla Raney' n nikkelin läsnäollessa liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa, tai enintään kolmen tunnin ajan ammoniakissa olevan natriumin avulla liuottimessa, yhdisteen saamiseksi, Jonka kaava on IB 30 ^ /X Ri jfl U-o-a-n/ • * ηΓ r yo N/ N H V-: 35 I (IB) 2i 85465 jossa A, R ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään ja haluttaessa puhdistetaan, tai pelkistetään alkalisella boorihydridillä tai syanoboorihydridil-lä yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ic 5 /MX R, li ^ ] .M * HO °"Α-Νχ y N r 10 (lp) όα i H 15 jossa A, R ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään ja haluttaessa puhdistetaan, tai pelkistetään ammoniakissa olevan natriumin avulla yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on ID
20 R, h ^ / 1 \ K; CM .·. : H jossa A, R ja Rx tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yh- 30 diste eristetään ja haluttaessa puhdistetaan, tai kaavan IA mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkalisen boori-hydridin ja pyridiinin kesken muodostuneen kompleksin kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 1B : 35 22 8 5 465 Ri Π Ν // 1 --O-A-N^ HO L \ Nj/ R
5 J (½) up 10 ' jossa A, R ja Rx tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään tai pelkistetään ammoniakissa olevan natriumin avulla kaavan 1D mukaisen yhdisteen saamiseksi joka 15 eristetään ja haluttaessa puhdistetaan, tai kaavan IA mukainen yhdiste pelkistetään ammoniakissa olevan natriumin avulla kaavan lD mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka eristetään ja haluttaessa puhdistetaan, kaavan IA, lB, Ic, ID ja IB, mukaiset yhdisteet saatetaan haluttaessa reagoimaan ha-20 logenointiaineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IV x /Ri I -H O-A-N ^ y—N - 25 (IV) .Hai N--f/ tJTT : : _ _ - 30 I : : : H jossa Hai on bromi- tai klooriatomi, ja x, y, A, R, Rx, R2 ·’ ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste hydrolysoidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IF ; : 35 23 8 5 4 65 Ri x \ ] / 1 [--O-A-N ' y—R 5 {IF)
10 H jossa x, y, A, R, Rx ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään ja haluttaessa puhdistetaan. 15 24 85465 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 4-fenylpropyl-indolderivat med formeln I 5 R1 ,, f\ V) / 1 Y M Λ-O-A-N^ x-R 10. c (I) H 15 där R och R2 oberoende av varandra betecknar en väteatom, en rakkedjad alkylradikal med 1-5 kolatomer, en förgre-nad alkylradikal med 3-5 kolatomer, a tillsammans med b bildar en oxogrupp, eller tillsammans med c en kol-kol-blndnlng, b är en väteatom, eller tillsammans med a bildar 20 en oxogrupp, c är en väteatom eller tillsammans med a bildar en kol-kolbindning, den streckade linjen är en even-tuell kol-kolbindning, A är -(CH2)n-, där n är 2 eller 3, x är en väteatom eller en hydroxigrupp, eller tillsammans med y bildar en oxogrupp, och y är en väteatom, eller 25 tillsammans med x bildar en oxogrupp, samt salter därav, kännetecknat därav, att en förening med formeln II M -)-O-A-Hal ; ϊ äo °γΛ^ ....: ] (II) όπ ·. ·: I ....: H · 25 85465 där Hai är en klor-, brom- eller jodatom, och A betecknar samma som ovan, omsätts med ett derivat, som har formeln III 5 H"N v. (III) ^ R' 10 där R' och R'x betecknar samma som R och Rx, för erhällande av en förenlng med formeln Ix 15 fi^l /R,i Il -(— 0-A-N^ \R, 20 ^ i (IA> On Λ 25 H där A, R' och R' x betecknar samma som o van, och förenlngen med formeln IA antlngen reduceras med väte 1 gasform 1 när-varo av en platina- eller palladiumbaserad katalysator 1 30 ett lösnlngsmedel, säsom 1 en alkanol, som innehäller 1-5 kolatomer, eller med väte i gasform i närvaro av Raney-nlckel i ett lösnlngsmedel, säsom etylacetat, eller ” högst 1 tre timmar med natrium 1 ammoniak 1 ett lösnlngs medel, för erhällande av en förenlng med formeln IB 35 26 85465 Ri Jj y\-O-A-N ^ 0. \ y r 5 s' dB) SO
10 H där A, R och R1 betecknar sanuna som ovan, vilken förening 1soleras och, om sä önskas, renas, eller reduceras med en alkalisk borhydrid eller cyanoborhydrid för erhdllande av 15 en förening med formeln Ic HO 20 s' (Ic) So \0 25 H där A, R och Rt betecknar sanuna som ovan, vilken förening lsoleras eller, om s& önskas, renas, eller reduceras med natrium 1 ammoniak för erh&llande av en förening med formeln ID JQ}~o-a-k 1 = 35 Jx_ <lD) GO : ' I H 27 85465 där A, R och Rx betecknar samma som ovan, vilken förening isoleras och, om s£ önskas, renas, eller föreningen med formeln IA omsätts med ett komplex, som bildats av en alka-5 11sk borhydrid och pyridin, för erhällande av en förening med formeln IE R-i ho jOh°-a-< io XR J (½) H där A, R och Rj betecknar samma som ovan, vilken förening isoleras eller reduceras med natrium i ammonlak för erhäl-20 lande av en förening med formeln ID, som isoleras, och om s& önskas, renas, eller föreningen med formeln Ιλ reduceras med natrium i ammonlak för erhällande av en förening med formeln ID, som isoleras, och om sä önskas, renas, före-ningarna med formeln IA, IB, lc, ID och IE omsätts, om sä 25 önskas, med ett halogeneringsmedel för erhällande av en förening med formeln IV x ^Rl H- O-A-N. 30 y —\R . iIV) :*:** __^Hal 35. iT Jj H 28 b 5 4 6 5 där Hal är en brom- eller kl or atom, och x, y, A, R, Rj R2 och den streckade linjen betecknar samma som ovan, viikon förening hydrolyseras för erhällande av en förening med formeln IF 5 R, x \ ] / 1 | —]- O-A-N ^ Nk 10 ^ (lp) H 15 där x, y, A, R, Rx och den streckade linjen betecknar samma som ovan, vilken förening isoleras, och om sä önskas, renas.