HU196751B - Process for production of derivatives of 4-phenil-prophilindole - Google Patents

Process for production of derivatives of 4-phenil-prophilindole Download PDF

Info

Publication number
HU196751B
HU196751B HU237186A HU237186A HU196751B HU 196751 B HU196751 B HU 196751B HU 237186 A HU237186 A HU 237186A HU 237186 A HU237186 A HU 237186A HU 196751 B HU196751 B HU 196751B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
hydrogen
salt
Prior art date
Application number
HU237186A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42066A (en
Inventor
Francois Clemence
Jacques Guillaume
Gilles Hamon
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HUT42066A publication Critical patent/HUT42066A/hu
Publication of HU196751B publication Critical patent/HU196751B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 4-fenil-propil-indol-származékok előállítására.
A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű 4-fenil-propil-indol-származékok és sói előállítására, a képletben
R jelentése hidrogénatom,
Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a b-vel együtt oxocsoportot vagy c-vel együtt szén-szén kötést jelöl, b jelentése hidrogénatom vagy a-val együtt oxocsoport, c jelentése hidrogénatom vagy a-val együtt szén-szén kötés,
A jelentése -(CH2)n-lánc, ahol n értéke 2,3,4 vagy
R2 jelentése hidrogénatom, x jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy x és y együtt oxocsoportot képez, y jelentése hidrogénatom, vagy x-szel együtt oxocsoportot képez, a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő szén-szén kötést jelent, olymódon, hogy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
Rj és A jelentése a fenti, - (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R' és R j jelentése azonos R és Rt jelentésével, vagy majd a kapott-(1^) általános képletű vegyületet - amelyben A, R', R'í és Rj jelentése a fenti
a) platina vagy palládium katalizátor és oldószer, így 1-5 szénatomos alkanol jelenlétében hidrogéngázzal vagy Raney-nikkel és oldószer, előnyösen etil-acetát jelenlétében hidrogéngázzal vagy oldószerben 3 óra alatti reakcióidővel ammóniában felvett fémnátriummal redukálca '(lg) általános képletű vegyületté alakítunk — a képletben A, R, Rj és Rj jelentése a fenti —, amelyet vagy izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy alkáli-bór-hidrid vagy ciano-bór-hidrid segítségével (1^-) általános képletű vegyületté redukálunk — a képletben A, R, Rí és Rj jelentése a fenti -, amelyet vagy izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy ammóniában fel· vett fémnátriummal redukálva (Iq) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben A, R, Rí és Rj jelentése a fenti, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy
b) alkáli -bór-hidrid és piridin komplexével redukálva (lg) általános képletű vegyületté alakítunk - a képletben A, R, Rj és Rj jelentése a fenti —, amelyet vagy izolálunk, vagy ammóniában felvett fémnátriummal (Ij>) általános képletű vegyületté redukálunk, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy
c) ammóniában felvett fémnátriummal redukálva (Ip) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyet izolálunk és? kívánt esetben sóvá alakítunk, majd kívánt esetben a kapott (1^), (In), (I^), (Ιθ) vagy (lg) általános képletű vegyületeket haíogénezőszerrel (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben Hal jelentése bróm- vagy klóratom, x, y, A, R, R1( Rj és a szaggatott vonal jelentése a fenti, amelyet hidrolízissel (lp) általános képletű vegyületté alakítunk, — a képletben x, y, A, R, Rx, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti —, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű 4-fenil-propil-indol-származékokat, azok sóit, azok előállítását és gyógyszélként történő felhasználását a 85—06135. számú (1985. április 23.) francia szabadalmi bejelentés ismerteti.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek 'reakcióját előnyösen inért, szerves oldószer, így dioxán, benzol, toluol vagy dimetil-formamid jelenlétében és előnyösen kondenzálószer, így alkálifémkarbonát vagy hidrogénkarbonát, így káliumkarbonát vagy alkáÚfémhidroxid, így nátrium- vagy káliumhidroxid, vagy tercier, amin, így trietilamin jelenlétében valósítjuk meg. Oldószerként felhasználható továbbá a (III) általános képletű amin feleslege is.
Amennyiben az (Ia) általános képletű vegyület an móniában felvett fémnátriummal történő redukciójával az (lg) általános képletű vegyületet kívánjuk előállítani, úgy a reakcióidő előnyösen mintegy 1 óra, míg az (Ip) általános képletű vegyület előállításához a reakcióidő előnyösen mintegy 6 óra. A redukciót előnyösen oldószer, így tetrahidrofurán jelenlétében végezzük.
Az (lg) általános képletű vegyület redukciójához alkalmazott alkálifém-bór-hidrid vagy ciano-bórhidrid lehet például kálium- vagy nátrium-ciano-bórhidrid, előnyösen nátrium-bórhidrid.
Az alkálifém-bórhidrid és pirrdin komplexének képzéséhez előnyösen nátrium-bórhidridet alkalmazunk. Reakcióközegként előnyösen alkalmazhatók a legfeljebb 5 szénatomos alkanolok, így az etanol.
Az (I a), (lg), (IpO, (ID) és (lg) általános képletű vegyületek halogénezése megvalósítható például a (X) képletű piridin-bróm komplex segítségével végrehajtott brómozással. Előnyösen alkalmazható halogénezőszerek továbbá az N-halogén-szukcinimid, előnyösen N-bróm- vagy N-klór-szukcinimid, amelyet e'őnyösen dioxán vagy ecetsav jelenlétében alkalmazunk. A halogénezés során előnyösen a (IV) általános képletű vegyület klórszármazékát állítjuk elő.
A (IV) általános képletű vegyület hidrolízisét előnyösen ásványi sav, így foszforsav, kénsav, vagy előnyösen sósav vizes oldatával végezzük. Ehhez felhasználhatunk tömény oldatot is, de előnyösebb a hígított, például 1 n oldat alkalmazása. A hidrolízis során kívánt esetben oldószerként alifás alkoholokat, igy etanolt alkalmazhatunk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános Képletű vegyületek előállíthatok, ha (V) általános Képletű indolt, a képletben Rj jelentése a fenti, (VI) K épletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet, a képletben Rj jelentése £ fenti, (VIII) általános képletű alkilhalogenid halogénszármazékával, hidroxilszármazékával, vagy a hidroxilszármazék szulfonátjával reagáltatjuk, a képletben A és Hal jelentése a fenti.
Az (V) általános képletű indol és a (VI) általános képletű vegyület reakcióját általában alkoholos közegben, előnyösen etanolban valósítjuk meg lúgos segédanyag, így nátrium- vagy káliumhidroxid vagy kvaterner ammóniumsó, így ammóniumtrietllbenzilídorld jelenlétében.
Az (V) áltlaános képletű indol és a (VI) általános képletű vegyület reakciója megvalósítható kétfázisú rendszerben is, amelynek során vizes fázisként alkálihidroxid, így kálium- vagy nátriumhidroxid vizes oldatát, níg szerves fázisként vízzel nem elegyedő oldószer, Így benzol, használható fázis-21 transzfer katalizátor, így kvatemer ammóniumsó, például tetrabutilammóniumsó, előnyösen bromid vagy hidrogéftszulfát jelenlétében.
Amennyiben a halogénezést a (Vili) általános képletű alkilhalogenid halogén-származékával végezzük, úgy előnyösen két különböző halogént alkalmazunk, és így elkerülhetjük, hogy két molekula (VII) általános képletű vegyület kondenzálódjék. így például a Hal helyén klóratomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek halogén-származékaként a brómszámiazékot alkalmazzuk.
Felhasználható a (VIII) általános képletű alkilhalogenid (VIII’) általános képletű hidroxilszármazéka is, a képletben A és Hal jelentése a fenti, amelyet a (Vll) általános képletű vegyülettel előnyösen trifenilfoszfít, etil-azo-dikarboxilát és tetrahidrofurán jelenlétében reagáltatunk.
A (VTII’) általános képletű vegyületek szulfonát-származékaként előnyösen alkalmazható a (Vili’,) általános képletű tozilát-származék, a képletben lejelentése tozilátcsoport,
A és Hal jelentése a fenti.
Ebben az esetben a reakciót kétfázisú rendszerben valósítjuk meg, a fent ismertetett körülmények között.
A találmány szerinti eljárás lépései csoportosíthatók ügy is, hogy a (VII) általános képletű vegyületen hajtjuk végre azokat az átalakításokat, amelyek segítségével az (Ia) általános képletű vegyületből az (Io), 0(9- Op)’ (¾) és (Ip) általános képletű vegyületeket nyertük, majd az ígv kapott vegyületeket reagáltatjuk a (VIII) általános képletű származékkal.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy (V) általános képletű indolt, a képletben R2 jelentése a fenti, (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben Hal jelentése a fenti.
A (V) általános képletű indol és a (IX) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen bázis, így nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében valósítjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus karakterrel rendelkeznek, így az addíciós sók előnyösen előállíthatok sztöchiometrikus mennyiségű ásványi vagy szerves savak segítségével. A sók előállíthatok a bázis izolálása nélkül is.
A savaddíciós sók előállításához előnyösen a következő ásványi vagy szerves savak használhatók: hidroklorid, hidrogénbromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, propíonsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, gjioxálsav, aszparaginsav, alkánsznlfonsav, így metán- vagy etán szulfonsav, arilszulfonsav, így benzol- vagy paratoluolszulfonsav, és arilkarbonsav.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, így jelentős az antiaritmiás, valamint a lassú kalcium-nátriumcsatornát blokkoló hatásuk.
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a különböző szívbetegségek, valamint anginás és aritnűás megbetegedések kezelésére.
A hatóanyag dózisa, amit az alkalmazott származék és a kezelt betegség határoz meg, általában 50 mg és 1 g közötti mennyiség naponta. Orális adagolás esetén a 8. példában ismertetett hatóanyag napi dózisa
200-800 mg ventrikuláris szuperventrikuláris és kapcsolódó aritmiás megbetegedések kezelésére, vagy 3-12 mg/kg testsúlyra számítva.
A gyógyászati felhasználáshoz az (1) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit digesztiv vagy parenterális adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
A gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek a humán-gyógyászatban szokásos készítmények formájában, így tiszta vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulátumok, szuppozitóriumok és injektálható készítmények, amelyek a szokásos módon állíthatók elő. Ehhez a hatóanyagot szokásos segédanyagokkal, így talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy neri-vizes oldószerrel, állati vagy növényi eredetű zsíiral, paraffinszármazékkal, glikollal, nedvesítőszerrel, diszpergálószerrel vagy emulgeálószerrel és tartósítószerrel keveijük.
\ találmány szerinti eljárás során előállított köztitermékek közül új vegyület a (II’) általános képletű veg/ület, a képletben
Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
V, R2, a, b, c, x y és a szaggatott vonal jelentése a feni, valamint a (VIF) általános képletű vegyület, a képletben R2, a, b, c, x, y és a szaggatott vonal jelentése a fenti.
Λ találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
1-[2-[2-[(1,1-Diniét il-etil)-amino]-etoxij-fenil ]-3-( 1 H-indol-4-il)-2-propán -1 -on (E) és annak (*) hidrogén-tartarátja.
mg 1 -[2-(2-klór-etoxi)-fenil ]-3-(1 H-indol-4-il)-2-p opén-l-ont, 30 mg kálium-karbonátot és 0,23 cm3 terc-butilamint 120 °C hőmérsékleten melegítünk 17 órán keresztül 1,5 cm3 N,N-dimetil-formamidban. Ezután vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extruháljuk az elegyet. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és szilikagélen etil-aceíát/trietil-amin 9:1 eluenssel tisztítjuk. így 40 mg cím szerinti terméket kapunk.
A (+) hidrogén-tartarát előállítása:
g fenti bázis 159 cm3 izopropanolban és 50 cm3 metanolban felvett oldatához 80 °C hőmérsékleten keverés közben 1,24 g Dl-borkősavat adunk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 45 cm3 metanol és 50 cm3 izopropanol elegyében kevés pentán jelenlétében felvesszük és krist ílyosítjuk. A kristályokat szűrjük és csökkentett nyomáson 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. így két részletben 2,83 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 172 °C, Az első részlet elemanalízise a Ca3H26N2O2.C4H6O« összegképletre (Mól súly: 512,564):
számolt: C: 63,27, H: 6,29, N: 5,46%, talált : C: 63,3, H: 6,60, N: 5,50%.
2. példa l-[2-(3-Klór-propoxi)-fenil]-3-(lH-indol4-il)-2-propén-l-on
A lépés: 3-(lH-indoI-4-il)-l-(2-hidroxj-fenil)-2-propén-l-on
0,132 g indol-4-karboxaldehid, 0,1 cm3 2-hidroxi-acetofenon és 0,189 g trietil-benzil-ammóniumklorid 2 cm3 etanolban felvett elegyéhez 0,5 cni3 38 tömeg%-os kálium-hidroxidot adunk 30 °C hőmérsékleten és inért atmoszférában kevertetés közben. A reakcióelegyet 23 órán keresztül 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-klorid eluenssel kromatográfiásan tisztítjuk. így 159 mg kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 164 °C.
B lépés: l-[2-(3-Klór-propoxí-fenil]-3-(lH-indol-4il)-2-propén-l-on
100 mg A lépésben előállított termék, 94 mg 3-klór-propil-para-toluol-szulfonát és 54 mg tetrabutil-ammónium-szulfát 2 cm3 benzolban és 2 cm3 acetonitrilben felvett 2 cm3 50 tömeg%-os nátriumhidroxidot adunk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd szüljük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen nietiípn-klorid eluenssel kromatográfiásan tisztítjuk. így 68 mg kívánt terméket kapunk.
UV-spektrum (etanol):
max. 218 nm E* 951 £ = 32,300 max. 266 nm E1 390 e = 13,300 ínfl. 342 nm E1 269 max. 389 nm E1 424 e = 14,400
3. példa l-(2-(2-Klór-etoxi)-fenil]-3-(lH-indol-4-il)-2-propén-1 -on
278 mg l-[2-(2-klór-etoxi)-feniI]-etanon 3 cm3 etanolban felvett oldatához inért atmoszféra alatt 0,4 cm3 50 tömeg%-os nátrium-hidroxidot, majd 200 mg indol-4-karboxaldehidet adagolunk. A reakcióelegyet 30 órán keres tül keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-aceátttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-klorid eluenssel kromatográfiásan tisztítjuk. Így 142 mg kívánt terméket kapunk.
UV-spektrum (etanol): max. 215 nm Ej 925 e = 30,100 max. 268 nm Ej 397 e = 12,900 ínfl. 340 nm Ei 255 max. 390 nm Ej 434 e = 14,100
4. példa
-[2-J2-[(l ,1 -Dimetil-etil)-amino]-etoxi]-fenil]-3-0 H-indol-4-il)-1 -propánon és hidrokloridsója
3,218 g 1, példa szerinti bázist 1,1 g 10%-os palládium/szén katalizátorral 350 cm3 metanolban hidrogénezünk. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás után 7 cm3 izopropanollal mossuk, ismét szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 2,35 g kívánt terméket kapunk két részletben, olvadáspont: 112 °C.
A hidrokloridsó előállítása:
2,25 g fenti bázis 70 cm3 izopropanolban felvett szuszpenziójához 4 cm3 etil-acetátos sósav oldatot adunk. Keverés, szűrés és 80 ÖC hőmérsékleten történő szárítás után 2,38 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 250 °C.
Eiemanalízis a C23H28N2O2.HC1 összegképletre (Mólsúly: 400,952):
számolt: C: 68,9, H: 7,29, N; 6,99, Cl: 8,84%, talált: C: 68,9, H: 7,50, N: 6,90, Cl; 8,70%.
5. példa ' α-[ 2-[ 2-[( 1,1 -Dimetil-etil)-amino] -etoxi ]-fenil ] -lH-indol-4-propanol és (E) semleges butándioátja g 4. példa szerint előállított bázis 90 cm3 metanoltan felvett oldatához 0,934 g nátrium-bór-hidridet adunk és 20 percen keresztül inért atmoszféra alatt keverjük. Ezután jeges vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. így 2,79 g kívánt terméket kapunk.
Λζ (E) semleges butándioát előállítása:
2,73 g fenti bázis 70 cm3 izopropanolban felvett oldatához 0,862 g fumársavat adunk, majd további 20 cm3 izopropanollal hígítjuk. Ezután kristályosítjuk 16 órán keresztül +4°C hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük és csökkentett nyomáson 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 2,5 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 190 °C.
Elemanalízis a (C23H30N2O2)2. C4H4O4 összegképletre (mólsúly: 849,089): számolt: C: 70,73, H: 7,60, N: 6,60%, tah it: C: 70,50, H: 7,80, N: 6,50%.
6. példa
N-[2-[2-[3-(lH-Indol-4-il)-propil]-fenoxi]-etil]-2-metil-2-propán-amin mg 5. példa szerinti bázis 2 cm3 tetrahidrofurátan felvett oldatát adjuk 3 cm3 ammóniához —78 °C hőmérsékleten, majd 100 mg nátriumot adunk hozzá —40 °C hőmérsékleten inért atmoszféra alatt. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd—40 °C hőmérsékleten 800 mg ammónium-kloridot adago'unk hozzá, és szobahőmérsékleten bepároljuk. Ezután vizzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Kevés pentánt adunk hoz, zá majd szűrés után szárítjuk. így 22 mg kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 112 °C.
7. példa
- [2-[ 2-[( 1,1 -Di me til-etil)-amino]-etoxi]-fenil ]-3-(l H-indoI-4-il)-2-propén-1 -ol
1,5 g J. példa szerinti bázis 35 cm3 etanolban felvett oldatához inért atmoszféra alatt 1,1 cm3 piridint és 624 mg nátrium-bór-hidridet adunk, majd 70 °C hőmérsékleten 15 percen keresztül kevertetjük.
Ezután vízzel hígítjuk, hűtjük, etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és szilikagélen etil-acetát/triefil-amin 9:1 eluenssel kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,32 g kívánt terméket kapunk.
UV-spektrum (etanol): max. 221 nm Ej 685 e = 24,968 infl.233 nm EÍ 533 infl.276 nm EÍ 151 infl.285 nm EÍ 186 infl.292 nm Ej 219 max. 308 nm Ej 267 e = 9,732.
8. példa
N-[2-[2-[3-(lH-Indol-4-il)-propil]-fenoxi]-etil]-2-metil-2-propán-amin és (E) semleges buténdioátja cm3 ammóniához —78 °C hőmérsékleten 3,94 g 7. példa szerinti termék 25 cm3 tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk, az elegyet —40 °C hőmérsékletre állítjuk és 4,2 g fémnátriumot adunk hozzá, majd 2 órán keresztül inért atmoszféra alatt keveijük. Ezután —40 °C hőmérsékleten 36 g ammónium-kloridot adunk hozzá, bepároljuk, hűtés közben vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk, izopropanollal mossuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 2,43 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 114 °C.
Az (E) semleges buténdioát előállítása:
2,4 g fenti bázis 90 cm3 etanolban felvett oldatához keverés közben 0,795 g fumársavat adunk, majd koncentrálás és beoltás után 16 órán keresztül +4 v hőmérsékleten kristályosítjuk. Ezután szüljük és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 1,67 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 190 °C.
Elemanalízis a C23H30N2O . 1/2(C4H4O4) öszszegképletre (Mólsúly: 408,545): számolt: C: 73,50, H: 7,89, N: 6,86%, talált: C: 73,30, H; 7,90, N: 7,20%.
9. példa
2-[2-Hidroxi-fenil]-3-[ lH-indol-4-il]-l-propánon
200 mg 2. példa A lépése szerint előállított terméket 10 cm3 metanolban hidrogénezünk palládium/ /szén katalizátorban az adszorpció befejeződéséig. Ezután az elegyet szűrjük, a metanolt lepároljuk és a maradékot szilikagélen ciklohexán/diklór-metán/dietil-amin 6,:3:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 143 mg kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 143 °C.
UV-spektrum (etanol): max. 214 nm Ej 2,080 e = 55,200 max. 254 nm EÍ 555 e = 14,700 infl. 275 nm Ej 295 infl. 286 nm EÍ 220 max. 323 nm Ei 117 e = 4,700
10. példa
1,3-Dihidro-4-[3-[2-[3-[(l,l-dimetil-etiI)-amino]-propoxi]-fenil]-3-oxo-propil]-2H-indol-2-on és semleges fumarátja
A lépés: 3<3-Klór-lH-indol-4-U>l-[2-[3-[(l,l-dímetil-etil)-amino]-propoxi]-fenil]-l-propánon
5,80 g l-[2-[3-[!(l,l-dimetil-etil)-amino]-propoxi]-fenil]-3-(lH-indol-4-il)-l-propánon, 100 cn? ecetsav és 2,25 g N-klór-szukcinimid elegyét vízzel hígítjuk, nítronlúggal lúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, majd sós vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük, eltávolítjuk az odlószert. 8,32 g kívánt vegyületet kapunk. Op.: 132 °C.
B lépés: l,3-Dihidro-4-[3-[2-[3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-propoxí]-fenil]-3-oxo-propil]-2H-indol-2-on
3,54 g A lépésben kapott termék, 92 cm3 etanol és 92 cnr N sósav elegyét 21 órán keresztül szobahőmérsékleten pihentetjük. Vízzel hígítjuk, nátronlúggtl lúgosítjuk, etil-aceátttal extraháljuk, vízzel, majd scs vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük, eltávolítjuk az o‘dószert.
1,84 g bázist 10 cm3 etanolban oldunk, hozzáadunk 541 mg fumársavat. 1 79 g semleges fumarátot kapunk, amelyet 300 cnr etanolból átkristályosítunk. 0,982 g semleges fumarátot kapunk. Olvadáspont 223 °C.
11. példa l-[2-[3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-propoxi]-fenil]-3-(lH-indol-4-il)-l-propánon
A lépés: l-[2-(3-Klór-propoxi)-fenil]-3-(lH-indol-4 il)-l-propánon összekeverünk 6 g l-(2-hidroxi-fenil)-3-(lH-indol-4 il)-l-propanont, 84 cm3 benzolt, 42 cm3 acetoniTrilt, 0,768 g N-tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáiot, 24 cnr nátronlúgot és 15 g 3-klór-propil-p-tcluol-szulfonátot. Az elegyet 20 órán át forraljuk, vízzel hígítjuk, benzollal extraháljuk, vízzel, majd sós vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, eltávolítjuk az oldószert. 18 g nyers terméket kapunk, amelyet alacsony nyomáson kromatográfiásan tisztítunk (eluálószer: metilén-klorid).
5,78 g kívánt terméket kapunk. Rf = 0,28.
B lépés: l-[2-[3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-propoxi]-fenil]-3-(lH-indol-4-il)-l-propanon
5,78 g A lépésben kapott termék, 14 cm3 vízmentes dimetil-formamid, 2,34 g dikálium-karbonát és 14,3 cm3 terc-butil-amin elegyét 23 órán keresztül 120 °C-on tartjuk. Vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel, majd sós vízzel mossuk, szárítjuk , szűrjük, eltávolítjuk az oldószert.
7,29 g nyers terméket kapunk, amelyet alacsony nyomáson kromatográfiásan tisztítunk (eluálószer: kloroform/etil-acetát/trietil-amin = 6:3:1). 5,80 g kivárt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,17.
12. példa
Tablettát állítunk elő 100 mg Ν-[2-[2-[3-(1Η· -indol-4-il)-propil]-fenoxl]-etíl]-2-metil-2-propán-amin (E) semleges buténdioátból és 150 mg segédanyagból, ahol a segédanyag laktóz, keményítő, talkum és magnérium-sztearát.
13. példa
Tablettát állítunk elő 100 mg 1 -[2-[2-[(l ,1 -dimetil-etil)-amino]-etoxi]-fenil]-3-[lH-indol-4-il]-l-propanon-hidrokloridból és 150 mg segédanyagból, ahol a segédanyag laktóz, keményítő, talkum és magnézium-sztearát.
Hatástani példák A példa
Antiaritmiás hatás patkányon
300—350 g súlyú hím patkányokat intraperitoneálisan 1,20 g/kg uretánnal altatunk, majd tracheotomizáljuk és lélegeztetőkészülékre kapcsoljuk (40—50 lélegzés, 30 ml/perc).
Bőr alá beültetett tűk segítségével detektáljuk az elektrokardiogram DII jelét. A vizsgált hatóanyagokat intravénásán és orálisan adagoljuk.
perccel a hatóanyag beadása után a patkány nyaki vénájába percenként 10 Mg akonitin-oldatot vezetünk és méqük a szívritmuszavar megjelenésének idejét. (10 pg akonitin 0,2 ml térfogatú oldatnak felel meg.)
A szívritmuszavar megjelenési idejének eltolását a kontroll százalékában fejezzük ki. A mért eredményeket a következő táblázat tartalmazza, amelyekből látható, hogy a találmány szerint előállított hatóanyag jelentős antiaritmiás hatással rendelkezik.
Példa- szám Dózis Idő- eltolás %-a
1. IV 0,5 mg/kg 26
PO 10 mg/kg 41
4. IV 2,5 mg/kg 40
PO 25 mg/kg 32
5. IV 0,05 mg/kg 36
PO 5 mg/kg 38
8. IV 2,5 mg/kg 49
PO 25 mg/kg 40
B példa
Kalciumaktivitást csökkentő hatás in vitro vizsgálata
Patkányok farokartériáját spirál alakban bemetszük, vérnyomásmérőhöz csatlakoztatjuk és 37 °C hőmérsékleten 25 ml Krebs puffer-nátrium-hidrogén-karbonátoldatba merítjük (nátrium-klorid: 120,8 mmól, kálium-klorid: 5,9 mmól, magnézium-klorid: 1,2 mmól, nátrium-hidrogén-foszfát: 1,2 mmól, nátrium-hidrogén-karbonát: 15,5 mmól, glükóz: 12,6 mmól), majd 95% O2 és 5% CO3 eleggyel gázosítjuk.
A készítményt 100 nimól K+ iont tartalmazó pufferoldattal depolarizáljuk. Nátrium-klorid: 26,7 mmól, kálium-klorid: 100 mmól, magnézium-klorid: 1,2 mmól, nátrium-hidrogén-foszfát: 1,3 mmól, nátrium-hidrogén-karbonát 15,5 mmól, glükóz 12,6 mmöl).
250 pl káliumklorid-oldat adagolásával a Ca2+ koncentrációt 0,1 mmól-ról 3,0 mmól-ra emeljük. Az artéria összehúzódását detektálva megállapítjuk a kontrolltartományt. A Ca2+ ion tartomány vizsgálatát 15 percenként ismételjük és a készítményt minden vizsgálat után négyszer mossuk.
Állandó értékek mérése esetén a Ca2+ ion simaizomsejtbe történő belépésétől függ. Az összehúzódást az okozza, hogy a K+ ionok és a preszinaptikus szinten felszabadított noradrenalinokdepolarizálják a simaizomsejteket. A vizsgálatokat 6-OH-dipaminnal denervált artérián megismételve azt tapasztaljuk, hogy a noradrenalin-reakció lecsökken.
Á kapott eredményeket ICS0 értékben fejezzük ki, amely a K+ ion hatására kivált összehúzódás 50 %-os gátlásához szükséges hatóanyag-koncentrációt adja meg. A kapott eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza, amelyből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok jelentős mértékben gátolják a kalciumaktivitást.
Példa ICjo (μΜ)
1,9
0,8
1,9
0,8
C példa
Akut toxieitás vizsgálata
Egereket orálisan kezeltünk a vizsgált hatóanyagokkal. LD0 értéknek nevezzük azt a maximális dózist. amely 8 napon belül nem okoz pusztulást. A kapott eredményeket az alábbi táblázat mutatja:
Példa LD0 (mg/kg)
400
200
10
200

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 4-fenfl-propil-indol-származékok és sóik előállítására, a képletben
    R jelentése hidrogénatom,
    R] jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, » b-vel együtt oxocsoportot vagy c-vel együtt szén-szén kötést jelöl, b jelentése hidrogénatom vagy a-val együtt oxocsoport, c jelentése hidrogénatom vagy a-val együtt szén-szén kötés,
    A jelentése -(CH2)n-lánc, ahol > r értéke 2,3,4 vagy 5,
    R2 jelentése hidrogénatom x jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy x és y együtt oxocsoportot jelent, y jelentése hidrogénatom, vagy x-szel együtt oxocsoportot képez, a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő szén-szén kötést jelent, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
    I lal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
    Ra és A jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a
    196.751 képletben — R' és R'j jelentése azonos R és R2 jelentésével —, majd a kapott Xh ) általános képletű vegyületet - a képletben A, R' Rj' és R2 jelentése a fenti —,
    a) platina vagy palládium katalizátor és oldószer, így 1-5 szénatomos alkanol jelenlétében hidrogéngázzal vagy Raney-nikkel és oldószer, előnyösen etil-acetát jelenlétében hidrogéngázzal vagy oldószerben, 3 óra alatti reakcióidővel ammóniában felvett fémnátriummal redukálva (lg) általános képletű vegyületté alakítunk — a képletben A, R, Rt és R2 jelentése a fenti —, amelyet vagy izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy alkáli-bór-hidrid vagy ciano-bór-hidrid segítségével (lg) általános képletű vegyületté redukálunk — a képletben A, R, Rj és R2 jelentése a fenti -, amelyet vagy izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy ammóniában felvett fémnátriummal redukálva (Ip) általános képletű vegyületté alakítunk — a képletben A, R, Rí és R2 jelentése a fenti —, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy
    b) alkáli-bórhidrid és piridin komplexével redukálva (lg) általános képletű vegyületté alakítunk — a képletben A, R, Rj és R2 jelentése a fenti —, amelyet vagy izolálunk, vagy ammóniában felvett fémnátriummal (Ip) általános képletű vegyületté redukálunk, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy
    c) ammóniában felvett fémnátriummal redukálva (In) általános képletű vegyülettő alakítunk, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, majd kí5 vánt esetben a kapott (I*), (In), (lg), (Ip) vagy (lg) általános képletű vegyületeket nalogénezoszerrel (ív) ’ általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben Hal jelentése bróm- vagy klóratom,
    X, Y, A, R, Rj, R2 és a szaggatott vonal jelentése . - a fenti, amelyet hidrolízissel (lg) általános képletű • θ vegyületté alaídtunk, a képletben x, y, A, R, Rí, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1jg lemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyilletékből indulunk ki, amelyeket (V) általános képletű indolból, a képletben R2 jelentése a fenti, (VI) képletű vegyülettel reagáltatva, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet, a képletben R2 jelentése a lenti, (VIII) általános képletű alkilén-halogenid mo20 lel ularészt — a képletben A és Hal jelentése a fenti —, és halogénatomot, hidroxilcsoportot vagy a hidroxicsoport szulfonátját tartalmazó vegyülettel reagáltatva állítunk elő.
  3. 3. A 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VIII) általános képletű alkilén25 -hHogenid melekularészt és hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület szulfonátjaként (VHI”) általános képletű tozilátot alkalmazunk, a képletben Tg jelentése to űlcsoport, A és Hal jelentése a fenti.
HU237186A 1985-06-05 1986-06-04 Process for production of derivatives of 4-phenil-prophilindole HU196751B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8508459A FR2583047B1 (fr) 1985-06-05 1985-06-05 Procede de preparation de derives du 4-phenylpropyl indole, et intermediaires

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42066A HUT42066A (en) 1987-06-29
HU196751B true HU196751B (en) 1989-01-30

Family

ID=9319884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU237186A HU196751B (en) 1985-06-05 1986-06-04 Process for production of derivatives of 4-phenil-prophilindole

Country Status (5)

Country Link
AT (1) AT386823B (hu)
CA (1) CA1271197A (hu)
FI (1) FI85465C (hu)
FR (1) FR2583047B1 (hu)
HU (1) HU196751B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2608601B2 (fr) * 1985-07-11 1989-04-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2609464B1 (fr) * 1987-01-09 1990-12-07 Roussel Uclaf Nouveaux derives du n-(1h-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application a titre de medicaments, et les compositions les renfermant
ATE97403T1 (de) * 1986-12-19 1993-12-15 Roussel Uclaf Indol-carboxamid-derivate und ihre salze, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung, anwendung als heilmittel und zusammenstellungen, die sie enthalten.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1504707A (en) * 1974-08-07 1978-03-22 Bellon Labor Sa Roger 1-aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindoles
FR2528043A1 (fr) * 1982-06-03 1983-12-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
FR2583047A1 (fr) 1986-12-12
CA1271197A (fr) 1990-07-03
FI862376A (fi) 1986-12-06
FI85465B (fi) 1992-01-15
FI85465C (fi) 1992-04-27
FR2583047B1 (fr) 1988-01-08
AT386823B (de) 1988-10-25
FI862376A0 (fi) 1986-06-04
ATA151786A (de) 1988-03-15
HUT42066A (en) 1987-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
EP1309594B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
LU84561A1 (fr) 2-(4-((4,4,-dialcoyl-2,6-piperidinedione-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyrimidines
EP0435749B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP1511722B1 (fr) Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0360685B1 (fr) &#34;[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant&#34;
EP0213984B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indole carboxamide, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
FR2659323A1 (fr) Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JPH07267954A (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
EP0150139B1 (fr) Dérivés de l&#39;indole éthénylphénol, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments,et compositions les renfermant
EP0051514B1 (fr) Dérivé d&#39;acide cinnamoyl-cinnamique, son procédé de préparation et son application en thérapeutique
RU2067576C1 (ru) Производные 4-фенилметил-1н-индола в виде энантиомеров, рацематов или диастереоизомеров или в виде кислотно-аддитивных солей, обладающие антиаритмической или антикальциевой активностью
CA1139763A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols
US4748184A (en) Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives having antiarrhythmic utility
HU196751B (en) Process for production of derivatives of 4-phenil-prophilindole
EP0201400B1 (fr) Dérivés du 4-phénylpropyl indole et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0511072A1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP2313384B1 (fr) Phenyl-alkyl piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
EP0209435B1 (fr) Dérivés de l&#39;hydroxy alkoxy 4-phénylpropyl indole, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
EP0275762B1 (fr) Dérivés de l&#39;indole carboxamide ainsi que leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments de ces dérivés et compositions les renfermant
EP1511728B1 (fr) Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique
HU196373B (en) Process for production of of derivatives of heteroaromatic acetilene and medical preparatives containing them
EP0613470B1 (fr) Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0625514B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0266246A1 (fr) Dérivés d&#39;imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee