JP3094463B2 - ヘキサヒドロカルボスチリル−５−オン類の製造方法 - Google Patents
ヘキサヒドロカルボスチリル−５−オン類の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、ヘキサヒドロカルボ
スチリル−５−オン類の製造方法に関するものである。
さらに詳しくは、この発明は、β−アドレナリン遮断剤
としてのカルテオロール塩酸塩の製造中間体等として有
用な、ヘキサヒドロカルボスチリル−５−オン類の製造
法に関するものである。
スチリル−５−オン類の製造方法に関するものである。
さらに詳しくは、この発明は、β−アドレナリン遮断剤
としてのカルテオロール塩酸塩の製造中間体等として有
用な、ヘキサヒドロカルボスチリル−５−オン類の製造
法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】従来より、次式
【０００３】
【化３】
【０００４】で表わされるカルテオロール塩酸塩は、β
−アドレナリン遮断活性を有するものとして、狭心症、
心臓神経病、不整脈等の治療剤に用いられてきており、
このカルテオロール塩酸塩の製造中間体としては、ヘキ
サヒドロカルボスチリル−５−オンが採用されてきてい
る。たとえばこのようなβ−アドレナリン遮断剤の製造
中間体等として有用な次式
−アドレナリン遮断活性を有するものとして、狭心症、
心臓神経病、不整脈等の治療剤に用いられてきており、
このカルテオロール塩酸塩の製造中間体としては、ヘキ
サヒドロカルボスチリル−５−オンが採用されてきてい
る。たとえばこのようなβ−アドレナリン遮断剤の製造
中間体等として有用な次式
【０００５】
【化４】
【０００６】表わされるヘキサヒドロカルボスチリル−
５−オンとその類縁体は、次式
５−オンとその類縁体は、次式
【０００７】
【化５】
【０００８】で表わされる２−（２−シアノエチル）シ
クロヘキサン−１，３−ジオンとその誘導体を、酸水溶
液、より具体的には約２０％塩酸水溶液中で環化反応さ
せて製造する方法が知られている（Tetrahedron Lett.
vol.29,2441,1965）。この塩酸水溶液中での環化反応に
ついては定量的に上記のヘキサヒドロカルボスチリル−
５−オンが得られることが報告されてもいる。
クロヘキサン−１，３−ジオンとその誘導体を、酸水溶
液、より具体的には約２０％塩酸水溶液中で環化反応さ
せて製造する方法が知られている（Tetrahedron Lett.
vol.29,2441,1965）。この塩酸水溶液中での環化反応に
ついては定量的に上記のヘキサヒドロカルボスチリル−
５−オンが得られることが報告されてもいる。
【０００９】しかしながら、実際にこの公知の方法によ
り２−（２−シアノエチル）シクロヘキサン−１，３−
ジオンの環化反応によってヘキサヒドロカルボスチリル
−５−オンを製造しようとしても、反応には数日間とい
う長時間を要するばかりでなく、この長時間の反応にも
かかわらず副反応の進行によって目的とするヘキサヒド
ロカルボスチリル−５−オンの収率はたかだか３０％程
度にとどまり、収率の向上はできなかった。
り２−（２−シアノエチル）シクロヘキサン−１，３−
ジオンの環化反応によってヘキサヒドロカルボスチリル
−５−オンを製造しようとしても、反応には数日間とい
う長時間を要するばかりでなく、この長時間の反応にも
かかわらず副反応の進行によって目的とするヘキサヒド
ロカルボスチリル−５−オンの収率はたかだか３０％程
度にとどまり、収率の向上はできなかった。
【００１０】しかもまた、この従来方法の場合には、反
応によって生成するヘキサヒドロカルボスチリル−５−
オンが反応系内に溶解しているため、中和により沈澱さ
せることができるものの、その単離操作は極めて煩雑な
ものであった。このため、心臓疾患の治療剤等として需
要の拡大が期待されている前記カルテオロール塩酸塩等
の製造中間体として有用なヘキサヒドロカルボスチリル
−５−オンについては、短時間の反応操作で、高収率
に、かつ簡便な単離操作により製造することのできる新
しい方法の実現が強く望まれていた。
応によって生成するヘキサヒドロカルボスチリル−５−
オンが反応系内に溶解しているため、中和により沈澱さ
せることができるものの、その単離操作は極めて煩雑な
ものであった。このため、心臓疾患の治療剤等として需
要の拡大が期待されている前記カルテオロール塩酸塩等
の製造中間体として有用なヘキサヒドロカルボスチリル
−５−オンについては、短時間の反応操作で、高収率
に、かつ簡便な単離操作により製造することのできる新
しい方法の実現が強く望まれていた。
【００１１】この発明は、以上の通りの事情に鑑みてな
されたものであり、従来の方法の欠点を解消し、高効率
で、収率よく、しかも簡便な単離操作によってヘキサヒ
ドロカルボスチリル−５−オン類を製造することのでき
る新しい方法を提供することを目的としている。
されたものであり、従来の方法の欠点を解消し、高効率
で、収率よく、しかも簡便な単離操作によってヘキサヒ
ドロカルボスチリル−５−オン類を製造することのでき
る新しい方法を提供することを目的としている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】この発明は、上記の課題
を解決するものとして、次式（Ｉ）
を解決するものとして、次式（Ｉ）
【００１３】
【化６】
【００１４】（Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4 およびＲ5 は、各々、
同一または別異に、水素原子、炭化水素基、または有機
官能基を示す）で表わされる２−（２−シアノエチル）
シクロヘキサン−１，３−ジオン誘導体を、非水系極性
溶媒中で酸の存在下に環化反応させることを特徴とする
次式（ＩＩ）
同一または別異に、水素原子、炭化水素基、または有機
官能基を示す）で表わされる２−（２−シアノエチル）
シクロヘキサン−１，３−ジオン誘導体を、非水系極性
溶媒中で酸の存在下に環化反応させることを特徴とする
次式（ＩＩ）
【００１５】
【化７】
【００１６】（Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4 およびＲ5 は、前記と
同様のものを示す）で表わされるヘキサヒドロカルボス
チリル−５−オン類の製造方法を提供する。この方法
は、上記の通り非水系極性溶媒中で環化反応させること
を一つの特徴とし、従来公知の方法によっては実現する
ことのできなかった、短時間の反応により、副反応の進
行を抑え、極めて高い収率でヘキサヒドロカルボスチリ
ル−５−オン類を製造することを可能としている。
同様のものを示す）で表わされるヘキサヒドロカルボス
チリル−５−オン類の製造方法を提供する。この方法
は、上記の通り非水系極性溶媒中で環化反応させること
を一つの特徴とし、従来公知の方法によっては実現する
ことのできなかった、短時間の反応により、副反応の進
行を抑え、極めて高い収率でヘキサヒドロカルボスチリ
ル−５−オン類を製造することを可能としている。
【００１７】また、この発明の方法においては、酸とし
て固体酸を使用することも可能とし、反応系からのヘキ
サヒドロカルボスチリル−５−オン類の単離操作を極め
て簡単なものともしている。すなわち、さらに詳しくこ
の発明の製造方法について説明すると、まず前記の式
（Ｉ）として示される原料化合物の２−（２−シアノエ
チル）シクロヘキサン−１，３−ジオン誘導体として
は、置換基Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4 およびＲ5 が、同一または
別異のものであって、水素原子、炭化水素基、有機官能
基の任意のものとすることができ、たとえば炭化水素基
としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル基等の低
級アルキル基、エチニル、プロペニル基等の低級アルケ
ニル基、さらにはシクロアルキル、シクロアルケニル、
アリール基等を例示することができる。これらのＲ1,Ｒ
2,Ｒ3,Ｒ4 およびＲ5 は、隣接するもので環を形いても
よい。
て固体酸を使用することも可能とし、反応系からのヘキ
サヒドロカルボスチリル−５−オン類の単離操作を極め
て簡単なものともしている。すなわち、さらに詳しくこ
の発明の製造方法について説明すると、まず前記の式
（Ｉ）として示される原料化合物の２−（２−シアノエ
チル）シクロヘキサン−１，３−ジオン誘導体として
は、置換基Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4 およびＲ5 が、同一または
別異のものであって、水素原子、炭化水素基、有機官能
基の任意のものとすることができ、たとえば炭化水素基
としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル基等の低
級アルキル基、エチニル、プロペニル基等の低級アルケ
ニル基、さらにはシクロアルキル、シクロアルケニル、
アリール基等を例示することができる。これらのＲ1,Ｒ
2,Ｒ3,Ｒ4 およびＲ5 は、隣接するもので環を形いても
よい。
【００１８】有機官能基としては、たとえばハロゲン原
子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基、アシル基、カルボニル基、ニト
ロ基、アミノ基、メルカプト基、チオエーテル基等の適
宜なものを例示することができる。反応系に存在させる
酸としては、たとえば無機酸として、塩化水素、硫酸、
リン酸等を、有機酸として、パラトルエンスルホン酸等
を、固体酸として、ヘテロポリ酸（リンモリブデン酸、
リンタングステン酸、ケイタングステン酸など）、ゼオ
ライト、スルホン酸型酸性イオン交換樹脂（デュポン社
製ナフィオン、バイエル社製レバチット、レバゾルブ、
ローム＆ハース社製アンバーリスト、アンバーライトな
ど）等を使用することができる。
子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基、アシル基、カルボニル基、ニト
ロ基、アミノ基、メルカプト基、チオエーテル基等の適
宜なものを例示することができる。反応系に存在させる
酸としては、たとえば無機酸として、塩化水素、硫酸、
リン酸等を、有機酸として、パラトルエンスルホン酸等
を、固体酸として、ヘテロポリ酸（リンモリブデン酸、
リンタングステン酸、ケイタングステン酸など）、ゼオ
ライト、スルホン酸型酸性イオン交換樹脂（デュポン社
製ナフィオン、バイエル社製レバチット、レバゾルブ、
ローム＆ハース社製アンバーリスト、アンバーライトな
ど）等を使用することができる。
【００１９】なお、目的物のヘキサヒドロカルボスチリ
ル−５−オン類の単離操作の点では固体酸を用いること
が有利でもある。すなわち、反応後に反応液を濾過して
固体酸を除去し、濾液を冷却すれば目的物が析出してく
る。また、反応系に使用する非水系極性溶媒について
は、たとえば、アルコールとして、１級アルコール（エ
チルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチル
アルコール、ｎ−ヘプチルアルコールなど）、第２級ア
ルコール（イソプロピルアルコール、ｓｅｃ−ブチルア
ルコールなど）、第３級アルコール（ｔｅｒ−ブチルア
ルコール、ｔｅｒ−アミルアルコールなど）等を、ハロ
ゲン化炭化水素として、塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタン等を、スルホキシド類として、ジメチル
スルホキシド、ジエチルスルホキシド等を、さらには、
エーテル類、エステル類等の適宜なものを用いることが
できる。
ル−５−オン類の単離操作の点では固体酸を用いること
が有利でもある。すなわち、反応後に反応液を濾過して
固体酸を除去し、濾液を冷却すれば目的物が析出してく
る。また、反応系に使用する非水系極性溶媒について
は、たとえば、アルコールとして、１級アルコール（エ
チルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチル
アルコール、ｎ−ヘプチルアルコールなど）、第２級ア
ルコール（イソプロピルアルコール、ｓｅｃ−ブチルア
ルコールなど）、第３級アルコール（ｔｅｒ−ブチルア
ルコール、ｔｅｒ−アミルアルコールなど）等を、ハロ
ゲン化炭化水素として、塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタン等を、スルホキシド類として、ジメチル
スルホキシド、ジエチルスルホキシド等を、さらには、
エーテル類、エステル類等の適宜なものを用いることが
できる。
【００２０】これらの極性溶媒については、実質的に非
水系を構成するものであればその組成、純度等について
厳密に限定する必要はない。水の存在が副反応を進行さ
せ、あるいは目的物生成を阻害することのないものとし
て非水系極性溶媒を構成するようにする。このような非
水系極性溶媒のうち、反応性の点ではアルコールが特に
好適なものとして例示される。
水系を構成するものであればその組成、純度等について
厳密に限定する必要はない。水の存在が副反応を進行さ
せ、あるいは目的物生成を阻害することのないものとし
て非水系極性溶媒を構成するようにする。このような非
水系極性溶媒のうち、反応性の点ではアルコールが特に
好適なものとして例示される。
【００２１】式（Ｉ）で示される２−（２−シアノエチ
ル）シクロヘキサン−１，３−ジオン誘導体の、上記し
た通りの酸の存在下、かつ、非水系極性溶媒中での環化
反応は、原料の２−（２−シアノエチル）シクロヘキサ
ン−１，３−ジオン誘導体に対して、0.2〜1.2重量倍程
度の割合の固体酸、または0.1〜100当量の無機酸また機
酸を使用し、かつ、１０〜100重量倍の非水系極性溶媒
を使用して、室温〜10℃程度の反応温度で、およそ0.5
〜２４時間の反応として実施することができる。
ル）シクロヘキサン−１，３−ジオン誘導体の、上記し
た通りの酸の存在下、かつ、非水系極性溶媒中での環化
反応は、原料の２−（２−シアノエチル）シクロヘキサ
ン−１，３−ジオン誘導体に対して、0.2〜1.2重量倍程
度の割合の固体酸、または0.1〜100当量の無機酸また機
酸を使用し、かつ、１０〜100重量倍の非水系極性溶媒
を使用して、室温〜10℃程度の反応温度で、およそ0.5
〜２４時間の反応として実施することができる。
【００２２】以下、実施例を示し、さらに詳しくこの発
明について説明する。
明について説明する。
【００２３】
【実施例】実施例１ ２−（２−シアノエチル）シクロヘキサン−１，３−ジ
オン100ｇをイソプロピルアルコール2000mlに溶解し、
バイエル社製レバゾルブＡＣ−１０ドライ４０ｇを加
え、還流下に２時間反応させた。反応液を高速液体クロ
マトグラフィーで分析したところ、ヘキサカルボスチリ
ル−５−オンが収率９２％で生成していた。反応液を熱
時濾過した後、濾液を０℃に冷却したところヘキサヒド
ロカルボスチリル−５−オンの結晶が７２ｇ得られた。 実施例２ ２−（２−シアノエチル）シクロヘキサン−１，３−ジ
オン１０ｇをイソプロピルアルコール800mlに溶解し、
濃硫酸４０mlを加え、室温で２４時間反応させた。反応
液を高速液体クロマトフラフィーで分析したところ、ヘ
キサヒドロカルボスチリル−５−オンが収率８３％で生
成していた。反応液を冷却した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて中和した。次いで減圧下に溶媒を留
去し、塩化メチレンを加えて抽出し、さらに塩化メチレ
ンを留去したところ、ヘキサヒドロカルボスチリル−５
−オンが5.5ｇ得られた。 実施例３ ２−（２−シアノエチル）シクロヘキサン−１，３−ジ
オン５０mgを塩化水素を飽和させ1/5に稀釈したイソプ
ロピルアルコール４mlを加え、室温で２４時間反応させ
た。反応液を高速液体クロマトフラフィーで分析したと
ころ、ヘキサヒドロカルボスチリル−５−オンが収率８
３％で生成していた。 実施例４ 実施例１と同様にして、以下の（１）（２）（３）
（４）の置換基を有する式（ＩＩ）のヘキサヒドロカル
ボスチリル−５−オン類を対応する式（Ｉ）のジケトン
化合物より収率６０〜７５％で得た。
オン100ｇをイソプロピルアルコール2000mlに溶解し、
バイエル社製レバゾルブＡＣ−１０ドライ４０ｇを加
え、還流下に２時間反応させた。反応液を高速液体クロ
マトグラフィーで分析したところ、ヘキサカルボスチリ
ル−５−オンが収率９２％で生成していた。反応液を熱
時濾過した後、濾液を０℃に冷却したところヘキサヒド
ロカルボスチリル−５−オンの結晶が７２ｇ得られた。 実施例２ ２−（２−シアノエチル）シクロヘキサン−１，３−ジ
オン１０ｇをイソプロピルアルコール800mlに溶解し、
濃硫酸４０mlを加え、室温で２４時間反応させた。反応
液を高速液体クロマトフラフィーで分析したところ、ヘ
キサヒドロカルボスチリル−５−オンが収率８３％で生
成していた。反応液を冷却した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて中和した。次いで減圧下に溶媒を留
去し、塩化メチレンを加えて抽出し、さらに塩化メチレ
ンを留去したところ、ヘキサヒドロカルボスチリル−５
−オンが5.5ｇ得られた。 実施例３ ２−（２−シアノエチル）シクロヘキサン−１，３−ジ
オン５０mgを塩化水素を飽和させ1/5に稀釈したイソプ
ロピルアルコール４mlを加え、室温で２４時間反応させ
た。反応液を高速液体クロマトフラフィーで分析したと
ころ、ヘキサヒドロカルボスチリル−５−オンが収率８
３％で生成していた。 実施例４ 実施例１と同様にして、以下の（１）（２）（３）
（４）の置換基を有する式（ＩＩ）のヘキサヒドロカル
ボスチリル−５−オン類を対応する式（Ｉ）のジケトン
化合物より収率６０〜７５％で得た。
【００２４】 （１） Ｒ1 ＝ＣＨ3 Ｒ2 〜Ｒ5 ＝Ｈ （２） Ｒ1 〜Ｒ2 ＝ＣＨ3 Ｒ3 〜Ｒ5 ＝Ｈ （３） Ｒ2 ＝Ｃｌ Ｒ1 ，Ｒ3 〜Ｒ5 ＝Ｈ （４） Ｒ1 〜Ｒ3 ＝Ｈ Ｒ4 ＝ＣＨ3 Ｒ5 ＝Ｈ 実施例５ ２−（２−シアノエチル）シクロヘキサン−１，３−ジ
オン５０mgをイソプロピルアルコール４mlに溶解し、等
モル量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、還流下に２時
間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィーで
分析したところ、ヘキサヒドロカルボスチリル−５−オ
ンが収率７２％で生成していた。 実施例６ 実施例５において、イソプロピルアルコールをｔ−ブチ
ルアルコールに代えて反応を行ったところ、ヘキサヒド
ロカルボスチリル−５−オンが収率６７％で得られた。 実施例７ 実施例３において、イソプロピルアルコールをジクロロ
エタン−ジメチルスルホキシド（２５：１）の混合溶媒
に代えて反応させたところ、収率８０％でヘキサヒドロ
カルボスチリル−５−オンを得た。 実施例８ 実施例１において、イソプロピルアルコールに代えてジ
クロロエタンとジメチルスルホキシドの１０：１混合溶
媒を用いて反応させたところ、収率７８％でヘキサヒド
ロカルボスチリル−５−オンが得られた。 実施例９ 実施例１において、ローム＆ハース社製アンバーリスト
１５を用いて反応させたところ、収率８３％でヘキサヒ
ドロカルボスチリル−５−オンが得られた。 実施例１０ 実施例９をエタノール溶媒中で行ったところ、収率６９
％でヘキサヒドロカルボスチリル−５−オンが得られ
た。
オン５０mgをイソプロピルアルコール４mlに溶解し、等
モル量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、還流下に２時
間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィーで
分析したところ、ヘキサヒドロカルボスチリル−５−オ
ンが収率７２％で生成していた。 実施例６ 実施例５において、イソプロピルアルコールをｔ−ブチ
ルアルコールに代えて反応を行ったところ、ヘキサヒド
ロカルボスチリル−５−オンが収率６７％で得られた。 実施例７ 実施例３において、イソプロピルアルコールをジクロロ
エタン−ジメチルスルホキシド（２５：１）の混合溶媒
に代えて反応させたところ、収率８０％でヘキサヒドロ
カルボスチリル−５−オンを得た。 実施例８ 実施例１において、イソプロピルアルコールに代えてジ
クロロエタンとジメチルスルホキシドの１０：１混合溶
媒を用いて反応させたところ、収率７８％でヘキサヒド
ロカルボスチリル−５−オンが得られた。 実施例９ 実施例１において、ローム＆ハース社製アンバーリスト
１５を用いて反応させたところ、収率８３％でヘキサヒ
ドロカルボスチリル−５−オンが得られた。 実施例１０ 実施例９をエタノール溶媒中で行ったところ、収率６９
％でヘキサヒドロカルボスチリル−５−オンが得られ
た。
【００２５】
【発明の効果】以上詳しく説明した通り、この発明の方
法によって、反応を短時間で完了させ、副反応生成を抑
えて高収率でヘキサヒドロカルボスチリル−５−オンを
得る。また、固体酸を用いることもでき、この場合に
は、目的生成物の単離操作が極めて容易となる。
法によって、反応を短時間で完了させ、副反応生成を抑
えて高収率でヘキサヒドロカルボスチリル−５−オンを
得る。また、固体酸を用いることもでき、この場合に
は、目的生成物の単離操作が極めて容易となる。
フロントページの続き (56)参考文献 Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．59（16）, 2479−90（1981) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 215/22 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 （Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4 およびＲ5 は、各々、同一または別
異に、水素原子、炭化水素基、または有機官能基を示
す）で表わされる２−（２−シアノエチル）シクロヘキ
サン−１，３−ジオン誘導体を、非水系極性溶媒中で酸
の存在下に環化反応させることを特徴とする次式（Ｉ
Ｉ） 【化２】 （Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4 およびＲ5 は、前記と同様のものを
示す）で表わされるヘキサヒドロカルボスチリル−５−
オン類の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03008749A JP3094463B2 (ja) | 1991-01-28 | 1991-01-28 | ヘキサヒドロカルボスチリル−５−オン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03008749A JP3094463B2 (ja) | 1991-01-28 | 1991-01-28 | ヘキサヒドロカルボスチリル−５−オン類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04316556A JPH04316556A (ja) | 1992-11-06 |
| JP3094463B2 true JP3094463B2 (ja) | 2000-10-03 |
Family
ID=11701583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03008749A Expired - Fee Related JP3094463B2 (ja) | 1991-01-28 | 1991-01-28 | ヘキサヒドロカルボスチリル−５−オン類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3094463B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110638846A (zh) * | 2019-09-24 | 2020-01-03 | 北京大学深圳研究生院 | RNase L抑制剂的应用 |
-
1991
- 1991-01-28 JP JP03008749A patent/JP3094463B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５９（１６），２４７９−９０（１９８１） |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110638846A (zh) * | 2019-09-24 | 2020-01-03 | 北京大学深圳研究生院 | RNase L抑制剂的应用 |
| CN110638846B (zh) * | 2019-09-24 | 2021-08-03 | 北京大学深圳研究生院 | RNase L抑制剂的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04316556A (ja) | 1992-11-06 |
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