CS196304B2 - Process for preparing new derivatives of erythromycine - Google Patents

Process for preparing new derivatives of erythromycine Download PDF

Info

Publication number
CS196304B2
CS196304B2 CS762265A CS226576A CS196304B2 CS 196304 B2 CS196304 B2 CS 196304B2 CS 762265 A CS762265 A CS 762265A CS 226576 A CS226576 A CS 226576A CS 196304 B2 CS196304 B2 CS 196304B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
erythromycylamine
formula
phenyl
Prior art date
Application number
CS762265A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Maier
Eberhard Woitun
Bernd Wetzel
Wolfgang Reuter
Hanns Goeth
Uwe Lechner
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25768725&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS196304(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2515075A external-priority patent/DE2515075C2/de
Priority claimed from DE19762606030 external-priority patent/DE2606030A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CS196304B2 publication Critical patent/CS196304B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů erythromycinu obecných vzorců I, Ia a Ib
198304
jakož i jejich fyziologicky snášitelných adič- ních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami. ·
Ve shora uvedených obecných vzorcích I, Ia a Ib
R znamená hydroxylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylmethoxyskupinu, alkoxysku- . pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyethylovou, methoxyethoxylovou, dimethylaminoethoxylovou nebo alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, dále merkaptoskupinu, fenylmeikaptoskupinu, . popřípadě substituovanou methylovou nebo methoxylovou skupinou, fenylalkylmerkaptoskupinu s 1 .až 3 atomy uhlíku v alkylenové . části, přímou nebo rozvětvenou alkylmerkaptoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylmerkaptoskupinu, hydroxyethylmerkato-, dlethylaminoethylmerkapto-, ethoxykarbonylmethylthio-, ethoxykarbonylethylthio- nebo kyanme-thylthioskupi^nu, aminoskupinu obecného vzorce —NR2R3, ve kterém R2 znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až . 4 atomy uhlíku, nebo R2 a. Rs společně s dusíkovým atomem tvoří pyrrolidino- nebo piperidinoskupinu, dále R představuje acyloxyskupiinu obecného vzorce
O
Rd—C—O— , ve kterém
Rí představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou .skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou sku*pinu, amidoskupinu obecného vzorce —NH—CO—Rs , ve kterém
Rs představuje přímou nebo· rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo
19:0'3'04 dvěma atomy halogenů nebo kyanoskupinou, fenylmethylovou skupinou, která může být substituována ve fenylovém zbytku jedním nebo· dvěma atomy halogenů nebo methoxyskupinou, fenoxymethylovou ·· skupinu, fenylethylenovou skupinu, fenylovou skupinu, .. která může . být substituována jednou až třemi methylovými, hydroxylovými, · methoxylovými či nitroskupinami nebo atomy chloru, důle pyridylovou, furylovou, fluorfurylovou nebo thienylovou skupinu, nebo N-fenylkarbamoylovou . skupinu, karboxamidomethyloxyskupinu obecného vzorce '
Re . .· ·. ... O
N—C—CH2—O— , z
R7 ve kterém každý ze symbolů Rs a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená methylovou, ethylovou, propylovou · nebo .· isopropylovou skupinu, nebo dialkylfosfonoskupinu obecného vzorce ((ReO)2=P— ,
II o
kde :
Rs je methylová nebo ethylová skupina, sulfonamidoskupinu obecného vzorce —NH—SO2—R9 , kde
R9 . znamená · methylovou · nebo to.lylovou skupinu, nebo sulfoskupinu obecného vzorce — SOž—Rio , kde
Rio · znamená methylovou nebo tolylovou skupinu.
Sloučeniny obecných vzorců I, Ia a Ib je možno podle vynálezu ' získat ; reakcí erythromycylaminu obecného vzorce II
(IU s aldehydy obecného vzorce III
O
Z
R—CHž—C , \
H (ΠΙ) ve kterém R má shora uvedený význam.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo supendačním činidle, při teplotě mezi 0 . a 150 °C. Jako rozpouštědla ' nebo suspendační činidla přicházejí v úvahu · s výhodou polární rozpouštědla, jako voda, alkoholy, dioxan, dimethylformamid, dimethylsúlfoxid, jakož i směsi těchto rozpouštědel.
Pro provádění shora popsané reakce je výhodné, vyrábí-li se aldehyd obecného vzorce III in sítu z vhodných prekursorů.
Jako tyto prekursory přicházejí v úvahu zejména acetaly obecného vzorce IV
OR11
Z
R—CHž—CH , \
ORiž (IV) ve kterém
R má shora uvedený význam, a
R11 a Riž, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují buď alkylové · skupiny, * nebo společně se seskupením
O— . ...... Z —c
Z \
H O— na které jsou navázány, mohou tvořit pětiaž sedmičlenný kruh.
K uvolňování aldehydů obecného vzorce III z acetalů obecného vzorce IV jsou zvlášť vhodné kyseliny, zejména kyselé iontoměniče.
Představuje-li symbol R v obecném vzorci III nebo IV monosubstituovanou aminoskupinu, doporučuje se tyto aminoskupiny před reakcí s erythromycylaminem opatřit chránícími skupinami, které se po ukončení reakce opět odštěpí. Jako chránící skupiny přicházejí v úvahu zejména chránící skupiny aminokyselin známé z chemie pep.tidů, například skupina benzylová, tritylová nebo benzoyloxykarbonylová.
Sloučeniny obecných vzorců I, Ia, popřípadě Ib je možno· případně převádět na jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová a kyselina laurylsírová.
Přiřazení takto připravených sloučenin obecným vzorcům I, Ia nebo Ib není možné.
Výchozí erythromycylamin vzorce II je známý z literatury. Příprava této látky je popsána například v J. med. Chem. 17, 105 až 107 (1974). Aldehydy a acetaly obecných vzorců III a IV jsou rovněž známé z literatury nebo je lze připravit analogicky metodám známým z literatury.
Deriváty erythromycinu obecných vzorců I, Ia a Ib, a jejich soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti a jsou zejména účinné proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím.
Zkoušky antibakteriální účinnosti se provádějí za pomoci difúzního testu na agaru a testu za použití zřeďovací řady, podle metod, které popsal P. Klein v „Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen LaboratoriumSfpraxis“, Springer-Verlag, 1957, str. 53 až 76 a 87 až 109.
Zvlášť dobře antlbakteriálně účinné, a to ještě v koncentracích 0,3 až 5,0 jzg/ml proti Staphylocoocus aureus SG 511 a v koncentracích 10 až 40 ,ug/ml proti Escherichia coli, jsou například následující sloučeniny:
kondenzační produkt erythromycylaminu a methoxyacetaldehydu, kondenzační produkt erythromycylaminu a glykolaldehydu, kondenzační produkt erythromycylaminu a fenoxyacetaldehydu, kondenzační produkt erythromycylaminu ' a acetylaminoaldehydu, kondenzační produkt erythromycylaminu a N- (m,m‘,p-t:rimethoxybenzoyl) aminoacetaldehydu, kondenzační produkt erythromycylaminu a o-toluylaminoacetaldehydu, kondenzační produkt erythromycylaminu a methylthioacetaldehydu, kondenzační produkt erythromycylaminu a (2-hydroxy) ethoxyacetaldehydu, kondenzační produkt erythromycylaminu a cýklohexylthioacetaldehydu, kondenzační produkt erythromycylaminu a (2-metho.xy) ethoxyacetaldehydu, kondenzační produkt erythromycylaminu a benžylthioacetaldehydu, kondenzační produkt erythromycylaminu a (ethoxykarbonyl Jmethoxyacetaldehydu, kondenzační produkt erythromycylaminu a butyrylglykolaldehydu, kondenzační produkt erythromycylaminu a dimethylkarboxiámldomethoxyacetaldehydu, .
kondenzační produkt erythromycylaminu a diethylfosfonoacetaldehydu.
Vynález blíže objasňují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynáleu v žádném směru neomezuje.
Přřkladl
Kondenzační produkt glykolaldehydu a erythromycylaminu g erythromycylaminu a 4,2 g glykolaldehydu se v 600 ml absolutního ethanolu 24 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se ethanol odpaří. Zbytek se ' vyjme 500 ml horkého acetonitrílu a roztok se ochladí, čímž se vyloučí 35 g bezbarvého krystalického produktu, který se vysuší ve vakuu při teplotě 80 °C.
Produkt taje za rozkladu při 210 až 215 o Celsia
Analýza: pro· C39H72N2O13 (777,0) vypočteno:
60,30 % C, 9,35 % H, 3,61 ·% N, nalezeno: ’
60,00 l0/o C, 9,32 0/0 h, 3,58 % N.
Analogickým postupem se připraví následující sloučeniny:
a) Kondenzační produkt n-butoxyacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu · při 92 až 96 °C.
b) Kondenzační produkt benzyloxyacetalddhydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 96 až 100 °C.
c) Kondenzační produkt fenoxyacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 116 až 122 °C.
d) Kondenzační produkt methylsulfonylacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 179 °C.
e) Kondenzační produkt p-tolylsulfonyl196304 acetaldehydu a erythomycylaminu Produkt taje za rozkladu při 158 °C.
f) Kondenzační produkt N-(benzoyl)aminoacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 148 až 153 °C.
g) Kondenzační produkt .N-(o-methoxybenzoyl jaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 143 až 150 °C.
h) Kondenzační produkt N-(o-chlorbenzoyljaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 150 až 160 °C.
i) Kondenzační produkt N-(o-toluoyl)aminoacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 145 až 148 °C.
k) Kondenzační produkt N-(fenylacetyl)amlnoacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 132 až 138 °C.
l) Kondenzační produkt dibutylaminoacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 123 až . 128 °C.
m) Kondenzační produkt pyrrolidinoacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 129 až 132 °C.
nj Kondenzační produkt piperidinoacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 120 až 125 °C.
o] Kondenzační produkt (N-benzyl-N-methyljaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje při 118 až 121 °C za rozkladu.
p) Kondenzační produkt methylaminoacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 134 až 137 °C.
qj Kondenzační produkt N-(2-chloracetyljaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 195 až 200 °C.
r) Kondenzační produkt N-(2,2-dichloracetyljaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 144 až 148 °C.
s) Kondenzační produkt N-(2-kyanacetyl)aminoacetaldehydu ' a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 174 až 178 °C.
t) Kondenzační produkt N-(kaproyljaminoacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 125 až 130 °C.
u) Kondenzační produkt N-[(2-brom-2-fenyl) acetyl Jaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 117 až 121 °C.
v) Kondenzační produkt N-(2-fenoxyacetyljanrnoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 120 až 125 °.
w) Kondenzační produkt N-[2-(o-chlorfenyljacetyljaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt . taje za rozkladu . při ’ 135 až 140 °C.
x) Kondenzační produkt N-[2-(o,o‘-dichlorfeny 1) acetyl ] aminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 132 až 136 °C.
yj Kondenzační produkt N-^^p-methoxyfenyljacetyljaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu . při 138 až 145 °C.
z] Kondenzační produkt N^o^-dimethoxybenzoyl jaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje při 145 až 150 °C za rozkladu.
aa) Kondenzační produkt N-(m,m‘-trimethoxybenzoyijaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 184 až 186 °C.
bb) Kondenzační produkt N^p-methoxybenzoylJaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 140 až 145 °C.
cc) Kondenzační produkt N-(p-toluoyl)aminoacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 150 až 155 °C.
dd) Kondenzační produkt N-(p-nitrobenzoyljaminoacetaldehydu. a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 148 až 150 °C.
ee) Kondenzační produkt N-(2-fluorfuroylJaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za. rozkladu při 134 až 138 °C.
ff) Kondenzační produkt N-(2-thienoyl)aminoacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 150 až ’ 152 °C.
gg) Kondenzační produkt N-(nikotinoyl)aminoacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt ' taje při 154 až 156 °C (rozklad).
hh) Kondenzační produkt N-(cinnamoyl)aminoacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 150 °C.
ii) Kondenzační produkt N-(o-hydroxybenzoyl)aminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 220 až 223 °C.
jj) Kondenzační produkt N-(p-tolylsulfonyljaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 143 až 149 °C.
kk) Kondenzační produkt N-(methylsulfonyl)aminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 135 až 140 °C.
11) Kondenzační produkt propionylaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 137 až 140 °C.
mm) Kondenzační produkt pivaloylaminoacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 122 až 126 °C.
Příklad 2
Kondenzační . produkt methoxyacetaldehydu a erythromycylaminu
2,3 g (0,03 molu) erythromycylaminu a 1,2 g (0,01 molu) dimethylacetalu methoxyacetaldehydu se ve 20 ml dioxanu a 2 ml vody míchá při teplotě místnosti v přítomnosti 12 g iontoměnlče („Dowex 50 W“). Po 6 hodinách se iontoměnič odfiltruje a promyje se dioxanem. Filtrát se odpaří a odparek se vyčistí chromatografií na sloupci zásaditého kysličníku hlinitého o aktivitě III, za použití směsi chloroformu a methanolu (40:1) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt o Rf = 0,6 se odpaří a . odparek se za použití směsi etheru a petroletheru přivede ke krystalizaci. Získá se 0,8 gramu (33 % teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 191 °C.
Analýza: pro. C40H74N2O13 (791,05) vypočteno:
60,73 % C, 9,43 % H, 3,54 % N, nalezeno:
60,63 % C, 9,48 % H, 3,60 % N.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
a) Kondenzační produkt (2-methoxy)ethoxyacetaldehydu a erythromycylaminu
Shora uvedená sloučenina o teplotě tání 95 až 100 °C se připraví z diethylacetalu (2-methoxy) ethoxyacetaldehydu a erythromycylaminu.
b) Kondenzační produkt -(2-hydroxy)ethoxyacetaldehydu a erythromycylaminu
Shora uvedená sloučenina o teplotě tání 95 až 98 °C se připraví z diethylacetalu (2
-hydroxy Jethoxyacetaldehydu a erythromycylaminu.
c) Kondenzační produkt (ethoxykarbonyl)methoxyacetaldehydu a erythromycylaminu
Shora uvedená sloučenina o teplotě tání 105 až 110 °C se připraví z diethylacetalu (ethoxykarbonyl) methoxyacetaldehydu a erythromycylaminu.
d) Kondenzační produkt N-(acetylaminoacetaldehydu a erythromycylaminu
Shora uvedená sloučenina o teplotě tání 143 až 147 °C se připraví z dimethylacetalu N-(acetyl)aminoacetaldehydu a erythromycylaminu.
Příklad 3
Kondenzační produkt methylthioacetaldehydu a . erythromycylaminu
1,3 g (0,008 mol) diethylacetalu methylthioacetaldehydu se ve 'směsi 20 ml dioxanu a 4 ml vody 15 minut míchá při teplotě místnosti v přítomnosti 4,0 g iontoměniče („Amberlite IR-120“] (H-cyklus). K směsi se pak přidá roztok 3,0 g (0,004 mol) erythromycylaminu v 10 ml dioxanu a reakční směs se ještě 4 hodiny míchá při shora uvedené teplotě.
Iontoměnič se odfiltruje a promyje se dioxanem, filtrát se odpaří, ' olejovitý zbytek se vyjme etherem, roztok se zfiltruje a přidává se k němu petrolether až k počínající krystalizaci.
Bílý, jemně krystalický produkt se odsaje, promyje se směsí etheru a petroletheru a vysuší se. Ve výtěžku 2,5 g (80 % teorie) se získá žádaný produkt tající za rozkladu při 100 až 105 °C.
Analýza: pro C10H74N2O12S (807,11) vypočteno:
59,52 % C, 9,24 % H, 3,47 ' % N, '3,96 '% S; nalezeno:
59,18 «/o C, 9,46 % H, 3,20 % N, 4,18 % S.
Příklad 4
Kondenzační produkt ethoxykarbonylmethylthioacetaldehydu a erythromycylaminu
K emulzi 13 g (0,055 mol) diethylacetalu ethoxykarbonylmethylthioacetaldehydu ve 130 ml vody se přidá 55 g iontoměniče („Amberlite IR 120“) (H-cyklus) .a směs se 4 hodiny intenzívně míchá při teplotě místnosti, načež se iontoměnič odfiltruje.
Čirý roztok se nasytí . chloridem sodným a čtyřikrát se extrahuje vždy 100 ml etheru. Po vysušení síranem sodným se pak roz196304 pouštědlo oddestiluje. Zbylý aldehyd o váze
7,6 g (85 % teorie j je choonaatograficyy čistý a C daašímu zpracování se používá v surovém stavu.
8,8 g (0,0078 mol] erythromycylaminu a 7,8 g (0,048 mol] ethoxykarbonylmethylthioacetaldehydu se rozpustí v 80 ml analyticky čistého· methanolu a 24 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu zbude tmavohnědý olej, z něhož se za pomoci směsi chloroformu a etheru odstraní tmavě zbarvené vedlejší produkty. Roztok se odpaří, světle hnědý kapalný zbytek se vyjme chloroformem, roztok se odbarví aktivním uhlím a zfiltruje se. K filtrátu se pak přidává ether až k počínající krystalizaci.
Vyloučená krystalická látka se odsaje a po promytí etherem se vysuší. Získá se 6,2 g (64 % teorie] žádaného produkt tajícího za rozkladu při 180 až 188 °C.
Analýza: pro C43H78N2O14S (879,14) vypočteno:
88,78 % ' C, 8,94 % H, 3,19 % N, 3,68 % S; nalezeno:
89,01 % C, 9,06 % H, 3,11 % N, 3,84 % S.
Analogickým postupem jako v příkladu · 3 nebo 4 se získají následující sloučeniny:
a] . Kondenzační produkt thioglykolaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 120 až 128 °C.
b] Kondenzační produkt fenylthioacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za · rozkladu při 117 až 120 °C.
c] Kondenzační produkt p-methylfenylthioacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 110 až 112 °C.
d] Kondenzační produkt o-methoxyfenylthioacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 107 až 110 °C.
e] Kondenzační produkt benzylthioacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 100 až 108 °C.
f] Kondenzační produkt (3-fenyl ] propylthioacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 99 až 103 °C.
g] Kondenzační produkt isopropylthioacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 100 až 118 °C.
h] Kondenzační produkt n-pentylthioacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 107 až 112 °C.
i] Kondenzační produkt cyklohexylthioacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 100 až 108 °C.
]] Kondenzační produkt [2-hydroxy] ethylthioacetaldehydu a · erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 114 až 117 °C.
k] Kondenzační produkt (2-diethylamino ]ethylthioacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje za rozkladu při 103 až -108 °C.
l] Kondenzační produkt (2-methoxykarbonyl] ethylthioacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje za rozkladu při 118 až 121 °C.
m] Kondenzační produkt · kyanmethylthioacetaldehydu a erythromycylamrnu Produkt taje za rozkladu při 120 až 128 °C.
Příklad · 8
Kondenzační produkt acetylglykolaldehydu a erythromycylaminu
2,3 g (0,003 mol) erythoomycyaaminu a 1,1 g (0,006 mol] diethylacetalu acetylglykolaldehydu se ve 20 ml dioxanu a 2 ml vody míchá při teplotě místnosti v přítomnosti 12 g iontoměniče [„Dowex 80 W“]. Po 6 hodinách se iontoměnič odfiltruje a promyje se dioxanem. Filtrát se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci zásaditého kysličníku hlinitého aktivity III, za použití směsi chloroformu a methanolu (4:1]. Frakce obsahující produkt o Rf = 0,6 se odpaří a odparek se za použití směsi chloroformu n etheru přivede ke krystalizaci. Získá se 2,4 g bezbarvého krystalického produktu o teplotě tání 108 až 110 °C.
Analýza: pro C42H76N2O14 (833,04] vypočteno:
60,88 % C, 9,20 % H, 3,36 % N;
nalezeno:
60,83 % C, 9,06 % H, 3,12 % N.
Příklad 6
Kondenzační produkt benzoylglykolaldehydu a erythromycylaminu
2,3 g (0,003 шсЯ) erythtomycyaaminu a 1,0 g (0,006 mol] benzoylglykolaldehydu se v 60 ml absolutního dioxanu 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po odpaření dioxanu se zbytek vyjme chloroformem a k roztoku se přidá ether, čímž se vyloučí 0,8 gramu bezbarvého krystalického produktu, který se vysuší ve vakuu při teplotě 20 °C. Získaný produkt taje za rozkladu při 110 až 118 °C.
Analýza: pro C46H76N2O14 (881,08]
1S vypočteno:
62,70 % C, 8,69 % H, 3,18 % N;
ηηΐργρπη·
62,95 °/o C, 8,42 % H, 3,35 % N.
Analogickým postupem jako v příkladu 5 nebo 6 je možno získat následující sloučeniny:
a) Kondenzační produkt butyrylglykolaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje při 65 °C.
b) Kondenzační produkt fenylacetylglykolaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje při 70 až 75 °C.
c) Kondenzační produkt N-fenylkarbamoylacetaldehydu a erythromycylaminu Produkt taje při 90 až 95 °C.
d) Kondenzační produkt dlmethylkarboxamidomethoxyacetaldehydu a erythromycylaminu
Produkt taje při 160 až 165 °C.
Příklad 7
Kondenzační produkt diethylfosfonoacetaldehydu a erythromycylaminu
2,3 g (0,003 mol) erythromycylaminu a
1,4 g (0,006 mol) dimethylacetalu diethylfosfonoacetaldehydu se ve 20 ml dioxanu a 2 ml vody míchá při teplotě místnosti v přítomnosti 12 g iontoměniče [„Dowex 50 W“). Po 6 hodinách se iontoměnič odfiltruje, promyje se dioxanem а к filtrátu se přidává voda až do počínající krystalizace. Vyloučený bílý produkt se odsaje a po promytí vodným dioxanem se vysuší. Získá se 1,4 g (52 % teorie) produktu tajícího za rozkladu při 110 až 113 °C.
Analýza: -pro C43H81N2O15P (897,11) vypočteno:
57,50 θ/o C, 9,10 % H, 3,12 % N;
nalezeno:
57,21 % C, 9,19 % H, 3,08 % N.
Příklad 8
Kondenzační produkt diethylfosfonoacetaldehydu a erythromycylaminu g (0,03 mol) erythromycylaminu a 10 g (0,055 mol) diethylfosfonoacetaldehydu ve 300 ml absolutního dioxanu se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Zbytek po odpaření rozpouštědla se vyjme 150 ml horkého acetonitrilu а к roztoku se přidá 750 mililitrů vody. Po ochlazení se vyloučí 13 g (43 % teorie) bezbarvého krystalického produktu, který se vysuší ve vakuu při teplotě 80 °C.
Získaný produkt taje za rozkladu při 110 až 113 °C.
PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims (1)

1. Způsob výroby nových thromycinu obecného vzorce derivátů eryI, Ia a Ib снэ сн3 (I Ь) v nichž
R znamená hydroxylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylmethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyethoxyíovou, methoxyethoxylovou, dimethylaminoethoxylovou nebo alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, obsahující ' 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, dále merkaptoskupinu, fenylmerkaptoskupinu, popřípadě substituovanou methylovou nebo methoxylovou skupinou, fenylalkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přímou nebo rozvětvenou alkylmerkaptoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylmerkaptoskupinu, hydroxyethylmerkapto-, diethylaminoethylmerkapto-, ethoxykarbonylmethylthio-, ethoxykarbonylethylthio- nebo kyanmethylthioskupinu, aminoskupinu obecného vzorce —NR2R3, ve kterém Rž znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R3 představuje atom vodíku · nebo alkylo vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R2 a R3 společně . s · dusíkovým atomem tvoří pyrrolidino- nebo piperidinoskupinu, dále R představuje acyloxyskupinu obecného vzorce
O . -II
R4—c—o— , ve kterém
R4 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, amidoskupinu obecného. ' vzorce —NH—CO—Rs , ve kterém
Rs představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo dvěma atomy halogenů nebo. kyanoskupi196304 nou, fenylmethylovou skupinu, která může být substituována ve fenylovém zbytku jedním nebo dvěma atomy halogenů nebo methoxyskupinou, fenoxymethylovou skupinu, fenylethylenovou skupinu, fenylovou skupinu, která může být substituována jednou až třemi methylovými, hydroxylovými, methoxylovými či nitroskupinami nebo atomy chloru, dále pyridylovou, furylovou, fluorfurylovou nebo thienylovou skupinu, nebo N-fenylkarbamoylovou skupinu, karboxamidomethyloxyskupinu obecného vzorce
Re O \ II
N—C —CH2— O— , z
R7 ve kterém
CS762265A 1975-04-07 1976-04-06 Process for preparing new derivatives of erythromycine CS196304B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2515075A DE2515075C2 (de) 1975-04-07 1975-04-07 Erythromycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19762606030 DE2606030A1 (de) 1976-02-14 1976-02-14 Neue erythromycinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS196304B2 true CS196304B2 (en) 1980-03-31

Family

ID=25768725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS762265A CS196304B2 (en) 1975-04-07 1976-04-06 Process for preparing new derivatives of erythromycine

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4048306A (cs)
JP (1) JPS51128991A (cs)
AT (1) AT342770B (cs)
AU (1) AU498418B2 (cs)
BG (1) BG27380A3 (cs)
CA (1) CA1060005A (cs)
CH (2) CH621800A5 (cs)
CS (1) CS196304B2 (cs)
DD (1) DD125218A5 (cs)
DK (1) DK138656C (cs)
ES (2) ES446737A1 (cs)
FI (1) FI63244C (cs)
FR (1) FR2306703A1 (cs)
GB (1) GB1520963A (cs)
GR (1) GR60374B (cs)
HU (1) HU175186B (cs)
IE (1) IE43598B1 (cs)
IL (1) IL49359A (cs)
LU (2) LU88563I2 (cs)
MX (1) MX3277E (cs)
NL (1) NL180107C (cs)
NO (1) NO141411C (cs)
NZ (1) NZ180529A (cs)
PL (1) PL101880B1 (cs)
PT (1) PT64977B (cs)
RO (1) RO68441B (cs)
SE (1) SE425566B (cs)
SU (1) SU682134A3 (cs)
YU (1) YU87676A (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT42502A (en) 1985-03-12 1987-07-28 Beecham Group Plc Process for preparing new erythromycine derivatives
DE3524572A1 (de) * 1985-07-10 1987-01-15 Thomae Gmbh Dr K Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung
US5110800A (en) * 1986-02-18 1992-05-05 Eli Lilly And Company Derivatives of erythromycylamine
US4945080A (en) * 1987-05-26 1990-07-31 Eli Lilly And Company Dirithromycin metabolite
US5075289A (en) * 1988-06-07 1991-12-24 Abbott Laboratories 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics
KR0166096B1 (ko) * 1990-11-28 1999-01-15 우에하라 아키라 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체
US5556839A (en) * 1991-04-29 1996-09-17 Eli Lilly And Company Form II Dirithromycin
ZA922777B (en) * 1991-04-29 1993-10-15 Lilly Co Eli Pharmaceutical formulation containing dirithromycin
ZA927328B (en) * 1991-09-30 1994-03-24 Lilly Co Eli One step process for production of dirithromycin
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
DE4410637C1 (de) * 1994-03-26 1995-09-21 Boehringer Ingelheim Vetmed Injizierbare Lösungen von Dirithromycin
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
WO1999021867A1 (fr) * 1997-10-29 1999-05-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'erythromycine a
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6436906B1 (en) 2001-04-02 2002-08-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-14-membered macrolides derived from leucomycins
US8313775B2 (en) 2003-07-21 2012-11-20 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528189A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
WO2005009364A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2007502296A (ja) 2003-08-11 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション ロバストペレット
AU2004264356B2 (en) 2003-08-12 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004270170B2 (en) * 2003-08-29 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005027877A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US8715727B2 (en) 2004-07-02 2014-05-06 Shionogi Inc. Tablet for pulsed delivery
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660376A (en) * 1970-09-30 1972-05-02 Lilly Co Eli N-arylidene erythromycylamines

Also Published As

Publication number Publication date
JPS51128991A (en) 1976-11-10
SE7604052L (sv) 1976-10-08
CH621800A5 (cs) 1981-02-27
NO141411B (no) 1979-11-26
PT64977A (de) 1976-05-01
NL180107C (nl) 1987-01-02
NZ180529A (en) 1978-09-20
MX3277E (es) 1980-08-15
GR60374B (en) 1978-05-23
SU682134A3 (ru) 1979-08-25
LU74702A1 (cs) 1977-06-03
DK138656C (da) 1979-04-02
RO68441B (ro) 1983-04-30
YU87676A (en) 1982-08-31
IE43598B1 (en) 1981-04-08
NL7603569A (nl) 1976-10-11
FI760845A7 (cs) 1976-10-08
DD125218A5 (de) 1977-04-06
NL180107B (nl) 1986-08-01
CA1060005A (en) 1979-08-07
NO141411C (no) 1980-03-05
AU1272276A (en) 1977-10-13
JPS62158B2 (cs) 1987-01-06
FR2306703A1 (fr) 1976-11-05
FI63244B (fi) 1983-01-31
HU175186B (hu) 1980-05-28
LU88563I2 (fr) 1995-03-21
ATA149976A (de) 1977-08-15
FR2306703B1 (cs) 1979-10-12
US4048306A (en) 1977-09-13
ES446737A1 (es) 1977-10-16
CH624413A5 (cs) 1981-07-31
AT342770B (de) 1978-04-25
IL49359A (en) 1979-07-25
RO68441A (ro) 1983-04-29
ES456567A1 (es) 1978-03-01
NO761172L (cs) 1976-10-08
PT64977B (de) 1978-04-03
BG27380A3 (bg) 1979-10-12
IE43598L (en) 1976-10-07
DK145276A (da) 1976-10-08
GB1520963A (en) 1978-08-09
AU498418B2 (en) 1979-03-15
SE425566B (sv) 1982-10-11
PL101880B1 (pl) 1979-02-28
IL49359A0 (en) 1976-06-30
FI63244C (fi) 1983-05-10
DK138656B (da) 1978-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS196304B2 (en) Process for preparing new derivatives of erythromycine
DE69225500T2 (de) Chinazolinone als mittel gegen angina
DE69305344T2 (de) Antianginale purinone
Zhang et al. Synthesis of novel sulfonamide azoles via C–N cleavage of sulfonamides by azole ring and relational antimicrobial study
DE69428142T2 (de) Quinolin- oder Quinazolinderivate, deren Herstellung und Verwendung
CH645100A5 (de) Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung.
DE69915487T2 (de) Erythromycin-derivate mit antibiotischer wirkung
US4423046A (en) Antibacterial and antiprotozoal 1-methyl-5-nitro-2-(2-phenylvinyl)imidazoles
EP3655394B1 (en) Novel albicidin derivatives, their use and synthesis
US4080380A (en) 2-Naphthyl-lower-alkylamines
FR2461705A1 (fr) Nouveaux derives de 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine et leurs sels d'addition d'acides, a action carcinostatique, et procedes pour les preparer
PT90337B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 6-oxo--piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US3231574A (en) Piperazine derivatives
US3378564A (en) Certain pyridyl tetrazole derivatives
HU197003B (en) Process for producing new isoxazole derivatives and pharmaceuticals comprising same
US2762805A (en) 3-ethyl-3-phenyl-2, 6-piperazinedione and derivatives thereof
US3946031A (en) 2-Substituted-1,2,4-thiadiazolo-[2,3-a]-benzimidazoles
US3128273A (en) 4-amino-pteridine-7-carboxamides and method of preparation
JPS61152660A (ja) ビス−ジオキソピペラジン誘導体
JPS5935400B2 (ja) ５−ニトロイミダゾ−ル誘導体の製造法
KR100491100B1 (ko) 신규테레프탈산아미드유도체
Vagadia et al. SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL EVALUTION OF SOME NOVEL SUBSTITUTED THIAZOLE DERIVATIVES.
JPS63150266A (ja) ベンジルイミダゾ−ル誘導体
AU652824B2 (en) Pyrazine derivatives
KR790001643B1 (ko) 아미노-2 이미다졸 유도체의 제조방법