KR810001654B1

KR810001654B1 - 7-(치환된)-7H-피롤로〔3, 2-f〕퀴나졸린-1, 3-디아민 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR810001654B1
Application number: KR1019810003474A
Authority: KR
Inventors: 윌리 레디히 쿠르트
Original assignee: 아메리칸 홈 프로덕트스 코포레이션; 챨스 제임스 캐론
Priority date: 1977-07-08
Filing date: 1981-09-15
Publication date: 1981-10-27

Abstract

내용 없음.

Description

7-(치환된)-7H-피롤로〔3,2-f〕퀴나졸린-1,3-디아민 유도체의 제조방법

본 발명은 신규의 다음 구조식(Ⅰ)의 피롤로〔3,2-f〕퀴나졸린-1,3-디아민과 이의 7-(치환) 및 7,8-(디치환) 유도체 및 이의 무독성 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서,

(가)X는 수소이고,

Y는 -CH₃R 또는 -R¹

(여기에서 R는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸-1, 프로페닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-페닐에틸, 2-페닐비닐, 페닐; 2,3,4-위치에서 일치환된 페닐(치환체로는 염소, 브롬, 요드, 불소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 메틸티오, 에틸티오, 카브에톡시, 카복실, 나트륨 카복시 또는 칼륨 카복시임); 3위치에서 아미노 또는 니트로로 일치환된 메틸, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-위치에서 메틸, 에틸, n-프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 염소, 브롬, 요드 또는 불소로 이치환된 페닐; 2,4,6- 또는 3,4,5-위치에서 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로 삼치환된 페닐; 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐, 1-나프탈레닐, 2-나프탈레닐, 2-메틸-1-나프탈레닐, 1-브로모-2-나프탈레닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-퀴졸리닐, 8-퀴졸리닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 4-티아졸릴, 3,5-디메틸-4-이속사졸릴, 테트라하이드로-2-푸라닐 또는 벤조 〔b〕티엔-3-일이고,

R¹은 수소; 2- 또는 4-위치에서 아미노, 니트로, 시아노, 아세틸, 프로피오닐, 메틸설포닐, 트리플루오로메틸 또는 카브에톡시로 일치환된 페닐; 2,4-디니트로페닐, 2,4-디아미노페닐, 2-시아노-4-니트로페닐, 2-시아노-4-아미노페닐, 3-메틸-4-니트로페닐, 3-메틸-4-아미노페닐, 2-트리플루오로메틸-4-니트로페닐, 2-트리플루오로메틸-4-아미노페닐, 2-티아졸릴, 2-피리디닐, 5-니트로-2-피리디닐, 2-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 4-메틸-2-퀴놀리닐, 7-클로로-4-퀴놀리닐, 7-트리플루오로메틸-4-퀴놀리닐, 2-메틸-4-퀴놀리닐, 3-메틸-2-퀴녹살리닐, 2-페닐-4-퀴놀리닐 또는 2-벤조티아졸릴임)이거나,

(나)X는 메틸, 페닐 또는 염소이고,

Y는 수소, 메틸, 벤질, 3-시아노벤질, 4-시아노벤질 또는 2,5-디메틸벤질이며 단 X가 페닐인 경우 Y는 수소 또는 메틸이어야 하며, X가 염소인 경우에 Y는 벤질이어야 한다.

본 발명은 생물학적 활성을 나타내는 피롤로〔3,2-f〕퀴나졸린-1,3-디아민의 7-(치환) 및 7,8-(디치환)유도체의 제조방법에 관한 것이고, 또 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 화합물 제조 중에 사용되는 중간체에 관한 것이다.

2,4-디아미노퀴나졸린 및 2,4,6-트리아미노 퀴나졸린의 수많는 유도체는 문헌에 기재되어 있으며, 세균계에 대해 항염산작용을 나타내는 것으로 알려지고 있다. 이런 화합물은 또한 항균 또는 항원충작용을 나타내는 것으로 알려져 있다.

예를 들면 5-위치 및/또는 6-위치에 알킬그룰을 갖고 있는 2,4-디아미노퀴나졸린, 또는 5-의 6-위치 사이가 트리메틸렌 다리를 갖는 2,4-디아미노퀴나졸린은 항균작용을 나타낸다〔참조 : Hitchings 등의 미합중국 특허 제2,945,859호, 또는 De Graw 등의 J. Med. Chem 17, 762(1974)〕.

2,4-디아미노-6-〔(아릴메틸)아미노〕퀴나졸린, 2,4-디아미노-6-[〔(치환된 아릴)메틸〕아미노]-퀴나졸린 및 2,4-디아미노-6-[〔(헤테로사이클릭)메틸〕아미노]-퀴나졸린 및 이의 5- 알킬 치환체 또는 N⁶-알킬치환체를 갖는 유도체는 항말라리아 작용을 나타낸다〔참조 : Davoll 등의 J. Med., Chem., 15, 1812(1972); Elslager 등의 J. Med. Chem 15, 1138(1972); Elslager의 ＂New Perspectives on the Chemotherapy of Malaria, Filariasis and Leprosy＂, Process in Drug Research 18, 1972(1974) P.111-116 및 152-164〕.

본 발명에 따른 피롤로 〔3,2-f〕퀴나졸린-1,3-디아민은 기지의 화합물인 2,4,6-트리아미노퀴나졸린이 5-위치 및 N⁶-위치가 에틸렌부위로 연결되어 새로운 트리사이클릭 헤테로사이클을 형성한다는 점에서 기지의 화합물과는 다르다.

＂이치환된＂과 ＂삼치환된＂이란 구조식(Ⅰ)화합물의 페닐 환상의 치환체로, 이치환 또는 ＂삼치환＂된 화합물의 예는 치환체가 디클로로페닐, 디메틸페닐, 디메톡시페닐, 트리메톡시페닐, 트리메틸페닐 등과 같은 화합물이다.

상기 구조식(Ⅰ)화합물은 구체적으로 다음과 같이 세분화할 수 있다.

(가)다음 구조식(Ⅱ)화합물 또는 이의 무독성 산부가염

상기 구조식에서

R은 구조식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.

(나)다음 구조식(Ⅲ)화합물 또는 이의 무독성 산부가염.

상기 구조식에서

R¹은 구조식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.

(다)다음 구조식(Ⅳ) 화합물 또는 이의 무독성 산부가염.

상기 구조식에서

X는 메틸, 페닐 또는 염소이고

Y는 수소, 메틸, 벤질 3-시아노벤질, 4-시아노벤질, 또는 2,5-디메틸벤질이며

단, X가 페닐일 경우 Y는 수소 또는 메틸이고 X가 염소일 경우 Y는 벤질이다.

7H-피롤로-〔3,2-f〕퀴나졸린-1,3-디아민 및 8-메틸 또는 8-페닐 치환체를 갖는 이의 유도체는 N⁷-위치에서 하나의 치환체를 갖는 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하는데 중간체로 사용될 수 있다는 점에서 특히 유용하다.

X,Y,R 및 R¹가 전술한 바와 같은 구조식(Ⅰ) 화합물 또는 이의 염은 유리관내 시험에서 세균의 성장을 저해하는데 이는 성장배지로서 용혈된 말의 피를 5% 함유시킨 웰코테스트(wellcotest) 민감성 시험 한천 배지 또는 정액 한천배지를 사용하는 표준시험관 희석법으로 입증할 수 있다. 본 발명 화합물은 다음과 같은 균주, 예를 들어 스라피로코키스 아우레우스 스미스(S. aureus smith), 스라피모코키스 아우레우스 53-180(S. aureus 53-180), 나이세리아 카타라할리스 8193(N. catarrhalis 8193), 에스케리키아 콜리 9637(E. coli 9637), 살모넬라 파라티피 11737(S. Paratyphi 11737), 클랩시엘라 뉴모니아에 10031(K. Pneumoniae 10031), 또는 프로테우스 불가리스(P. Vulgavis 6896)중의 하나 또는 그 이상에 대한 유리관내 활성을 나타낸다. 전술한 시험관 희석법으로 시험할 때 본 발명 화합물은 시험균에 대해 ＜0.0009 δ/ml-250δ/ml 범위의 최소 억제(MIC)농도를 갖는다.

그밖에 구조식(Ⅰ)화합물은 유리관내에 나타내는데 항염산 활성작용를 염산배지에서 스트립토쿠스 페카리스 ATTC 8043(streptoccus faecalis)의 성장을 저해시킴으로써 입증할 수 있다.

본 발명 화합물들은 설파제의 항균작용을 강화시키는 작용을 나타낸다. 생쥐에 경구투여하여 시험한 결과 다음과 같은 화합물들은 설파메톡사졸과 함께 세균감염에 대해 상승작용을 나타내었다.

7-(페닐메틸)-7H-피롤로〔3,2-f〕-퀴나졸린-1,3-디아민,

7-〔(4-플루오로페닐)메틸〕-7H-피롤로〔3,2-f〕-퀴나졸린-1,3-디아민,

7-〔(4시아노페닐)메틸〕-7H-피롤로〔3,2-f〕퀴나졸린-1,3-디아민,

7-〔(3-시아노페닐)메틸〕-7H-피롤로〔3,2-f〕-퀴나졸린-1,3-디아민,

8-메틸-7-(페닐메틸)-7H-피롤로〔3,2-f〕-퀴나졸린-1,3-디아민,

7-(4-시아노페닐)-7H-피롤로〔3,2-f〕-퀴나졸린-1,3-디아민,

7-(2-디아조릴)-7H-피롤로〔3,2-f〕-퀴나졸린-1,3-디아민.

그밖에, 본 발명에 따는 화합물들은 플라스모디움 베르게이 KBG 173(plasmodian berghei)로 감염시킨 생쥐에 대한 혈중 열충박멸 표준 시험법으로 입증되는 생체내 항말라리아 작용을 나타낸다.

다음 구조식(Ⅰ)화합물이 전술한 시험에서 유효한 항말라리아 작용을 나타낸다.

(가)X는 수소이고

Y는 -CH₂R

(여기에서 R은 이소-부틸, n-헥실, 2-메틸-1-프로페닐, 사이클로헥실, 2-페닐에틸, 페닐, 2,3- 또는 4-위치에서 염소, 불소, 메틸, 시아노 또는 메톡시로 일치환된 메틸, 4-이소프로필페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 4-아세틸페닐, 4-메틸티오페닐, 4-카브에톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3위치에서 아미노 또는 니트로로 일치환된 페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐, 1-나프탈레닐, 2-나프탈레닐, 2-메틸-1-나프탈레닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-퀴졸리닐, 8-퀴졸리닐 또는 3-티에닐인 화합물,

(나)X는 수소이고,

Y는 R¹(여기서 R¹은 2- 또는 4-위치에서 니트로 또는 아세틸로 일치환된 페닐, 4-시아노페닐, 3-메틸-4-니트로페닐, 2-티아졸릴 또는 5-니트로-2-피리디닐인 화합물 및

(다)X는 메틸이고,

Y는 수소 또는 2,5-디메톡시벤질인 화합물 레서스(Rhesus) 원숭이를 말라리아 원충(Plasmodium Cynomolgi)으로 감염시켜서 수행한 생체내 시험에서 7-(페닐메틸)-7H-피롤로〔3,2-f〕퀴나졸린-1,3-디아민, 7-〔(4메톡시페닐)메틸〕-7H-피롤로〔3,2-f〕퀴나졸린-1,3-디아민, 및 7-〔(2,5디메틸페닐)메틸〕-7H-피롤로〔3,2-f〕퀴나졸린-1,3-디아민이 유효한 작용을 나타낸다. 전술한 화합물들의 CD₅₀은 7일간 화합물을 경구투여한 후 각각 0.1g/kg/일, 0.316mg/kg/1일, 1.0mg/kg/1일이었다.

7-(페닐메틸)-7H-피롤로〔3,2-f〕퀴나졸린-1,3-디아민 및 7-〔(2,5-디메틸페닐)메틸〕-7H-피롤로〔3,2-f〕퀴나졸린-1,3-디아민 화합물은 클로로퀸, 설폰, 사이클로구아닐, 피리메타민에 대해 내성이 있는 플라스모디움 베르게이 균주에 대해 활성을 나타낸다.

어떤 화합물은 다음 문헌에 기술된 방법으로 시험할 때 임파세포 백혈병 P-388을 갖는 생쥐에 대해(복강내 주사) 생체내 활성을 나타낸다〔참조 : Cancer Chemotherapy Reports 제3권 2호, 9페이지(Protocol 1,200), 1972년 9월〕.

이러한 활성을 나타내는, X가 수소이고 Y가 -CH₂R인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같다.

(a)1/5 수화물로서 시험함

(b)디염산염-일수화물로서 시험함

본 발명에 따른 화합물은 다음과 같이 제조한다.

즉, 다음 구조식(XII)의 화합물을 환원시켜 다음 구조식(XI)의 화합물을 제조한다.

상기 구조식에서

Y²는 3-아미노벤질, 2-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-시아노-4-아미노페닐, 3-메틸-4-아미노페닐 또는 2-트리플루오로메틸-4-아미노페닐이고

Y³는 3-니트로벤질, 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-시아노-4-니트로페닐, 3-메틸-4-니트로페닐 또는 2-트리플루오로메틸-4-니트로페닐이다.

상기 반응에서, 환원제는 방향족 니트로그룹을 방향족 아미노그룹으로 환원시킬 수 있으며 분자내의 다른 작용기에는 영향을 미치지 않은 시약이어야 한다.

바람직한 환원제는 귀금속촉매(예 : pd/c) 존재하의 수소이고 압력은 1기압이 바람직하다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 유기염기나 또는 산부가염형태로 분리, 정제시킬 수 있다. 이러한 환 형태를 다른 형태로 전환시키는 방법은 화학분야에서 공지이다.

약물학적 사용에 있어, 구조식(Ⅰ) 화합물은 무독성의 유기 또는 무기산의 산부가염 형태로 투여할 수 있다. 이러한 염들은 이 분야에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다.

적합한 염은 다음과 같은 산으로부터 형성된 것이다; 염산, 브롬산, 말레산, 벤조산, 파모산, 메탄설폰산 또는 아세트산.

약물학적 사용에 있어, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 단독 또는 약학적으로 무독한 담체와 혼합하여 투여할 수 있는데, 이들 담체의 혼합비율과 성질은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 투여방법, 기준적인 약학적 실용예에 따라 결정된다.

예를 들어, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 캡슐제, 정제 또는 산제 같은 고체 투여형태나 또는 용제나 현탁제 같은 액체 형태로 경구투여할 수 있다. 또한 본 발명 화합물은 멸균용액이나 멸균현탁액 형태로 비경구적 투여될 수도 있다. 고형의 경구투여용 제제는 통상의 부형제, 예를 들면 유당, 서당, 마그네슘 스테아레이트, 수지 등과 같은 물질을 함유할 수 있다.

액체의 경구투여용 제제는 여러 가지 풍미제, 착색제, 보존제, 안정화제, 용해제 또는 현탁제를 함유할 수 있다. 비경구용 제제는 여러 가지 보존제, 안정화제, 완충제, 용해제 또는 현탁제를 함유한 멸균수용액 또는 멸균 비수성용액 또는 멸균현탁액이다. 필요에 따라 소금물 또는 포도당 같은 첨가제를 가하여 용액을 등장액으로 만들 수 있다.

다음 실시예들은 본 발명 화합물을 제조 사용하는 방법에 관한 것이며 모든 온도는 섭씨에 관한 것이다.

[실시예 1]

7-〔(3-아미노페닐)메틸〕-7H-피롤로〔3,2-t〕퀴나졸린-1,3-디아민

7.3g의 7-〔(3-니트로페닐)메틸〕-7H-피롤로〔3,2-f〕퀴나졸린-1,3-디아민을 500ml의 빙초산에 녹이고 0.7g의 10% pd/c 촉매를 사용하여 대기압하에 약 25℃에서 수소화시킨다. 약 2.5시간후, 수소흡수를 중지시키고 반응혼합물을 여과한다. 여액에서 용매를 제거하고 잔사를 과량의 탄산칼륨 수용액에 가해 교반한후 수집하고 물로 세척한 다음 건조시키고 메탄올로 2회 재결정시킨후 건조시켜 3.55g의 트리아민을 얻는다.

트리아민(3.4g)을 50ml의 N-염산에 녹여 100ml의 아세톤으로 희석하고 냉각시킨다. 분리된 염을 아세톤으로 세척하고 건조시켜 표제화합물을 디하이드로클로라이드, 모노하이드레이트, 염으로서 수득한다. 328°에서 분해함.

원소분석치 : C₁₇H₁₆N₆·2HCI·H₂O

계산치 : C 41.65; H 5.10; CI 17.94; N 21.96

실측치 : 51.40; 4.77; 18.22; 21.17

[실시예 2]

7-(4-아미노페닐)-7H-피롤로〔3,2-f〕퀴나졸린-1,3-디아민

3.20g의 7-(4-니트로페닐)-7H-피롤로〔3,2-f〕퀴나졸린-1,3-디아민, 200ml의 빙초산 및 0.5g의 10% pd/c 촉매의 혼합물을 대기압하, 약 25℃에서 수소화시킨다. 약 1.25시간후 수소흡입을 중지시키고, 이 혼합물을 여과한 다음 여액에서 용매를 제거한다. 잔사를 물로 2회 재결정한 다음 탄산칼륨 수용액과 함께 교반한다. 이렇게 형성된 침전물을 물로 세척한후 건조시키고 아세톤으로 재결정시켜 표제화합물 1.48g을 트리아민 1분자당 물 1/4분자를 갖는 수화물로서 수득한다.

융점 : 180 내지 185℃(연화점 :140°)

원소분석치 : C₁₆H₁₄N₆O·0.25H₂O

계산치 : C 65.18; H 4.96; N 28.51;

실측치 : 65.34; 4.92; 28.37;

[실시예 3]

시험관내에서 세균의 성장을 저해하는 구조식(Ⅰ) 화합물의 작용은 다음과 같은 시험방법으로 시험할 수 있다.

농도가 2500㎍/ml인 시험화합물 원액 또는 현탁액을 수산화나트륨수용액, 락트산 수용액, 메틸 셀루로즈, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아마이드, 에틸렌글리콜, 디메틸포름아마이드, 포름아마이드, 프로필렌글리콜, 아세톤 또는 메탄올 같은 적당한 용매나 매질을 사용하여 제조한다. 시험물질 용액이나 현탁액에 적당한 양의 멸균수를 가하여 2배로 희석한다.

각각의 희석액 1ml를, 페트리접시에 담은 용혈된 말의 피(용적 9ml)를 5% 함유한 시드 한천배지나 웰코스트 민감성시험 한천내지에 넣어 시험화합물을 각기 다른 농도로 함유시킨 플레이트를 만든다. 각각의 플레이트의 경화된 표면에 시험미생물을 접종하고 35°에서 18시간동안 배양시킨다.

시험된 화합물의 시험관내 항균 활성도는 최소억제농도(MIC)로 표시하며 이 최소억제농도는 시험균을 완전히 저해하는 최소한의 물질의 량(㎍/ml)이다.

본 발명에 따른 화합물들의 시험관내 항균활성도는 다음표 Ⅰ,Ⅱ에 나타나 있는데 전술한 방법으로 시험할 때의 여러 화합물의 최소 억제농도 값(MIC)도 기술되어 있다.

[표 1]

(a)성장배지 : B. 용혈된 말의 피를 5% 함유하는 웰코스트 민감성 시험 한천배지.

(f)이 화합물은 하이드로클로라이드, 모노하이드레이트, 염으로서 시험한다.

a : 성장배지 : B=용혈된 말의 피를 5% 함유시킨 웰코스트 민감성 시험한천배지

[실시예 4]

구조식(Ⅰ)화합물의 항말라리아작용은 다음과 같이 기술된 시험방법으로 입증할 수 있다.

어린 ICR/HA 스위스 생쥐 및 표준접종 균주 플라스모디움 베르게이 KBG 173을 사용하여 6 내지 8일내에 평균 생존기간이 6.2일이 되도록 하는 비처리된 동물 100%에 치명적으로 균일한 질병을 유발시킨다. 시험동물의 중량은 18 내지 22g이나 실험군 또는 대조군에서의 중량 편차는 2 내지 3g으로 제한된다.

모든 시험에 사용된 동물은 대략 비슷한 년령을 갖는다. 시험도중의 동물은 금속으로 된 플라스틱 우리에 가두고 표준적인 실험사료와 물을 임의로 투여한다.

플라스모디움 베르게이로 일주전에 감염시킨 급혈 생쥐에서 뽑아낸 최소한 90% 감염된 세포(4×10⁷개)로 희석시킨 헤파린을 가한 심장의 희석액(1 : 100) 0.5ml를 시험동물에 복강내 투여한다.

급혈균주(donor strain)은 헤파린을 가한 심장피 희석액(1 : 500) 0.5ml로 생쥐에 일주일마다 접종시켜 유지한다.

시험화합물은 땅콩 기름에 녹이거나 현탁화시켜 투여한다.

생쥐를 플라스모디움 베르게이로 감염시킨 후 72시간이 경과되었을 때 단일용량을 피하로 투여한다. 10 내지 15%의 기생충혈증이 일어날 때 질병이 생긴 것으로 할 수 있으나 시험도중에 약물의 독작용에 대해 숙주의 반응을 변화시킬 정도로 쇠약한 상태는 아니다. 치치는 감염이 잘 될 때가지 3일간 보류하고 비처치군에서는 6 내지 8일내에 죽는 것도 있기 때문에 이러한 실험계가 어떤 화합물의 최대작용 능력을 알게 할 수 있는 것으로 사료된다. 플라스모디움 베르게이의 감염성 또는 숙주의 민감성의 변화 같은 어떤 요인을 검사하거나 기술적 오차를 확인하기 위해, 생존기간을 일정하게 증가시키는 투여량의 피레라민으로 처치한 일단의 감염동물이 모든 실험에 양성대조군으로 사용된다.

각각의 실험에서 시험화합물은 각기 다른 투여량으로 투여된다. 활성이 큰 화합물의 경우 투여량을 증가시키면 통상 처치된 생중의 생존기간을 증가시킨다. 그러나, 만일 활성약물이 숙주에 독성을 나타내면, 이의 독성은 제한인자가 될 수 있으며 투여량을 증가시키면 독성작용은 증가되고 생존기간이 감소된다.

비처치군이 죽기 시작하는 경우 6일전에 죽는 것들은 기생병원충에 의한 것이 아닌 것으로 간주되므로 독성평가의 기준이 된다. 처치된 동물은 60일간 관찰한다.

이 기간이 경과할 때까지 살아 남은 것들은 치료된 것으로 간주한다.

평균 생존기간을 계산함에서 독성으로 인해 죽은 것과 60일간 생존된 것은 포함되지 않았다.

적어도 하나의 시험동물군에 대해 치료를 나타내거나, 비처치 대조군의 평균 생존시간과 비교하여 처치동물군의 평균 생존기간을 상당히 증가된 경우 화합물은 활성인 것으로 간주하며, 단 약물에 의해 죽은 것들(독성)은 활성 투여용량에서 주사하지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 항말라리아 시험결과는 다음 표(Ⅲ)에 기술하였다.

[표 3]

]

(a) : 어떠한 이유이든 죽지 않게 하는 최대 투여용량이다.

Claims

다음 구조식(XII)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(XI)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 구조식에서 Y²는 3-아미노벤질, 2-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-시아노-4-아미노페닐, 3-메틸-4-아미노페닐 또는 2-트리플루오로메틸-4-아미노페닐이고 Y³는 3-니트로벤질, 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-시아노-4-니트로페닐, 3-메틸-4-니트로페닐 또는 2-트리플루오로메틸-4-니트로페닐이다.