PL101880B1

PL101880B1 - A method of producing new derivatives of erytromycin

Info

Publication number: PL101880B1
Application number: PL1976188538A
Authority: PL
Priority date: 1975-04-07
Filing date: 1976-04-06
Publication date: 1979-02-28
Also published as: NO141411B; LU88563I2; NL180107C; SE425566B; DK138656B; ES456567A1; MX3277E; SE7604052L; IL49359A0; NZ180529A; NL7603569A; AT342770B; DD125218A5; IE43598L; LU74702A1; ES446737A1; CA1060005A; AU498418B2; CH621800A5; ATA149976A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny oraz ich fizjo¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieor¬ ganicznymi lub organicznymi kwasami. Nowym zwiazkom odpowiadaja wzory 1,* la, Ib, w których to wzorach R oznacza grupe hydroksy¬ lowa, fenoksylowa, fenyloalkoksylowa o 1—3 ato- • mach wegla w czesci alkilenowej, grupe alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla, grupe hydrolksyalko- ksylowa, alkoksyalkoksylowa, dwualkiloaminoalko- ksylowa lub alkoksykarbonyloaloksylowa o 1—4 atomach wegla w* czesci alkilenowej i 1—3 ato¬ mach wegla w czesci alilowej, grupe merkapto, fenylomerkapto ewentualnie podstawiona grupe metylowa, metoksylowa, etoksylowa, izapropoksy- lowa lub propoksylowa, grupe fenyloalikilomerkap- to o 1—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, prosta lub (rozgaleziona grupe alkilomeirkapito o 1—5 atomach wegla, grupe cykloheksylamerikap- to, grupe hydiToksyalkilomerkapto, dwualkiloairii- noalkilomerkapto, alkoksykarbonyloalkilomerkapto lub cyjanoalMlomerkajpito, przy czym w kazdej z tych grup czesc alkalemowa i alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla, grupe lamimowa o wzorze -NR2R8, w którym R2 i R« sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe fenylowa, grupe fenyloalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, ignupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, przy czym grupy alkilowe razem ze znajdujacymi sie miedzy nimi atomem azotu moga tworzyc 5- lub 6-cio czlonowy monocykliczny, heterocyklicz¬ ny pierscien ewentualnie zawierajacy atom tlenu lub siarki lub dalszy atom azotu, grupe acylo- ksylowa o wzorze ogólnym 5, w którym R4 ozna¬ cza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe benzylowa lub fenylowa, grupe amidowa o wzorze ogólnym -NH-CO-R5, w którym R5 oznacza prosta lub rozgaleziona gru¬ pe alkilowa o 1—5 atomach weela, ewentualnie podstawiona jednym lub 2 atomami chlorowca lub grupa cyjanowa, grupe fenyloalkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla w czesci alkilenowej, ewentualnie podstawiona w grupie fenylowej 1—2 atomami chlorowca lub grupa metoksylowa i w czesci al¬ kilenowej atomem chlorowca, grupe fenoksyalki- lowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, grupe fenyloalkenylowa o 2—4 atomach wegla w czesci alkenylowej, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma grupami metylo¬ wymi, hydroksylowymi, metoksylowymi lub nitro¬ wymi lub atomami chloru, R oznacza dalej grupe pirydylowa, furylowa, fluorofurylowa lub tienylo- *wa, ponadto R moze oznaczac grupe N-fenylokar- bamylowa, grupe karboksyamidometyloksylowa o wzorze ogólnym 6, w którym R6 i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe metylowa, ety¬ lowa, propylowa lub izopropylowa, lub grupe dwualkilofosfonowa o wzorze ogólnym 7, w któ¬ rym R8 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe al¬ kilowa o 1—5 atomach wegla, grupe sulfonamidowa 101 880101 880 o wzorze ogólnym -NH-S02-R9, w którym R9 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe fenyIowa," grupe sulfo o wzo¬ rze ogólnym -SO2-R10, w którym R10 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe fenylowa. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, la i Ib wytwarza sie przez reakcje erytromycyloaminy o wzorze 2 z aldehydem o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w rozpuszczal¬ niku lub w srodku zawieszajacym, w temperaturze 0°—150°C. Jako rozpuszczalnik lub srodek zawie¬ szajacy stosuje sie zwlaszcza polarne rozpuszczal¬ niki, takie jak woda, alkohole, dioksan, dwumety- loformamid, sulfotlenek dwumetylu oraz miesza¬ niny tych rozpuszczalników. Reakcje prowadzi sie korzystnie, przez stosowa¬ nie aldehydu o wzorze ogólnym 3 wytworzonego in situ w stadium wstepnym. W tym stadium wstep¬ nym wychodzi sie z acetalu o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Ru i Ri2 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa, przy czym Rn i Ri2 razem ze znajdujaca sie miedzy nimi grupa o wzorze 8 moga tworzyc —7-mio czlonowy pierscien. Dla uwolnienia aldehydu o wzorze ogólnym 3 z acetalu o wzorze ogólnym 4 stosuje sie kwasy, a w szczególnosci wymieniacze jonowe. Jezeli R we wzorach 3 lub 4 oznacza wolna lub monopodstawiona grupe aminowa, wówczas zale¬ ca sie zabezpieczenie tej grupy aminowej, przed reakcja z erytromycyloamina, grupa ochronna, która po zakonczonej reakcji odszczepia sie. Jako grupy ochronne stosuje sie znane w chemii pepty- dów grupy ochronne aminokwasów, np. grupe ben¬ zylowa, trójfenylometylowa lub karbobenzoksykar- bonylowa. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, la i Ib ewentual¬ nie przeprowadza sie w ich fizjologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi kwasami. Jako kwasy stosuje sie, np. kwas solny, bromowodorowy, siairkowy, octowy, cy¬ trynowy, laurylosiarkowy. Podporzadkowanie tak wytworzonych zwiazków wzorowi ogólnemu 1, la lub Ib bylo niemozliwe. Zwiazki wyjsciowe erytromycyloaminy o wzorze ogólnym 2 sa znane z literatury. Ich wytwarzanie opisane jest, np. w J.med.Chem. 17, 105-107 (1974). Aldehydy i acetale o wzorach ogólnych 3 i 4 sa równiez opisane w literaturze i mozna je wytwa¬ rzac w oparciu o znane z literatury metody. Pochodne erytromycyny o wzorze ogólnym 1, la i Ib oraz ich sole wykazuja wartosciowe wlasci¬ wosci farmakologiczne. W szczególnosci wykazuja one dzialanie przeciw grampozytywnym lub gram- negatywnym bakteriom. Badania na dzialanie przeciwbakteryjne pro¬ wadzono za pomoca testu dyfuzyjnego na agarze i testu szeregu rozcienczen. Testy te oparte sa na danych zawartych w „Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Yerlag, 1957, str. 53—76 i 87—109. Szczególnie dobre dzialanie przeciwbakteryjne, jeszcze w stezeniu 0,35—5 g/ml wobec "Staphylo- coccus aureus SG 511 i 10—40 /^g/ml wobec Esche- richia coli wykazuja nastepujace substancje: produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehy¬ du metoksyoctowego, produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehydu glikolowego, produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehydu io fenoksyoctowego, produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehydu acetyloaminooctowego, ' produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehydu N-(m,m',p-trójmetoksybenzoilo)-aminooctowego, produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehydu o-toluiloaminooctowego, produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehydu metylotiooctowego. produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehydu (2-hydroksy)-etoksyoctowego, produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehydu cykloheksylotiooctowego, produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehydu (2-metoksy)-etoksyoctowego, produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehydu benzylotiooctowego, produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehydu (karboetoksy)-metoksyoctowego, produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehydu butyryloglikolowego, produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehydu dwumetylokarboksyamidometoksyoctowego, produkt kondensacji erytromycyloaminy i aldehydu dwuetylofosfonooctowego. Ostra toksycznosc wyzej wymienionych zwiaz¬ ków oznaczono na myszach. Przy podawaniu do¬ ustnym lub podskórnym wszystkie te zwiazki wy¬ kazywaly wartosc DL501 g/kg myszy. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna- 40 lazku porównywano pod wzgledem wlasciwosci bakteriobójczych z najblizej spokrewnionymi ?zwiazkami, opisanymi w dunskim opisie patento¬ wym nr 126 039, a mianowicie z erytromycyna oraz jej pochodnymi N-arylidenowymi. 45 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja dobre dzialanie zarówno przeciw bakte¬ riom gramopozytywnym i gramonegatywnym, pod¬ czas gdy zwiazki z patentu dunskiego wykazuja dzialanie tylko przeciw bakteriom gramopozytyw- 50 nym. Przez kondensacje erytromycyloaminy z odpo¬ wiednio podstawionym acetaldehydem udalo sie zsyntetyzowac pochodne erytromycyny, posiadajace bardzo szerokie spektrum jako antybiotyki. Z tego wzgledu zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku przewyzszaja swa uzytecznoscia erytro¬ mycyne i wszystkie jej pochodne, znane z litera¬ tury. 60 Dalej podana tablica aktywnosci oznaczanej „in vitro" wyjasnia to w sposób oczywisty, na podsta¬ wie porównania szeregu substancji otrzymywanych sposobem* wedlug wynalazku z trzema zwiazkami z wyzej wspomnianego patentu oraz z erytromy- 65 cyna i 9-(S)-erytromycyloamina. 55101 880 Wymienione liczby oznaczaja minimalne stezenie hamujace (MIC) w mikrogramach na mililitr (lig/ml), które zostalo oznaczone na podstawie testu szeregu rozcienczen. (Metoda ta jest opisana w dzie¬ le P. Klem: „Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumpraxis" Sprin¬ ger Verlag, 1957, str. 87—109). Poddano badaniom nastepujace substancje z pa¬ tentu dunskiego nr 126 039: N-benzylideno-erytrómycyloamine = A N-salicylideno-erytromycyloamine = B N-4-rrietoksybenzylideno-erytromycyloamine = C oraz erytromycyne = D i 9-(S)-erytromycyloamine = E porównujac je z nastepujacymi zwiazkami otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku: i al- i al- produkt kondensacji erytromycyloaminy dehydu glikolowego produkt kondensacji erytromycyloaminy dehydu metoksyoctowego * produkt kondensacji erytromycyloaminy i al¬ dehydu fenoksyoctowego produkt kondensacji erytromycyloaminy i al¬ dehydu (2-hydroksy)-octowego produkt kondensacji erytromycyloaminy i al¬ dehydu (2-metoksy)-etoksyoctowego produkt kondensacji erytromycyloaminy i al¬ dehydu (karboetoksy)-metoksyoctowego • produkt kondensacji erytromycyloaminy i al¬ dehydu benzylotiooctowego produkt kondensacji erytromycyloaminy i al¬ dehydu metylotiooctowego = F = G = H = K = M = N § T Substan A B C D E F G H I K L M N O P! Q R S T U V Przeciwbakteryjna aktywnosc MIC (p%) Staph. auereus SG 511 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 0,31 0,31 1,24 0,31 0,31 0,31 0,31 0,31 1,25 0,31 1,25 0,31 1,25 0,31 0,31 0,31 Sc. aronson 0,31 0,31 0,08 0,31 0,31 0,08 0,31 0,08 0,31 0,31 0,31 0,08 0,08 0,08 0,31 0,31 0,08 0,31 0,31 1,25 0,08 E. coli ATCC 9637 80 40 40 80 80 40 Ps. aeru- ginosa Hbg. 80 80 80 80 80 60 . 40 40 40 -40 40 40 60 60 40 60 o produkt kondensacji erytromycyloaminy i al¬ dehydu cykloheksylotdooctoweg produkt kondensacji erytromycyloaminy i al¬ dehydu (karboetoksy)-metylotiooctowego produkt kondensacji erytromycyloaminy i al¬ dehydu butyryloglikolow.ego produkt kondensacji erytromycyloaminy i al¬ dehydu acetyloaminooctowego produkt kondensacji erytromycyloaminy i al¬ dehydu o-toliloaminooctowego produkt kondensacji erytromycyloaminy i al¬ dehydu N-(m,m',p-trójmetoksybenzoilo)-ami- nóoctowego produkt kondensacji erytromycyloaminy i al- .15 dehydu dwumetylokarboksyamidometoksyoe- towego produkt kondensacji erytromycyloaminy i al¬ dehydu dwuetylofosfonooctowego Ostra toksycznosc 40 -50 55 60 = o = p = Q = R = s = T = U = V Ostra toksycznosc wyzej wymienionych zwiazków oznaczano na myszach* Wszystkie substancje, za¬ równo opisane w dunskim opisie patentowym nr 126 039 jak i zwiazki otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazywaly wartosc LD50, która przy stosowaniu podskórnym wynosila 1000 mg/ /kg, przy stosowaniu doustnym 2000 mg/kg, a wiec wszystkie substancje sa praktycznie nietok¬ syczne. W zwiazku z tym porównywanie ich jest niemozliwe. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna w znany spo¬ sób przeprowadzac w zwykle stosowane farmaceu¬ tyczne preparaty, np. roztwory, czopki, tabletki. Dawka jednostkowa wynosi dla doroslych przy sto¬ sowaniu doustnym 50—500 mg, korzystnie 100—250 mg, dawka dzienna wynosi 0,5 g—4 g, korzystnie 1-2 g. Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. Przyklad I. Produkt kondensacji aldehydu glikolowego i erytromycyloaminy 42 g erytromycyloaminy i 4,2 g aldehydu glikolo¬ wego miesza sie w 600 ml absolutnego etanolu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po odparo¬ waniu etanolu pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml goracego acetonitrylu. Po oziebieniu wydziela sie g bezbarwnych krysztalów, które suszy sie w temperaturze 80°C w prózni. Temperatura topnie¬ nia: 210—215°C (rozklad). m). produkt kondensacji aldehydu pirolidynooc- towego i erytromycyloaminy o temperaturze top¬ nienia: 129—132°C (rozklad), n). produkt kondensacji aldehydu piperydyno- octowego o temperaturze topnienia 120—125°C (roz¬ klad), o), produkt kondensacji aldehydu (N-benzylo-N- -metylo)-aminooctowego i erytromycyloaminy o temperaturze topnienia: 118—121°C (rozklad), p). produkt kondensacji aldehydu metyloamino- octowego i erytromycyloaminy o temperaturze top¬ nienia: 134—137°C (rozklad), q). produkt kondensacji aldehydu N-(chloroace- tylo)-aminooctowego i erytromycyloaminy o tem¬ peraturze topnienia: 195—200°C (rozklad), I7 r). produkt kondensacji aldehydu N-(2,2-dwu- chloroacetylo)-aminooctowego i erytromycyloaminy o temperaturze topnienia: 144—148°C (rozklad), s). produkt kondensacji aldehydu N-(2-cyjanoace- tylo)-aminooctowego i erytromycyloaminy o tempe¬ raturze topnienia: 174^178°C (rozklad), t). produkt kondensacji aldehydu N-(kaproilo)- -aminooctowego i erytromycyloaminy o tempera¬ turze topnienia: 125—130°C (rozklad), u), produkt kondensacji aldehydu N-[{2-bromo-2- -fenylo)-acetylo]-aminooctowego i erytromycylo¬ aminy o temperaturze topnienia: 117—121°C (roz¬ klad), v). produkt kondensacji aldehydu N-(2-fenylo- ksyacetylo)-aminooctowego i erytromycyloaminy o temperaturze topnienia 120—125°C (rozklad), w), 'produkt kondensacji aldehydu N-[2-(o- chlorofenylo)-acetylo]-aminooctowego i erytromycy¬ loaminy o temperaturze topnienia 135—140°C (roz¬ klad), x).produkt kondensacji aldehydu N-[2-(0,0'- dwuchlorofenylo)-acetylo]-aminooctowego i erytro- mycyloamdny o temperaturze topnienia: 132—136°C (rozklad), y). produkt kondensacji aldehydu N-[2-(p-me- toksyfenylo)-acetylo]-aminooctowego i erytromycy¬ loaminy o temperaturze topnienia: 138—145°C (roz¬ klad, z), produkt kondensacji aldehydu N-(o,o'-dwu- metoksybenzoilo)-aminooctowego i erytromycylo¬ aminy o temperaturze topnienia: 145—150°C (roz¬ klad), aa), produkt kondensacji aldehydu N-(m,m',p- -trójmetoksybenzoilo)-aminooctowego i erytromy¬ cyloaminy o temperaturze topnienia: 184—186°C (rozklad), bb). produkt kondensacji aldehydu N-(p-metoksy- benzolino)-aminooctowego i erytromycyloaminy o temperaturze topnienia: 140—145°C (rozklad), cc), produkt kondensacji aldehydu N-(p-toluilo)- -aminooctowego i erytromycyloaminy o temperatur- rze topnienia: 150—155°C (rozklad), dd). produkt kondensacji aldehydu N-(p-nitro- benzoilo-aminooctowego i erytromycyloaminy o temperaturze topnienia: 148—150°C (rozklad), ee). produkt kondensacji aldehydu N-(2-fluoro- furoilo)-aminooctowego i erytromycyloaminy o tem¬ peraturze topnienia: 134—138°C (rozklad), ff). produkt kondensacji aldehydu N-(2-tienoilo)- -aminooctowego i erytromycyloaminy o temperatu¬ rze topnienia: 150—152°C (rozklad), gg). produkt, kondensacji aldehydu N-(nikotyno- , ilo)-aminooctowego i erytromycyloaminy o tempe¬ raturze topnienia: 154—156°C (rozklad), hh) produkt kondensacji aldehydu N-(cynamo- ilo)-aminooctowego i erytromycyloaminy o tempe¬ raturze topnienia: 150°C (rozklad), ii), produkt kondensacji aldehydu N-(o-hydroksy- benzoilo)-aminooctowego i erytromycyloaminy o temperaturze topnienia: 220—223°C (rozklad), jj). produkt kondensacji aldehydu N-(p-tolilosul- fonylo)-aminooctowego i erytromycyloaminy o tem¬ peraturze topnienia: 143—149°C (rozklad), )1 880 8 kk). produkt kondensacji aldehydu N-(metylosul- fonylo-aminooctowego i erytromycyloaminy o tem¬ peraturze topnienia: 135—140°C (rozklad), 11). 'produkt kondensacji aldehydu propionylo- aminooctowego i erytromycyloaminy o temperatu¬ rze topnienia: 137—140°C (rozklad), mm), produkt kondensacji aldehydu piwaloilo- oaminooctowego i erytromycyloaminy o temperatu¬ rze topnienia: 122—126°C (rozklad). Przyklad II. Produkt kondensacji aldehydu metoksyoctowego i erytromycyloaminy. 2,3 g (0,03 mola) erytromycyloaminy i 1,2 g (0,01 mola) acetalu dwumetylowego aldehydu metoksy¬ octowego miesza sie w 20 ml dioksanu i 2 ml wody z 12 g Dowex 50 W w temperaturze pokojowej. Po 6 godzinach jonit odsacza sie i przemywa dioksa¬ nem. Przesacz odparowuje sie i pozostalosc oszysz- cza za pomoca chromatografii kolumnowej (zasado¬ wy tlenek glinu, stopien aktywnosci 3, eluent: chlo- roform(metanol = 40 : 1). Frakcje o Rf = 0,6, odparowuje sie i przez trak¬ towanie mieszanina eteru i eteru naftowego dopro¬ wadzacie do krystalizacji. Otrzymuje sie 0,8 g (33% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia: 191°C. C40H74N2O13 (791,05) Wyliczono: C 60,73 H 9,43 N 3,54 znaleziono: 60,63 9,48 3,60 W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a), produkt kondensacji aldehydu (2-metoksy)- -etoksyoctowego i erytromycyloaminy z acetalu dwuetylowego aldehydu (2-metoksy)-etoksyoctowego i erytromycyloaminy. Temperatura topnienia: 95— —100°C, b). produkt kondensacji aldehydu (2-hydroksy)- -etoksyoctowego i erytromycyloaminy z acetalu dwuetylowego aldehydu (2-hydroksy)-etoksyoctowe- go. Temperatura topnienia: 95—98°C, 40 c). produkt kondensacji aldeliydu (karboetoksy)- -metoksyoctowego i erytromycyloaminy z acetalu dwuetylowego aldehydu (karboetoksy)-metoksyoc- towego. Temperatura topnienia: 105—110°C. d). produkt kondensacji aldehydu N-(acetylo)- 45 -aminooctowego i erytromycyloaminy z acetalu dwumetylowego aldehydu N-(acetylo)-aminooctowe- go. Temperatura topnienia: 143—147°C. Przyklad III. Produkt kondensacji aldehydu metylotiooctowego i erytromycyloaminy. 50 1,3 g (0,008 mola) acetalu dwuetylowego aldehydu metylotiooctowego miesza sie w mieszaninie 20 ml dioksanu i 4 ml wody z 4,0 g Amberlite IR-120 (forma H) przez 15 minut w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie dodaje sie roztwór 3,0 g (0,004 mola) 55 erytromycyloaminy w 10 ml dioksanu i mieszanine reakcyjna miesza dalej przez 4 godziny w tej sa¬ mej temperaturze. Wymieniacz "jonowy odsacza sie i przemywa dioksanem. Przesacz odparowuje sie, olejowa pozostalosc roz- 60 puszcza sie w eterze, roztwór przesacza sie i zada¬ je eterem naftowym az do rozpoczecia krystalizacji. Bialy drobnokrystaliczny produkt odciaga sie, prze¬ mywa meszanina eteru i eteru naftowego i suszy. Wydajnosc: 2,5 g (80% wydajnosci teoretycznej). 65 Temperatura topnienia: 100—105°C (rozklad).9 C4eH74N2012S (807,11) Wyliczono: C 59,52 H 9,24 N 3,47 S 3,96 znaleziono: 59,18 9,46 3,20 4,18 Przyklad W. Produkt kondensacji aldehydu karboetoksymetylotiooctowego i erytromycyloaminy. Emulsje z 13 g (0,055 mola) acetalu dwuetylowego aldehydu karboetoksymetylotiooctowego- w 130 ml wody zadaje sie 55 g Amberlite IR 120 (postac H) i miesza energicznie przez 4 godziny w tempera¬ turze pokojowej. Przezroczysty roztwór odsacza sie od wymieniacza jonowego, nasyca sola kuchenna i ekstrahuje 4X100 ml eteru. Po wysuszeniu siar¬ czanem sodowym rozpuszczalnik oddestylowuje sie. Pozostaly aldehyd jest chromatograficznie czysty i surowy poddaje sie dalszej reakcji. Wydajnosc: 7,6 g (85% wydajnosci teoretycznej). ,5 g (0,0075 mola) erytromycyloaminy i 7,5 g (0,045 mola) aldehydu karboetoksymetylotiooctowe¬ go rozpuszcza sie w 50 ml metanolu p.a. i miesza przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po od¬ destylowaniu rozpuszczalnika w prózni pozostaje ciemno brazowy olej, z którego oddziela sie przez traktowanie mieszanina chloroformu i eteru ciemno zabarwione produkty uboczne. '' Roztwór odparowuje sie, jasnobrazowa pozosta¬ losc rozpuszcza sie w chloroformie, odbarwia weglem aktywnym i saczy. Przesacz zadaje sie eterem az do rozpoczecia krystalizacji. Wytracona krystaliczna substancje odciaga sie, przemywa eterem i suszy. Wydajnosc: 6,2 g (64% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: 150—155°C (rozklad). C4SH78N2Ol2S (879,14) Wyliczono: , C 58,75 H 8,94 N 3,19 S 3,65 znaleziono: 59,01 9,06 3,11 3,54 Analogicznie, jak w przykladach IV i V otrzymu¬ je sie nastepujace zwiazki: a), produkt kondensacji aldehydu tioglikolowego i erytromycyloaminy, o temperaturze topnienia: 120—125°C (rozklad), b). produkt kondensacji aldehydu fenylotioocto- wego i erytromycyloaminy o temperaturze topnie¬ nia: 117—120°C (rozklad), c). produkt kondensacji aldehydu p-metylofenylo- tioóctowego i erytromycyloaminy o temperaturze topnienia: 110—112°C (rozklad), d). produkt kondensacji aldehydu o-metoksyfe- nylotiooctowego i erytromycyloaminy o temperatu¬ rze topnienia: 107—110°C (rozklad), e). produkt kondensacji aldehydu benzylotioocto- wego i erytromycyloaminy o temperaturze topnie¬ nia: 100—105°C (rozklad), f). produkt kondensacji aldehydu (3-fenylo)-pro- pylotiooctowego i erytromycyloaminy o tempera¬ turze topnienia: 99—103°C (rozklad), g). produkt kondensacji aldehydu izopropylotio- octowego i erytromycyloaminy o temperaturze 100^ —115°C (rozklad), h). produkt kondensacji aldehydu n-pentylotlo- octowego i erytromycyloaminy o temperaturze top¬ nienia: 107—112°C (rozklad), 1880 io i), produkt kondensacji aldehydu cykloheksylotio- octowego i erytromycyloaminy o temperaturze top¬ nienia: 100—105°C (rozklad), j). produkt kondensacji aldehydu (2-hydroksy)- -etylotiooctowego i erytromycyloaminy o temperatu- - rze topnienia: 114r—117°C (rozklad), k). produkt kondensacji aldehydu (2-dwuetylo- amino)-etylotiooctowego i erytromycyloaminy o tem¬ peraturze topnienia: 103—108°C (rozklad), le 1). produkt kondensacji aldehydu (2-karbometok- sy)-etylotiooctowego i erytromycyloaminy o tempe¬ raturze topnienia 118—121°C (rozklad), m). produkt kondensacji aldehydu cyjanometylo- tiooctowego i erytromycyloaminy o temperaturze topnienia 120^125°C (rozklad). Przyklad V. Produkt kondensacji aldehydu acetyloglikolowego i erytromycyloaminy. 2,3 g (0,003 mola) erytromycyloaminy i 1,1' g (0,006 mola) acetalu -dwuetylowego aldehydu acety¬ loglikolowego miesza sie w 20 ml dioksanu i 2 ml wody z 12 g Dowex 50 W w temperaturze pokojo¬ wej. Po 6 godzinach odsacza sie wymieniacz jono¬ wy i przemywa dioksanem. Przesacz odparowuje sie i pozostalosc oczyszcza za pomoca chromatografii kolumnowej (tlenek glinu zasadowy, stopien ak¬ tywnosci 3, eluent: chlorofórm(metanol = 4:1). Frakcje o wartosci Rf — 0,6 odparowuje sie i przez traktowanie mieszanina chloroformu i eteru doprowadza do krystalizacji. Otrzymuje siie 2,4 g bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia: 105—110°C. C42H76N2Oi4 (833,04) Wyliczono: C 60,55 H 9,20 N 3,36 znaleziono: 60,83 9,05 3,12 Przyklad VI. Produkt kondensacji aldehydu benzoiloglikolowego i erytromycyloaminy. 40 2,3 g (0,003 mola) erytromycyloaminy i 1,0 g (0,006 mola) aldehydu benzoiloglikolowego miesza sie w 60 ml absolutnego dioksanu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu diok- » sanu pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i za¬ daje eterem. Wydziela sie 0,8 g bezbarwnych krysztalów, któ¬ re suszy sie w temperaturze 20°C w prózni. Tempe¬ ratura topnienia: 110—115°C (rozklad). 50 C46H76N2Ol4 (881,08) Wyliczono: C 62,70 H 8,69 N 3,18 znaleziono: 62,95 8,42 3,35 Analogicznie, jak w przykladach VI i VII wy¬ twarza sie nastepujace zwiazki: . a). Produkt kondensacji aldehydu butyrylogliko- lowego i erytromycyloaminy o temperaturze topnie¬ nia: 65°C, 60 b). produkt kondensacji aldehydu fenyloacetylo- glikolowego i erytromycyloaminy o temperaturze topnienia: 70—7b°C, c). produkt kondensacji aldehydu N-fenylokarba- mylooctowego i erytromycyloaminy o temperaturze 65 topnienia: 90—95°C,11 d). produkt kondensacji aldehydu dwumetylokar- boksyamidometoksyoctowego i erytromycyloaminy o temperaturze topnienia: 160—165°C. Przyklad VII. Produkt kondensacji aldehydu dwuetylofosfonooctowego i erytromycyloaminy. 2,3 g (0,003 mola) erytromycyloaminy i 1,4 g (0,006 mola) acetatu dwumetylowego aldehydu dwuetylofosfonooctowego miesza sie w 20 ml diok¬ sanu i 2 ml wody z 12 g Dowex 50 W w tempe¬ raturze pokojowej. Po 6 godzinach wymieniacz jo¬ nowy odsacza sie i przemywa dioksanem. Przesacz zadaje se woda az do zapoczatkowania krystali¬ zacji. Bialy produkt odciaga sie, przemywa wod¬ nym roztworem dioksanu i suszy. Wydajnosc: 1,4 g (52% wydajnosci teoretycznej). Temperatura top¬ nienia: 110—113°C (rozklad). C43H81N2015P (897,11) Wyliczono: C 57,50 H 9,10 N 3,12 znaleziono: 57,21 9,19 3,08 Przyklad VIII. Produkt kondensacji aldehydu dwuetylofosfonooctowego i erytromycyloaminy. 23 g (0,03 mola) erytromycyloaminy i 10 g (0,055 mola) aldehydu dwuetylofosfonooctowego w 300 ml absolutnego dioksanu miesza sie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml goracego acetonitrylu i roztwór zadaje 750 ml wo¬ dy. Przy oziebianiu wytraca sie 13 g (43% wydaj¬ nosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów, które suszy sie w temperaturze 80°C w prózni. Tempe¬ ratura topnienia: 110—113°C (rozklad). PL PL PL PL PL PL

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ery¬ tromycyny o izomerycznych wzorach ogólnych 1, la i Ib, w których to wzorach R oznacza grupe hydroksylowa, fenoksylowa, fenyloalkoksylowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, grupe alkoksylowa*o 1—4 atomach wegla, grupe hydro- ksyalkoksylowa, alkoksyalkoksylowa, dwualkilo- aminoalkoksylowa lub alkoksykarbonyloalkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilenowej i 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe aminowa o wzorze ogólnym -NR2R3, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe fenylowa, fenyloalkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla w czesci alkilenowej, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, przy czym grupy alkilowe razem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem azotu moga tworzyc 5- lub 6-cio czlonowy mono- cykliczny, heterocykliczny pierscien, ewentualnie zawierajacy atom tlenu lub siarki lub dalszy atom azotu, grupe amidowa o wzorze ogólnym -NH- -CO-R5, w którym R5 oznacza prosta lub rozga¬ leziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma ato¬ mami chlorowca lub grupe cyjanowa, grupe feny¬ loalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkile¬ nowej ewentualnie w czesci fenylowej podstawio¬ na 1—2 atomami chlorowca lub grupa metoksy- lowa i w czesci alkilenowej ewentualnie podsta- L 880 12 wiona chlorowcem, grupe fenoksyalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, grupe feny- ^ loalkenylowa o 2—4 atomach wegla w czesci alke- nylenowej, grupe fenylowa ewentualnie podsta- 5 wiona jedna lub kilkoma grupami metylowymi, hydroksylowymi, metoksylowymi lub nitrowymi lub atomami chlloru, dalej R oznacza grupe pi- , rydylowa, furylowa lub tienylowa, grupe sulfona- midowa ó wzorze ogólnym -NH-S02-R9 w którym 10 R9 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe fenylowa lub grupe sulfo o wzorze ogólnym -SO2-R10, w którym R10 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub 15 ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe fenylowa oraz ich soli addy¬ cyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze erytromycyloamine o wzorze 2 poddaje sie reakcji z aldehydem o wzo- 20 rze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie w temperaturze 0°—150°C i otrzymany zwiazek"o wzorze ogólnym 1, la lub Ib ewentual¬ nie przeprowadza w sól addycyjna z nieorganicz¬ nym lub organicznym kwasem. 25

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub w srodku zawieszajacym.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie aldehyd o wzorze ogólnym 3 uwolnio¬ ny in situ z acetalu o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Ru i R12 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa, przy czym Ru i R12 razem ze znajdujaca sie miedzy ni¬ mi grupa o wzorze 8 moga tworzyc 5 do 7-mio czlonowy pierscien, za pomoca kwasu lub kwaso¬ wego wymieniacza jonowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w zwiazkach.o wzorze ogólnym 3 lub 4, w których 40 to wzorach R oznacza wolna lub monopodstawio- ¦na grupe aminowa przed reakcja grupe aminowa zabezpiecza sie grupa ochronna, która po reakcji z erytromycyloamina odszczepia sie.

5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 45 erytromycyny o wzorach 1, la i Ib, w których to wzorach R oznacza grupe merkapto, fenylomer- kapto, ewentualnie podstawiona grupe metylowa, metoksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa lub propoksylowa, grupe fenyloalkilomerkapto o 1—3 50 atomach wegla w czesci alkilenowej, prosta lub rozgaleziona grupe alkilomerkapto o 1—5 atomach wegla, grupe cykloheksylomerkapto, hydroksyalki- lomerkapto, dwualkiloaminoalkilomerkapto, alko- ksykarbonyloalkilomerkapto lub cyjanoalkilomer- 55 kapto o 1—3 atomach wegla w kazdej czesci ailkileno- wej i alkilowej, grupe acyloksylowa o wzorze ogól¬ nym 5, w którym R4 ozinacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe benzy¬ lowa lub fenylowa, grupe N-fenylokarbamylowa, 60 grupe karboksyamidometyloksylowa o wzorze ogólnym 6, w którym R6 i R7 sa takie same lub rózne i oznaozaja grupe metylowa, etylowa, propy¬ lowa lub izopropylowa lub grupe dwualkilofos- fonowa o wzorze ogólnym 7, w którym R8 oznacza 65 prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 ato-101 880 13 mach wegla oraz ich soli addycyjnych z nieorga- nicznymii lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze erytromycyloamine o wzorze 2, poddaje sie reakcji z aldehydem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, w tempera¬ turze 0°—150°C i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, la lub Ib ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicz¬ nym kwasem.

6. Sposób wedlug zastrz.. 5, znamienny tym, ze prowadzi sie w rozpuszczalniku lub w srodku za¬ wieszajacym.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie aldehyd o wzorze ogólnym 3 uwolniony 10 14 in situ z acetalu o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Ru i R12 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa, przy czym Rn i Ri2 razem ze znajdujaca sie miedzy ni¬ mi grupa o wzorze 8 moga tworzyc 5- 7-mio czlo¬ nowy pierscien, za pomoca kwasów lub kwasnych wymieniaczy jonowych.

8. Sposób wedlug zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, ze w zwiazkach o wzorach ogólnych 3 lub 4, w których R oznacza wolna lub monopodstawiona grupe aminowa, grupe aminowa zabezpiecza sie przed reakcja grupa ochronna, przy czym po re¬ akcji z erytromycyloamina grupe ochronna od- szczepia sie. V C,H3 R-CH2-C=N^^^ ,OH HO CH3^CH3 WZÓR 1 CH3^ xOCH3 V H CH3 R-CHt-4—N OH CHf ^OCH3 WZÓR 1a R-CH2- CH3^N/CH3 °-:Ck:H3 , ^OyCH3 ><^0H CH3 OCH3 WZÓR 1b101 880 N(CH3)2 0^-OH3 OH CH3/ ^OCH3 WZÓR 2 R-CH2-C^ H WZÓR 3 XORi2 WZÓR L R-CH2-CH O II R. - C - O A WZÓR 5 R. O ;n - c - ch - WZOR 6 ,R8o,2=r 0- H 0 0. WZOR 7 WZÓR 8 LDA Nr 2 - Typo— zam. 191/79 — 90 egz. Cena zl 45.—