CZ281664B6 - Způsob jednostupňové přípravy dirithromycinu - Google Patents
Způsob jednostupňové přípravy dirithromycinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281664B6 CZ281664B6 CS922935A CS293592A CZ281664B6 CZ 281664 B6 CZ281664 B6 CZ 281664B6 CS 922935 A CS922935 A CS 922935A CS 293592 A CS293592 A CS 293592A CZ 281664 B6 CZ281664 B6 CZ 281664B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acetal
- acid
- dirithromycin
- erythromycylamine
- amount
- Prior art date
Links
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 claims abstract description 23
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- JPOUJDLGAPEXAN-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COCCOCC(OC)OC JPOUJDLGAPEXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GEUZCLYZVBWYRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOC(OCC)COCCOC GEUZCLYZVBWYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 20
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 14
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- -1 imino- [2- (2-methoxyethoxy) ethylidene] Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009022 nonlinear effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Způsob jednostupňové přípravy dirithromycinu v krystalické formě, prováděný v jedné nádobě, při kterém se acetal rozpouští v acetonitrilu v přítomnosti kyselého katalyzátoru, hydrolyzuje se na hemiacetal, který přímo reaguje erythromycylaminem za získání krystalického dirithromycinu v dobrém výtěžku a ve farmaceutické čistotě.ŕ
Description
Způsob jednostupňové přípravy dirithromycinu
Oblast technikv
Vynález se týká způsobu jednostupňové přípravy makrolidického antibiotika 9-deoxy-ll-deoxy-9,ll-(imino-[2-(2-methoxyethoxy)ethyliden]oxy-(9S)erythromycinu, které se zde nadále pro jednoduchost označuje jakožto dirithromycin.
Dosavadní stav technikv
Dirithromycin je derivát erythromycinu a má podobné spektrum účinnosti. Z farmakologických studií, týkajících se dirithromycinu, publikovaných v Drugs of the Future, 14, str. 112, (1989), je zřejmé, že toto antibiotikum má nižší pík, avšak delší setrvání v séru než erythromycin při všech zkouškách. Výhodnou vlastností dirithromycinu je také rychlá distribuce ve vysokých koncentracích antibiotika ve všech tkáních. Podle těchto charakteristik by se očekávaly vyšší dávky v cílových orgánech.
Nyní se s překvapením zjistilo, že je možno vyrábět dirithromycin jiným způsobem než kondenzační reakcí aldehydu a erythromycylaminu, známou ze stavu techniky. Například Maier a kol., americký patentový spis číslo 4 048306, uvádějí, že jsou pro tuto reakci výhodnými polární organická rozpouštědla. Především se používá vodného dioxanu jakožto rozpouštědla pro kondenzaci 2-(2-methoxyethoxy)acetaldehyddiethylacetalu a erythromycylaminu v přítomnosti kyselé ionexové pryskyřice. Maier a kol. uvádějí, že se aldehyd vytváří z hydrolýzy acetalu a opět pravděpodobně reaguje s erythromyxcylaminem za vzniku konečného žádaného dirithromycinu. Za reakčních podmínek, které navrhl Maier a kol., je produkovaný dirithromycin v reakční směsi, proto se musí izolovat odpařením rozpouštědla s následným chromatografickým čištěním zbytku a překrystalováním ze systému ether/petroleumether.
Pro výhodné vlastnosti dirithromycinu se stále hledají nové a výhodnější cesty pro způsob jeho přípravy.
Podstata vynálezu
Jednostupňový způsob přípravy dírythromycinu spočívá podle vynálezu v tom, že se acetal obecného vzorce
OR1 ch3-o-ch2-ch2-o-ch2-ch
OR2 kde znamená R1 a R2 stejnou nebo navzájem různou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo spolu mohou vytvářet skupinu vzorce
-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2- nebo -ch2-ch2-ch2-ch2-, za vytváření pětičlenného až sedmičlenného kruhu se strukturou, na kterou jsou vázány, rozpustí ve vodném acetonitrilu, zároveň
-1CZ 281664 B6 se hydrolyzuje v přítomnosti kyselého katalyzátoru a získaná rovnovážná směs se nechává reagovat s erythromycylaminem.
Tento způsob podle vynálezu je výhodnější než způsob, známý ze stavu techniky. Dosahuje se vyššího výtěžku a -vyšší čistoty konečného produktu a získá se přímo farmaceuticky čistá krystalická sraženina. Krystalický produkt se snadno odděluje z reakční směsi, tím je zjednodušeno čištění a snižuje se množství odpadních vedlejších produktů. Při novém způsobu také odpadá používání ionexové pryskyřice, kterou se do procesu mohou zavléci nečistoty.
Způsob podle vynálezu je založen na překvapivém poznatku, že se acetal, rozpuštěný ve vodném acetonitrilu, v přítomnosti kyselého katalyzátoru hydrolyzuje na příslušný hemiacetal. Hemiacetal pak přímo reaguje s erythromycylaminem za stejných podmínek za vzniku cyklizovaného dirithromycinu.
Způsob podle vynálezu je tedy jednonádobovým procesem přípravy krystalického dirithromycinu. Výrazem jednonádobový se zde míní, že se meziprodukty, nutné pro přípravu konečného produktu, nemusí před další reakcí izolovat, ale místo toho se zpracovávají v téže reakční nádobě k dosažení syntézy konečného produktu. Současným procesem podle vynálezu je tedy přímá kondenzace erythromycylaminu s hemiacetalem, který se vytváří in šitu hydrolýzou příslušného acetalu. Způsob podle vynálezu charakterizuje také podmínky, za kterých žádaný produkt vzniká v krystalické, farmaceuticky čisté formě, přičemž je poměrné málo rozpustný a může se proto snadno izolovat z reakční směsi o sobě známými způsoby, jako je například filtrace.
Spotřebovávání erythromycylaminu, to znamená konverze erythromycylaminu na dirithromycin, závisí na faktorech, které ovlivňují hydrolytickou reakci, jakož také na faktorech, které mohou nezávisle ovlivňovat kondenzační reakci. Některé z těchto faktorů ovlivňují, zda se získá krystalický produkt na rozdíl od rozpustného produktu, což nakonec ovlivňuje hodnotu procesu.
Především se zřetelem na hydrolýzu acetalu na hemiacetal se reakce ovlivňuje typem použitého rozpouštědla, obsahem vody v rozpouštědle, typem a množstvím použitého kyselého katalyzátoru, strukturou a množstvím acetalu a teplotou, za které se reakce provádí. Tyto faktory určují množství hemiacetalu, který vzniká, a potřebnou dobu pro reakci k dosažení rovnovážného stavu acetal/hemiacetal, čímž se přímo ovlivňuje výtěžek a účinnost procesu.
Dále kondenzační reakce, včetně in šitu krystalizace konečného produktu, je specifická na použité rozpouštědlo a je přímo ovlivňována množstvím kyselého katalyzátoru v reakční směsi a obsahem vody v rozpouštědle. Podmínky, které ovlivňují pouze jednu reakci nebo druhou reakci se mohou upravovat, aby byly optimální pro specifickou reakci bez zřetele na jinou reakci. Tyto podmínky, které ovlivňují jak hydrolýzu, tak kondenzační reakci, se musí upravovat se zřetelem na tento dvojí vliv. Se zřetelem na ovlivňování obou reakcí se nastavují podmínky, které jsou kompromisem se zřetelem na obé reakce, čímž se optimalizuje
-2CZ 281664 B6 proces jako celek, nebo se podmínky v reakční době mění v průběhu doby, takže se optimalizují jednotlivé reakce při procesu.
Způsob podle vynálezu je obzvláště citlivý na typ používaného rozpouštědla. Především jen málo rozpouštědel usnadňuje ochotnou hydrolýzu acetalu na hemiacetal. Dále rozpouštědla, která promotují hydrolýzu, velmi zřídka umožňují produkci dirithromycinu v krystalické formě. Pro splnění požadavků hydrolýzy a pro získání nerozpustného produktu je speciálně vhodným rozpouštědlem acetonitril.
Obsah vody v rozpouštědle vytváří nelineární kvadratický vliv na množství produkovaného hemiacetalu. Poměr hemiacetalu k acetalu za rovnovážného stavu vzrůstá, když obsah vody vzrůstá, avšak klesá, když obsah vody překročí přibližné 6,67 %.
Obsah vody v rozpouštědle také ovlivňuje kondenzační reakci. Při zvyšujícím se obsahu vody se zvyšuje rozpustnost dirithromycínového konečného produktu a tím klesá množství krystalického dirithromycinu, které se získá z reakční směsi. Proto se musí obsah vody určovat se zřetelem na optimální činnost jak hydrolytické reakce, tak také kondenzační reakce.
K vyvážení vlivu obsahu vody v rozpouštědle při hydrolytické reakci a při konečné kondenzační reakci se dává přednost obsahu vody přibližně 2 až přibližně 10 %, přičemž je výhodným obsah vody v rozpouštědle přibližně 3 až 5 % a především 4 %.
Hydrolytická reakce se ovlivňuje jak typem, tak množstvím kyseliny, používané jakožto katalyzátoru. Jakožto katalyzátor je vhodná jakákoliv kyselina v množství, které promotuje hydrolýzu acetalu na hemiacetal a která sama o sobě nereaguje s reakčními složkami. Vliv některých odlišných kyselin na hydrolýzu dimethylacetalu je uveden v následující tabulce I, která uvádí zdánlivou rovnovážnou konstantu (Keg) pro hydrolýzu. Výhodnými katalyzátory katalytické reakce jsou kyselina sírová, methansulfonová, p-toluensulfonová, chlorovodíková a kafrsulfonová kyselina. Lepší výtěžky a kvalitu dirithromycinu běžné poskytuje kyselina p-toluensulfonová, a proto je obzvláště výhodným katalyzátorem pro reakci.
Tabulka I
| Kyselina | Zdánlivá K |
| kyselina sírová | 1,04 |
| kyselina methansulfonová | 1,03 |
| kyselina p-toluensulfonová | 1,09 |
| kyselina chlorovodíková | + |
| kyselina kafrsulfonová | 0,85 |
+ Keq nestanoveno, hydrolytické produkty se však vytvoří.
Množství použitého kyselého katalyzátoru má nelineární vliv na celkovou hydrolýzu acetalu na hemiacetal. Kromě toho množství použitého kyselého katalyzátoru při reakci je přímo úměrné rychlosti, kterou hydrolytická reakce dosahuje rovnovážného stavu.
-3CZ 281664 B6
Na rozdíl od toho je množství katalyzátoru nepřímo úměrné výtěžku izolovaného dirithromycinu. Nastavení výhodného množství kyselého katalyzátoru v reakčním procese musí brát ohled na všechny tyto skutečnosti. K optimalizaci celkového procesu je výhodný obsah kyselého katalyzátoru nižší než přibližně 0,2 ekvivalenty. Jestliže se jakožto katalyzátoru použije p-toluensulfonové kyseliny, je výhodným množstvím přibližně 0,02 až přibližně 0,10 ekvivalentů, a především 0,04 ekvivalentů. Množství reakčních složek, které se zde udává v ekvivalentech (ekv.), se měří ve vztahu k molárnímu množství erythromycylaminu, zaváděnému do reakce.
Teplota, při které se provádí hydrolytická reakce, má značný vliv na dobu, potřebnou k dosažení rovnováhy, má však malý vliv na kondenzační reakci. Malý vzestup teploty vede k poměrně velkému vzrůstu rychlosti, kterou se produkuje hemiacetal. Vzrůst teploty však také způsobuje pokles celkového množství hemiacetalu, které se produkuje jako důsledek hydrolýzy. Proto v hydrolytické části procesu je výhodná teplota 18 až 50 C, přičemž je výhodnější teplota 20 až 40 ’C a především je výhodná teplota 22 až 30 ’C.
Specifický acetal, kterého se používá jakožto výchozí látky, má rovněž vliv na hydrolytickou reakci. Jakožto výhodné acetaly se uvádějí 2-(2-methoxyethoxy)acetaldehyddimethylacetal a 2-(2-methoxyethoxyjacetaldehyddiethylacetal. Za stejných podmínek zdánlivá Ko_ pro hydrolýzu diethylacetalu je 1,52 ve srovnání s 1,02 pro dimethylacetal. Proto způsob vyžaduje většího množství menšího acetalu pro vytvoření dostatečného množství hemiacetalu pro celkové zreagování erythromycylaminu.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Krystalický dirithromycin - kondenzační produkt 2-(2-methoxyethoxyJacetaldehyddimethylacetalu a erytromycylaminu
Provádí se několik reakcí podle následujícího obecného schéma. Vnese se 2-(2-methoxyethoxy)acetaldehyddimethylacetal do tříhrdlé baňky, vybavené mechanickým míchadlem a rozpustí se v 15 ml vodného acetonitrilu, obsahujícího p-toluensulfonovou kyselinu. Směs se míchá v prostředí dusíku po dobu 20 hodin při teplotě 23 ’C.
Erytromycylamin (5 g, 1 ekv.) se přidává v průběhu 20 minut a v míchání se pokračuje po dobu 12 až 16 hodin při teplotě 23 °C. Reakční smés se ochladí na teplotu 0 “C na dvě hodiny a zfiltruje se, čímž se získají dirithromycinové krystaly. Krystaly se promyjí studeným acetonitrilem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Specifické reakční podmínky jsou podrobně uvedeny v tabulce II, kde se také uvádí výtěžek a účinnost konečného produktu každé reakce. Výtěžek, který se nekoriguje na účinnost, se stanoví podle celkové hmotnosti získaného materiálu jakožto hmot-4CZ 281664 B6 nostní procento teoretického výtěžku, který by se získal při dokonalé konverzi výchozích látek na dirithromycin. Účinnost se stanovuje jakožto plocha pod HPLC stopou a vyjadřuje množství dirithromycinu jakožto procento celkové hmotnosti získaných konečných materiálů. Použitím HPLC se také stanovuje množství příbuzných látek, které odpovídá množství konečných látek, jiných než je diritromycin, vyjádřenému jakožto procento z celkové hmotnosti získaných materiálů.
Tabulka II
| Příklad | Kyselina | Acetal | Acetonitril | Výtěžek | Účinnost | Příbuzné sloučeniny |
| číslo | ekv. | ekv. | I vody | i | ||
| 1 | 0,02 | 2,50 | 4 | 83,14 | 95,41 | 1,73 |
| 2 | 0,02 | 2,70 | 4 | 84,64 | 95,50 | 1,67 |
| 3 | 0,04 | 1,80 | 2 | 60,24 | 80,25 | 32,10 |
| 4 | 0,04 | 1,80 | 4 | 78,24 | 94,47 | 2,18 |
| 5 | 0,04 | 1,80 | 6 | 74,47 | 94,09 | 1,60 |
| 6 | 0,04 | 2,24 | 2 | 66,00 | 72,02 | 2,22 |
| 7 | 0,04 | 2,24 | 4 | 78,66 | 94,08 | 2,39 |
| 8 | 0,04 | 2,70 | 2 | 73,74 | 93,16 | 3,95 |
| 9 | 0,04 | 2,70 | 4 | 81,30 | 94,30 | 1,95 |
| 10 | 0,04 | 2,70 | 6 | 76,68 | 95,09 | 1,85 |
| 11 | 0,04 | 2,50 | 3 | 81,34 | 95,59 | 1,79 |
| 12 | 0,08 | 1,80 | 2 | 59,07 | 81,94 | 31,22 |
| 13 | 0,08 | 1,80 | 4 | 74,43 | 94,26 | 2,67 |
| 14 | 0,08 | 2,24 | 2 | 64,09 | 75,09 | 1,85 |
| 15 | 0,08 | 2,24 | 4 | 77,34 | 95,03 | 2,04 |
| 16 | 0,08 | 2,24 | 6 | 73,23 | 94,58 | 1,83 |
| 17 | 0,08 | 2,70 | 2 | 91,00 | 93,20 | 3,10 |
| 18 | 0,08 | 2,70 | 4 | 75,74 | 94,58 | 1,87 |
| 19 | 0,12 | 1,80 | 2 | 59,56 | 97,34 | 5,16 |
| 20 | 0,12 | 1,80 | 6 | 71,81 | 94,27 | 1,66 |
| 21 | 0,12 | 2,24 | 4 | 72,07 | 94,38 | 2,24 |
| 22 | 0,12 | 2,70 | 2 | 66,18 | 92,27 | 4,87 |
| 23 | 0,12 | 2,70 | 6 | 69,93 | 94,64 | 1,89 |
Příprava 2
Krystalický dirithromycin - kondenzační produkt 2-(2-methoxyethoxy)acetaldehyddiethylacetalu a erytromycylaminu
Provádějí se v podstatě stejné reakce jako podle Přípravy 1, místo dimethylacetalu se však použije 2-(2-methoxyethoxy)acetaldehyddiethylacetal. Při hydrolytické reakci se opět používá p-toluensulfonové kyseliny jakožto katalyzátoru, přičemž se dosahuje rovnovážného stavu při teplotě 23 °C před přidáním erythromycylaminu (5 g, 1 ekv.). Shora popsaným způsobem se získají krystaly dirithromycinu. V tabulce III jsou uvedeny specifické reakční podmínky a výtěžek a účinnost konečného produktu každé reakce.
-5CZ 281664 B6
Tabulka III
| Příklad | Kyselina | Acetal | Acetonitril | Výtěžek | Účinnost | Příbuzné sloučeniny |
| číslo | ekv. | ekv. | i vody | i | i | i |
| 24 | 0,10 | 1,50 | 2,00 | 73,74 | 92,29 | 3,07 |
| 25 | 0,10 | 1,50 | 3,30 | 73,75 | 94,51 | 2,17 |
| 26 | 0,12 | 2,00 | 0,00 | 55,48 | 3,06 | |
| 27 | 0,12 | 2,00 | 1,30 - | 70,27 | 87,13 | 10,04 |
| 28 | 0,12 | 2,00 | 3,30 | 74,85 | 89,51 | 7,45 |
Příklad 29
Krystalický dirithromycin - kondenzační produkt 2-(2-methoxyethoxyJacetaldehyddimethylacetalu a erytromycylaminu
Provádějí se další reakce pro syntézu dirithromycinu následujícím způsobem. 2-(2-Methoxyethoxy)acetaldehyddimethylacetal (12 g, 2,7 ekv.) se vnese do tříhrdlé baňky, vybavené mechanickým míchadlem a rozpustí se v 60 ml acetonitrilu, obsahujícího 4 % vody. Přidá se p-toluensulfonová kyselina (200 mg, 0,04 ekv.) a směs se míchá v prostření dusíku po dobu tří hodin při teplotě 30 ’C, načež se teplota upraví na 23 ’C. V průběhu 20 minut se přidá erythromycylamin (20 g, 1 ekv.) a v míchání se pokračuje po dobu 12 až 16 hodin při teplotě 23 ’C. Reakční směs se ochladí na 0 “C na dvě hodiny a získané dirithromycinové krystaly se odfiltrují. Krystaly se promyjí studeným acetonitrilem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 ’C. Výtěžek konečného produktu je 84,5 %, účinnost je 95,4 % (průměr tří reakcí).
Příklad 30
Krystalický dirithromycin - kondenzační produkt 2-(2-methoxyethoxy)acetaldehyddimethylacetalu a erytromycylaminu
Provádí se několik reakcí ve velkém měřítku následujícím způsobem. Do sklem vyloženého reaktoru o obsahu 1892,65 litrů se vnese 200 1 acetonitrilu, 9 1 deionizované vody a 45,2 kg (2,7 ekv.) 2-(2-methoxyethoxy)acetaldehyddimethylacetalu. Pro spláchnutí se použije přibližné 10 1 acetonitrilu. Do získaného roztoku se přidá 750 g (0,04 ekv.) p-toluensulfonové kyseliny a roztok se míchá při teplotě 23 až 25 °C po dobu 14 až 21 hodin. Suspenze se ochladí na teplotu 0 až 5 ’C, míchá se po dobu dvou hodin, zfiltruje se a propláchne se 90 1 acetonitrilu, ochlazeného na teplotu 0 až 5 ’C. Produkt se vysuší ve vakuu při teplotě nižší než 65 ’C. Výtěžek konečného produktu je 83,6 %, účinnost je 95,9 % (průměr 4 reakcí).
-6CZ 281664 B6
Průmyslová využitelnost
Jednostupňový způsob přípravy makrolidového antibiotika dirithromycin v krystalické formě, prováděný v jedné nádobě, při kterém se acetal rozpouští v acetonitrilu v přítomnosti kyselého katalyzátoru, hydrolyzuje se na hemiacetal, který přímo reaguje s erythromycylaminem za získání krystalického dirithromycinu v dobrém výtěžku a ve farmaceutické čistotě.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Způsob jednostupňové přípravy dirithromýcinu, v y z na č u jící se tím, že se acetal obecného vzorce
OR1 ch3-o-ch2-ch2-o-ch2-ch-ch iB 2 kde znamená R1 a R2 navzájem stejnou nebo odlišnou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo spolu vytvářejí skupinu vzorce
-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- nebo -CH2-CH2-CH2-CH2 za vytváření pětičlenného až sedmičlenného kruhu se strukturou, na kterou jsou vázány, rozpustí ve vodném acetonitrilu, zároveň se hydrolyzuje v přítomnosti kyselého katalyzátoru a získaná rovnovážná směs se nechává reagovat s erythromycylaminem.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jakožto acetal nechává reagovat 2-(2-methoxyethoxy)acetaldehyddiethylacetal nebo 2-(2-methoxyethoxy)acetaldehyddimethylacetal.
3. Způsob podle nároku 1, že objemový obsah vody v 10 %.
vyznačující se tím, acetonitrilovém rozpouštědle je 2 až
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jakožto kyselého katalyzátoru používá kyseliny sírové, methansulfonové, p-toluensulfonové, chlorovodíkové nebo kafrsulfonové.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá 1,5 až 3,5 molárního ekvivalentu acetalu se zřetelem na množství erythromycylaminu.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá 0,02 až 0,20 molárního ekvivalentu kyselého katalyzátoru se zřetelem na množství erythromycylaminu.
-7CZ 281664 B6
7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že objemový obsah vody v acetonitrilovém rozpouštědle je 4 %, jakožto kyselého katalyzátoru se používá kyseliny p-toluensulfonové a hmotnostní molární ekvivalent acetalu se zřetelem na množství erythromycylaminu je 2,7.
8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že molární ekvivalent kyselého katalyzátoru se zřetelem na množství erythromycylaminu je 0,04.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76880391A | 1991-09-30 | 1991-09-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ293592A3 CZ293592A3 (en) | 1993-04-14 |
| CZ281664B6 true CZ281664B6 (cs) | 1996-12-11 |
Family
ID=25083529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922935A CZ281664B6 (cs) | 1991-09-30 | 1992-09-24 | Způsob jednostupňové přípravy dirithromycinu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5578713A (cs) |
| EP (1) | EP0535900B1 (cs) |
| JP (1) | JP3197957B2 (cs) |
| KR (1) | KR100236246B1 (cs) |
| CN (1) | CN1030455C (cs) |
| AR (1) | AR248282A1 (cs) |
| AT (1) | ATE133178T1 (cs) |
| BR (1) | BR9203799A (cs) |
| CA (1) | CA2079430A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281664B6 (cs) |
| DE (1) | DE69207696T2 (cs) |
| DK (1) | DK0535900T3 (cs) |
| ES (1) | ES2083103T3 (cs) |
| FI (1) | FI104969B (cs) |
| GR (1) | GR3018726T3 (cs) |
| HU (1) | HU213620B (cs) |
| IL (1) | IL103276A (cs) |
| MX (1) | MX9205455A (cs) |
| MY (1) | MY113261A (cs) |
| NO (1) | NO178150C (cs) |
| NZ (1) | NZ244495A (cs) |
| PH (1) | PH30959A (cs) |
| RU (1) | RU2045534C1 (cs) |
| SK (1) | SK293592A3 (cs) |
| TW (1) | TW287165B (cs) |
| YU (1) | YU48748B (cs) |
| ZA (1) | ZA927328B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA966601B (en) * | 1995-08-03 | 1997-02-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing erythromycin derivatives. |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| AU2004258944B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258953B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1648415A4 (en) | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
| AU2004264939A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. | Robust pellet |
| US8062672B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP5686494B2 (ja) * | 2003-08-29 | 2015-03-18 | シオノギ インコーポレイテッド | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| AU2004273830B2 (en) | 2003-09-15 | 2011-03-24 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2008505124A (ja) | 2004-07-02 | 2008-02-21 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | パルス送達用錠剤 |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342770B (de) * | 1975-04-07 | 1978-04-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate |
| US4438109A (en) * | 1980-07-25 | 1984-03-20 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Tylosin derivatives |
| JPS62103098A (ja) * | 1985-05-13 | 1987-05-13 | Microbial Chem Res Found | タイロシン誘導体 |
-
1992
- 1992-09-24 CZ CS922935A patent/CZ281664B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-24 SK SK2935-92A patent/SK293592A3/sk unknown
- 1992-09-24 IL IL103276A patent/IL103276A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-24 ZA ZA927328A patent/ZA927328B/xx unknown
- 1992-09-24 MY MYPI92001713A patent/MY113261A/en unknown
- 1992-09-25 MX MX9205455A patent/MX9205455A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-25 PH PH44995A patent/PH30959A/en unknown
- 1992-09-25 NZ NZ244495A patent/NZ244495A/en unknown
- 1992-09-28 RU SU5052683/04A patent/RU2045534C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 AT AT92308839T patent/ATE133178T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 EP EP92308839A patent/EP0535900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 NO NO923765A patent/NO178150C/no unknown
- 1992-09-28 ES ES92308839T patent/ES2083103T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 DE DE69207696T patent/DE69207696T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-28 KR KR1019920017679A patent/KR100236246B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-28 DK DK92308839.7T patent/DK0535900T3/da active
- 1992-09-29 CN CN92110845A patent/CN1030455C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-29 YU YU87792A patent/YU48748B/sh unknown
- 1992-09-29 BR BR929203799A patent/BR9203799A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-29 CA CA002079430A patent/CA2079430A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-29 HU HU9203101A patent/HU213620B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 JP JP26002192A patent/JP3197957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-29 FI FI924360A patent/FI104969B/fi active
- 1992-09-29 AR AR92323301A patent/AR248282A1/es active
- 1992-10-27 TW TW081108536A patent/TW287165B/zh active
-
1993
- 1993-07-20 US US08/095,366 patent/US5578713A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-18 GR GR960400113T patent/GR3018726T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281664B6 (cs) | Způsob jednostupňové přípravy dirithromycinu | |
| SU1021342A3 (ru) | Способ получени производных пиперидинопропила или их фармацевтически приемлемых солей | |
| CZ289644B6 (cs) | Způsob izomerace methylové skupiny v poloze 10 erythromycinových derivátů | |
| EP0235590A2 (en) | Improved process for the resolution of 1-aminoindanes | |
| US3539629A (en) | Process for producing tetraacetyl derivatives of diamines | |
| EP0389110A2 (en) | Process for the preparation of 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine | |
| CN115572257B (zh) | 一种吡啶酮类化合物的合成方法 | |
| KR101386530B1 (ko) | 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법 | |
| US5352798A (en) | Process for preparing dithio-ethylanino 9A-methoxymitosanes | |
| EP0871632B1 (en) | Production of a crystalline salt of amoxicillin | |
| KR950005507B1 (ko) | N-(술포닐메틸)포름아미드의 제조방법 | |
| JPH0417195B2 (cs) | ||
| HK1006842B (en) | One step process for production of dirithromycin | |
| SK249092A3 (en) | Process of the preparation of succinylcholine halides | |
| US5262402A (en) | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives | |
| US20030120064A1 (en) | Processes for preparing beta-D-ribofuranose derivatives | |
| US5175303A (en) | Preparation of 7-(diphenylmethyl)oxy-9A-methoxymitosane | |
| DE19802969A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten | |
| EP0298890A2 (en) | New 2-(P-isobutylphenyl)-propionic acid ester and process for the preparation thereof | |
| CN111606949A (zh) | 一种磷丙替诺福韦杂质的制备方法 | |
| CN112521405A (zh) | 一种培美曲塞二钠杂质化合物 | |
| HU195754B (en) | Process for producing 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diacyl-dulcitol | |
| CS274098B1 (en) | Method of n-phenyl-d-manosilamine preparation from mixture of d-glucose and d-mannose | |
| CS241099B2 (cs) | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030924 |