JP3197957B2 - ジリスロマイシンの１段階製造法 - Google Patents
ジリスロマイシンの１段階製造法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、以下においてジリスロ
マイシンと呼ぶマクロライド系抗生物質９−デオキソ−
１１−デオキシ−９,１１−{イミノ[２−(２−メトキシ
エトキシ)エチリデン]オキシ}−(９Ｓ)−エリスロマイ
シンの新規な合成方法に関する。
マイシンと呼ぶマクロライド系抗生物質９−デオキソ−
１１−デオキシ−９,１１−{イミノ[２−(２−メトキシ
エトキシ)エチリデン]オキシ}−(９Ｓ)−エリスロマイ
シンの新規な合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ジリスロマイシンはエリスロマイシンの
誘導体であり、エリスロマイシンに類似した活性スペク
トルを有している。しかし、文献[Drugs of the Futur
e, 14:112 (1989)]にまとめられているジリスロマイシ
ンの薬物速度論の研究から、この抗生物質が研究を行な
ったすべての種においてエリスロマイシンよりも低いピ
ークではあるがより長く継続する血清レベルを有してい
ることがわかっている。また、ジリスロマイシンは、高
濃度の抗生物質活性がすべての組織に迅速に配分される
という好都合な性質を有している。これらの性質は、標
的器官への一層高い用量を可能にするものと期待されて
いる。
誘導体であり、エリスロマイシンに類似した活性スペク
トルを有している。しかし、文献[Drugs of the Futur
e, 14:112 (1989)]にまとめられているジリスロマイシ
ンの薬物速度論の研究から、この抗生物質が研究を行な
ったすべての種においてエリスロマイシンよりも低いピ
ークではあるがより長く継続する血清レベルを有してい
ることがわかっている。また、ジリスロマイシンは、高
濃度の抗生物質活性がすべての組織に迅速に配分される
という好都合な性質を有している。これらの性質は、標
的器官への一層高い用量を可能にするものと期待されて
いる。
【０００３】本発明者らは、これまでの報告に記載され
ているアルデヒド／エリスロマイシルアミンの縮合反応
の別法によってジリスロマイシンを製造しうることを発
見した。例えば、Maierら[米国特許 No.4,048,306]は、
極性有機溶媒がこの反応に好ましい溶媒であると報告し
ている。さらに具体的には、水性ジオキサンを、酸性イ
オン交換樹脂の存在下での２−(２−メトキシエトキシ)
アセトアルデヒド ジエチルアセタールとエリスロマイ
シルアミンの縮合のための溶媒として用いた。Maierら
は、アセタールの加水分解によってアルデヒドが生成
し、次いでこれがエリスロマイシルアミンと反応してジ
リスロマイシン最終産物を与えるのであろうと記してい
る。Maierらが提案した反応条件下では、ジリスロマイ
シン産物は反応混合物中に可溶性であり、従って溶媒の
蒸発、続いて残留物のクロマトグラフィー精製およびエ
ーテル／石油エーテルからの再結晶によって単離しなけ
ればならない。
ているアルデヒド／エリスロマイシルアミンの縮合反応
の別法によってジリスロマイシンを製造しうることを発
見した。例えば、Maierら[米国特許 No.4,048,306]は、
極性有機溶媒がこの反応に好ましい溶媒であると報告し
ている。さらに具体的には、水性ジオキサンを、酸性イ
オン交換樹脂の存在下での２−(２−メトキシエトキシ)
アセトアルデヒド ジエチルアセタールとエリスロマイ
シルアミンの縮合のための溶媒として用いた。Maierら
は、アセタールの加水分解によってアルデヒドが生成
し、次いでこれがエリスロマイシルアミンと反応してジ
リスロマイシン最終産物を与えるのであろうと記してい
る。Maierらが提案した反応条件下では、ジリスロマイ
シン産物は反応混合物中に可溶性であり、従って溶媒の
蒸発、続いて残留物のクロマトグラフィー精製およびエ
ーテル／石油エーテルからの再結晶によって単離しなけ
ればならない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、結晶性ジリ
スロマイシンを製造するための１容器法を提供するもの
である。本方法はこれまでの方法に比べて一段と効率的
であり、最終産物の収率と純度を高め、薬学的に純粋な
結晶性の沈澱を直接生成させる。この結晶性の産物は反
応混合物から容易に分離することができ、それによって
精製を簡単なものにし、無駄な副産物の量を減少させ
る。また、この新規な方法は、不純物を供することもあ
るイオン交換樹脂の使用を回避する。
スロマイシンを製造するための１容器法を提供するもの
である。本方法はこれまでの方法に比べて一段と効率的
であり、最終産物の収率と純度を高め、薬学的に純粋な
結晶性の沈澱を直接生成させる。この結晶性の産物は反
応混合物から容易に分離することができ、それによって
精製を簡単なものにし、無駄な副産物の量を減少させ
る。また、この新規な方法は、不純物を供することもあ
るイオン交換樹脂の使用を回避する。
【０００５】本発明の方法は、水性アセトニトリルに溶
解したアセタールが酸触媒の存在下で関連のヘミアセタ
ールに加水分解されるであろうという発見に基づいてい
る。次いで、このヘミアセタールが同じ条件下でエリス
ロマイシルアミンと直接反応して環化したジリスロマイ
シンを与える。
解したアセタールが酸触媒の存在下で関連のヘミアセタ
ールに加水分解されるであろうという発見に基づいてい
る。次いで、このヘミアセタールが同じ条件下でエリス
ロマイシルアミンと直接反応して環化したジリスロマイ
シンを与える。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、結晶性ジリス
ロマイシンの製造方法であって、以下の式：
ロマイシンの製造方法であって、以下の式：
【化２】 [式中、Ｒ1およびＲ2は互いに同一または異なっていて
よい１〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の
アルキル基であるか、または、互いに一緒になって−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−もしくは−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であってそれらが結合して
いる構造と一体になって５〜７員環を形成してもよい]
で示されるアセタールを水性アセトニトリルに溶解し、
酸触媒の存在下で一定時間加水分解して平衡混合物と
し、エリスロマイシルアミンと反応させることを特徴と
する方法を提供するものである。
よい１〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の
アルキル基であるか、または、互いに一緒になって−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−もしくは−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であってそれらが結合して
いる構造と一体になって５〜７員環を形成してもよい]
で示されるアセタールを水性アセトニトリルに溶解し、
酸触媒の存在下で一定時間加水分解して平衡混合物と
し、エリスロマイシルアミンと反応させることを特徴と
する方法を提供するものである。
【０００７】本発明は、結晶性ジリスロマイシンを合成
するための１容器法を提供するものである。１容器なる
用語は、最終産物の製造に必要な中間体を次の反応の前
に単離する必要がなく、その代わりに同じ反応容器中で
処理して最終産物の合成を達成することを意味する。本
方法は、関連のアセタールの加水分解によってその場で
生成したヘミアセタールとエリスロマイシルアミンの直
接の縮合を包含する。また、本方法は、最終産物が比較
的溶解性の低い結晶性の薬学的に純粋な形態で得られ、
従って例えば濾過などの通常の方法で反応混合物から単
離することが容易な条件を包含する。
するための１容器法を提供するものである。１容器なる
用語は、最終産物の製造に必要な中間体を次の反応の前
に単離する必要がなく、その代わりに同じ反応容器中で
処理して最終産物の合成を達成することを意味する。本
方法は、関連のアセタールの加水分解によってその場で
生成したヘミアセタールとエリスロマイシルアミンの直
接の縮合を包含する。また、本方法は、最終産物が比較
的溶解性の低い結晶性の薬学的に純粋な形態で得られ、
従って例えば濾過などの通常の方法で反応混合物から単
離することが容易な条件を包含する。
【０００８】エリスロマイシルアミンの消費、即ちエリ
スロマイシルアミンからジリスロマイシンへの変換は、
加水分解反応に影響を及ぼす因子ならびに縮合反応に独
立して影響を及ぼすこともある因子に依存する。これら
因子の一部は、本方法の価値に最終的に影響を及ぼす可
溶性産物とは異なる結晶性産物が生成するか否かに対し
て影響を及ぼす。
スロマイシルアミンからジリスロマイシンへの変換は、
加水分解反応に影響を及ぼす因子ならびに縮合反応に独
立して影響を及ぼすこともある因子に依存する。これら
因子の一部は、本方法の価値に最終的に影響を及ぼす可
溶性産物とは異なる結晶性産物が生成するか否かに対し
て影響を及ぼす。
【０００９】第１に、アセタールからヘミアセタールへ
の加水分解に関して、この反応は使用される溶媒の種
類、溶媒の水含有量、使用される酸触媒の種類と量、ア
セタールの構造と量、および反応を行なう温度に影響さ
れる。これらの因子が生成するヘミアセタールの量とア
セタール／ヘミアセタールの平衡に到達する反応に必要
な時間を決定し、次いでこれらが本方法の収率と効率に
直接影響を及ぼす。
の加水分解に関して、この反応は使用される溶媒の種
類、溶媒の水含有量、使用される酸触媒の種類と量、ア
セタールの構造と量、および反応を行なう温度に影響さ
れる。これらの因子が生成するヘミアセタールの量とア
セタール／ヘミアセタールの平衡に到達する反応に必要
な時間を決定し、次いでこれらが本方法の収率と効率に
直接影響を及ぼす。
【００１０】第２に、縮合反応(その場での最終産物の
結晶化を含む)は、使用される溶媒に特異的であり、反
応混合物中の酸触媒の量および溶媒の水含有量に直接影
響される。一方の反応または他方の反応だけに影響を及
ぼす条件は、他の反応に注意することなく特定の反応に
対して最適になるように調節してよい。加水分解および
縮合反応の両方に影響を及ぼす条件は、この両面の作用
を考慮して調節しなければならない。両反応に及ぼす作
用の考慮は、２つの反応の間の妥協点である条件を確立
して本方法を全体として最適化することによって、また
は時間によって反応容器内の条件を変化させてその条件
を本方法の個々の反応に対して最適化することによって
行なうことができる。
結晶化を含む)は、使用される溶媒に特異的であり、反
応混合物中の酸触媒の量および溶媒の水含有量に直接影
響される。一方の反応または他方の反応だけに影響を及
ぼす条件は、他の反応に注意することなく特定の反応に
対して最適になるように調節してよい。加水分解および
縮合反応の両方に影響を及ぼす条件は、この両面の作用
を考慮して調節しなければならない。両反応に及ぼす作
用の考慮は、２つの反応の間の妥協点である条件を確立
して本方法を全体として最適化することによって、また
は時間によって反応容器内の条件を変化させてその条件
を本方法の個々の反応に対して最適化することによって
行なうことができる。
【００１１】本明細書中に開示した方法は、使用される
溶媒の種類に特に敏感である。第１に、いくつかの溶媒
はアセタールからヘミアセタールへの迅速な加水分解を
促進する。第２に、加水分解を促進する溶媒の中で、極
めて少数の溶媒が結晶形態のジリスロマイシン産物の生
成を可能にする。加水分解の必要要件を満足させ、そし
て不溶性の結晶性産物を得るためには、アセトニトリル
が特に好ましい溶媒である。
溶媒の種類に特に敏感である。第１に、いくつかの溶媒
はアセタールからヘミアセタールへの迅速な加水分解を
促進する。第２に、加水分解を促進する溶媒の中で、極
めて少数の溶媒が結晶形態のジリスロマイシン産物の生
成を可能にする。加水分解の必要要件を満足させ、そし
て不溶性の結晶性産物を得るためには、アセトニトリル
が特に好ましい溶媒である。
【００１２】溶媒の水含有量は、生成するヘミアセター
ルの量に非直線性の二次方程式の作用を生じる。平衡時
のヘミアセタールのアセタールに対する比率は水含有量
が上昇するにつれて増加するが、水含有量が約６.６７
％を越えると減少する。
ルの量に非直線性の二次方程式の作用を生じる。平衡時
のヘミアセタールのアセタールに対する比率は水含有量
が上昇するにつれて増加するが、水含有量が約６.６７
％を越えると減少する。
【００１３】また、溶媒の水含有量は縮合反応にも影響
を及ぼす。水含有量の増加はジリスロマイシン最終産物
の溶解性の増加を引き起こし、従って反応混合物から回
収される結晶性ジリスロマイシンの量を減少させる。こ
のように、最適効率に適合させた水含有量の決定は、加
水分解反応と縮合反応の両方を考慮しなければならな
い。
を及ぼす。水含有量の増加はジリスロマイシン最終産物
の溶解性の増加を引き起こし、従って反応混合物から回
収される結晶性ジリスロマイシンの量を減少させる。こ
のように、最適効率に適合させた水含有量の決定は、加
水分解反応と縮合反応の両方を考慮しなければならな
い。
【００１４】加水分解反応期間中の溶媒の水含有量の作
用と最終の縮合反応中の作用のバランスを取るために
は、約２％〜約１０％の水含有量を有する溶媒が好まし
く、約３％〜約５％の水含有量がさらに好ましく、約４
％の水含有量が最も好ましい。
用と最終の縮合反応中の作用のバランスを取るために
は、約２％〜約１０％の水含有量を有する溶媒が好まし
く、約３％〜約５％の水含有量がさらに好ましく、約４
％の水含有量が最も好ましい。
【００１５】加水分解反応は、触媒として使用される酸
の種類と量の両方に影響される。アセタールからヘミア
セタールへの加水分解を促進し、それ自体は試薬と反応
しない量の任意の酸が触媒として適切である。ジメチル
アセタールの加水分解に及ぼすいくつかの異なる酸の作
用を以下の表１に示す。この表は、加水分解に対する見
掛けの平衡定数(Ｋeq)をまとめるものである。硫酸、メ
タンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸およびシ
ョウノウスルホン酸が加水分解反応に好ましい触媒であ
る。p-トルエンスルホン酸が常に比較的良好な収率とジ
リスロマイシン産物の性質を与えたので、これが本方法
に特に好ましい触媒である。
の種類と量の両方に影響される。アセタールからヘミア
セタールへの加水分解を促進し、それ自体は試薬と反応
しない量の任意の酸が触媒として適切である。ジメチル
アセタールの加水分解に及ぼすいくつかの異なる酸の作
用を以下の表１に示す。この表は、加水分解に対する見
掛けの平衡定数(Ｋeq)をまとめるものである。硫酸、メ
タンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸およびシ
ョウノウスルホン酸が加水分解反応に好ましい触媒であ
る。p-トルエンスルホン酸が常に比較的良好な収率とジ
リスロマイシン産物の性質を与えたので、これが本方法
に特に好ましい触媒である。
【表１】酸 見掛けのＫeq 硫酸 １.０４ メタンスルホン酸 １.０３ p-トルエンスルホン酸 １.０９ 塩酸 ＊ショウノウスルホン酸 ０.８５ ＊ Ｋeqは測定していないが、加水分解産物が生成し
た。
た。
【００１６】使用される酸触媒の量は、アセタールから
ヘミアセタールへの全体の加水分解に非直線性の作用を
示す。さらに、反応に使用される酸触媒の量は、加水分
解反応がアセタール／ヘミアセタールの平衡に達する速
度に直接比例する。反対に、酸触媒の量は、単離される
ジリスロマイシンの収量に反比例する。本方法に含有さ
せる酸触媒の好ましいレベルを確立するためには、これ
ら作用のすべてを考慮しなければならない。本方法の全
体を最適化するためには、酸触媒の含有量は約０.２当
量以下であるのが好ましい。p-トルエンスルホン酸を触
媒として使用するときには、約０.０２〜約０.１０当量
が好ましく、約０.０４当量が最も好ましい。本明細書
中で当量(eq)と表示する反応物質の量は、反応に加える
エリスロマイシルアミンのモル量に対して測定したもの
である。
ヘミアセタールへの全体の加水分解に非直線性の作用を
示す。さらに、反応に使用される酸触媒の量は、加水分
解反応がアセタール／ヘミアセタールの平衡に達する速
度に直接比例する。反対に、酸触媒の量は、単離される
ジリスロマイシンの収量に反比例する。本方法に含有さ
せる酸触媒の好ましいレベルを確立するためには、これ
ら作用のすべてを考慮しなければならない。本方法の全
体を最適化するためには、酸触媒の含有量は約０.２当
量以下であるのが好ましい。p-トルエンスルホン酸を触
媒として使用するときには、約０.０２〜約０.１０当量
が好ましく、約０.０４当量が最も好ましい。本明細書
中で当量(eq)と表示する反応物質の量は、反応に加える
エリスロマイシルアミンのモル量に対して測定したもの
である。
【００１７】加水分解反応を行なう温度は、平衡に到達
するのに必要な時間に顕著な作用を有しているが、縮合
反応にはわずかの作用しか有していない。温度の少しの
上昇によってヘミアセタールが生成する速度の比較的大
きな増加が得られる。しかし、温度の上昇は、加水分解
の結果として生成するヘミアセタールの全体量の減少を
も引き起こす。従って、本方法の加水分解期間中は、１
８℃〜５０℃の範囲の温度が好ましく、２０℃〜４０℃
の温度がさらに好ましく、そして２２℃〜３０℃の温度
が特に好ましい。
するのに必要な時間に顕著な作用を有しているが、縮合
反応にはわずかの作用しか有していない。温度の少しの
上昇によってヘミアセタールが生成する速度の比較的大
きな増加が得られる。しかし、温度の上昇は、加水分解
の結果として生成するヘミアセタールの全体量の減少を
も引き起こす。従って、本方法の加水分解期間中は、１
８℃〜５０℃の範囲の温度が好ましく、２０℃〜４０℃
の温度がさらに好ましく、そして２２℃〜３０℃の温度
が特に好ましい。
【００１８】さらに、出発物質として使用される特定の
アセタールも加水分解反応に影響を与える。好ましいア
セタールは、２−(２−メトキシエトキシ)アセトアルデ
ヒドジメチルアセタールおよび２−(２−メトキシエト
キシ)アセトアルデヒド ジエチルアセタールである。同
じ条件のもとで、ジエチルアセタールの加水分解の見掛
けのＫeqは１.５２であり、ジメチルアセタールのＫeq
は１.０２であった。従って、本方法は、エリスロマイ
シルアミンを完全に消費させるに十分なヘミアセタール
を得るために、比較的小さなアセタールを比較的大量に
必要とする。
アセタールも加水分解反応に影響を与える。好ましいア
セタールは、２−(２−メトキシエトキシ)アセトアルデ
ヒドジメチルアセタールおよび２−(２−メトキシエト
キシ)アセトアルデヒド ジエチルアセタールである。同
じ条件のもとで、ジエチルアセタールの加水分解の見掛
けのＫeqは１.５２であり、ジメチルアセタールのＫeq
は１.０２であった。従って、本方法は、エリスロマイ
シルアミンを完全に消費させるに十分なヘミアセタール
を得るために、比較的小さなアセタールを比較的大量に
必要とする。
【００１９】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、これらは本発明を限定するものではない。実施例１〜２３ 結晶性ジリスロマイシン：２−(２−
メトキシエトキシ)アセトアルデヒド ジメチルアセター
ルとエリスロマイシルアミンの縮合産物 次の一般的方法に従っていくつかの反応を行なった。機
械的撹拌機を装備した三口フラスコに２−(２−メトキ
シエトキシ)アセトアルデヒド ジメチルアセタールを入
れ、次いでp-トルエンスルホン酸を含む水性アセトニト
リル(１５ml)に溶解した。この混合物を窒素雰囲気下に
２３℃で２０時間撹拌した。エリスロマイシルアミン
(５g；１eq)を２０分間で加え、２３℃で１２〜１６時
間、撹拌を続けた。この反応混合物を２時間、０℃に冷
却し、次いで濾過してジリスロマイシンの結晶を回収し
た。この結晶を冷アセトニトリルで洗浄し、４０℃の真
空下で乾燥した。それぞれの反応条件および試薬を以下
の表２に挙げる。この表にはそれぞれの反応の最終産物
の収率とポテンシーも挙げられている。ポテンシー(有
効度)の補正が為されていない収率は、回収された最終
物質の全重量により、出発物質からジリスロマイシンへ
の完全な変換によって得られる理論収量の百分率(％)と
して測定した。ポテンシーは、ＨＰＬＣトレースの下側
の面積によって測定したものであり、これは回収された
最終物質の全重量の百分率(％)としてジリスロマイシン
量を示すものである。関連物質の測定もＨＰＬＣで行な
ったが、これはジリスロマイシン以外の最終物質の量に
等しく、回収された最終物質の全重量の百分率(％)とし
て測定されたものである。
説明するが、これらは本発明を限定するものではない。実施例１〜２３ 結晶性ジリスロマイシン：２−(２−
メトキシエトキシ)アセトアルデヒド ジメチルアセター
ルとエリスロマイシルアミンの縮合産物 次の一般的方法に従っていくつかの反応を行なった。機
械的撹拌機を装備した三口フラスコに２−(２−メトキ
シエトキシ)アセトアルデヒド ジメチルアセタールを入
れ、次いでp-トルエンスルホン酸を含む水性アセトニト
リル(１５ml)に溶解した。この混合物を窒素雰囲気下に
２３℃で２０時間撹拌した。エリスロマイシルアミン
(５g；１eq)を２０分間で加え、２３℃で１２〜１６時
間、撹拌を続けた。この反応混合物を２時間、０℃に冷
却し、次いで濾過してジリスロマイシンの結晶を回収し
た。この結晶を冷アセトニトリルで洗浄し、４０℃の真
空下で乾燥した。それぞれの反応条件および試薬を以下
の表２に挙げる。この表にはそれぞれの反応の最終産物
の収率とポテンシーも挙げられている。ポテンシー(有
効度)の補正が為されていない収率は、回収された最終
物質の全重量により、出発物質からジリスロマイシンへ
の完全な変換によって得られる理論収量の百分率(％)と
して測定した。ポテンシーは、ＨＰＬＣトレースの下側
の面積によって測定したものであり、これは回収された
最終物質の全重量の百分率(％)としてジリスロマイシン
量を示すものである。関連物質の測定もＨＰＬＣで行な
ったが、これはジリスロマイシン以外の最終物質の量に
等しく、回収された最終物質の全重量の百分率(％)とし
て測定されたものである。
【００２０】
【表２】 実施例 酸 アセタール アセトニトリル 収率 ポテンシー 関連物質 No. eq eq 水分％ ％ ％ ％ 1 0.02 2.50 4 83.14 95.41 1.73 2 0.02 2.70 4 84.64 95.50 1.67 3 0.04 1.80 2 60.24 80.25 32.10 4 0.04 1.80 4 78.24 94.47 2.18 5 0.04 1.80 6 74.47 94.09 1.60 6 0.04 2.24 2 66.00 72.02 2.22 7 0.04 2.24 4 78.66 94.08 2.39 8 0.04 2.70 2 73.74 93.16 3.95 9 0.04 2.70 4 81.30 94.30 1.95 10 0.04 2.70 6 76.68 95.09 1.85 11 0.04 2.50 3 81.34 95.59 1.79 12 0.08 1.80 2 59.07 81.94 31.22 13 0.08 1.80 4 74.43 94.26 2.67 14 0.08 2.24 2 64.09 75.09 1.85 15 0.08 2.24 4 77.34 95.03 2.04 16 0.08 2.24 6 73.23 94.58 1.83 17 0.08 2.70 2 91.00 93.20 3.10 18 0.08 2.70 4 75.74 94.58 1.87 19 0.12 1.80 2 59.56 97.34 5.16 20 0.12 1.80 6 71.81 94.27 1.66 21 0.12 2.24 4 72.07 94.38 2.24 22 0.12 2.70 2 66.18 92.27 4.87 23 0.12 2.70 6 69.93 94.64 1.89
【００２１】実施例２４〜２８ 結晶性ジリスロマイシ
ン：２−(２−メトキシエトキシ)アセトアルデヒド ジ
エチルアセタールとエリスロマイシルアミンの縮合産物 実質的に上記実施例の記載のようにしていくつかの反応
を行なった。ただし、２−(２−メトキシエトキシ)アセ
トアルデヒド ジエチルアセタールをジメチルアセター
ルの代わりに用いた。ここでもp-トルエンスルホン酸を
触媒として用い、この加水分解反応を２３℃で平衡に到
達させ、次いでエリスロマイシルアミン(５g；１eq)を
加えた。ジリスロマイシンの結晶を上記のようにして回
収した。以下の表３はそれぞれの反応条件を挙げ、それ
ぞれの反応の最終産物の収率とポテンシーをまとめるも
のである。
ン：２−(２−メトキシエトキシ)アセトアルデヒド ジ
エチルアセタールとエリスロマイシルアミンの縮合産物 実質的に上記実施例の記載のようにしていくつかの反応
を行なった。ただし、２−(２−メトキシエトキシ)アセ
トアルデヒド ジエチルアセタールをジメチルアセター
ルの代わりに用いた。ここでもp-トルエンスルホン酸を
触媒として用い、この加水分解反応を２３℃で平衡に到
達させ、次いでエリスロマイシルアミン(５g；１eq)を
加えた。ジリスロマイシンの結晶を上記のようにして回
収した。以下の表３はそれぞれの反応条件を挙げ、それ
ぞれの反応の最終産物の収率とポテンシーをまとめるも
のである。
【表３】 実施例 酸 アセタール アセトニトリル 収率 ポテンシー 関連物質 No. eq eq 水分％ ％ ％ ％ 24 0.10 1.50 2.00 73.74 92.29 3.07 25 0.10 1.50 3.30 73.75 94.51 2.17 26 0.12 2.00 0.00 55.48 3.06 27 0.12 2.00 1.30 70.27 87.13 10.04 28 0.12 2.00 3.30 74.85 89.51 7.45
【００２２】実施例２９ 結晶性ジリスロマイシン：２
−(２−メトキシエトキシ)アセトアルデヒド ジメチル
アセタールとエリスロマイシルアミンの縮合産物 以下に示す方法に従ってジリスロマイシンを合成するた
めの反応をさらに行なった。２−(２−メトキシエトキ
シ)アセトアルデヒド ジメチルアセタール(１２g；２.
７eq)を機械的撹拌機を装備した三口フラスコに入れ、
４％の水を含有するアセトニトリル(６０ml)に溶解し
た。p-トルエンスルホン酸(２００mg；０.０４eq)を加
え、この混合物を窒素雰囲気下に３０℃で３時間撹拌
し、次いで温度を２３℃に調節した。エリスロマイシル
アミン(２０g；１eq)を２０分間で加え、２３℃で１２
〜１６時間、撹拌を続けた。この反応混合物を２時間、
０℃に冷却し、次いで濾過してジリスロマイシンの結晶
を回収した。この結晶を冷アセトニトリルで洗浄し、４
０℃の真空下で乾燥した。最終産物の収率は８４.５％
であり、そのポテンシーは９５.４％であった(３回の反
応の平均)。
−(２−メトキシエトキシ)アセトアルデヒド ジメチル
アセタールとエリスロマイシルアミンの縮合産物 以下に示す方法に従ってジリスロマイシンを合成するた
めの反応をさらに行なった。２−(２−メトキシエトキ
シ)アセトアルデヒド ジメチルアセタール(１２g；２.
７eq)を機械的撹拌機を装備した三口フラスコに入れ、
４％の水を含有するアセトニトリル(６０ml)に溶解し
た。p-トルエンスルホン酸(２００mg；０.０４eq)を加
え、この混合物を窒素雰囲気下に３０℃で３時間撹拌
し、次いで温度を２３℃に調節した。エリスロマイシル
アミン(２０g；１eq)を２０分間で加え、２３℃で１２
〜１６時間、撹拌を続けた。この反応混合物を２時間、
０℃に冷却し、次いで濾過してジリスロマイシンの結晶
を回収した。この結晶を冷アセトニトリルで洗浄し、４
０℃の真空下で乾燥した。最終産物の収率は８４.５％
であり、そのポテンシーは９５.４％であった(３回の反
応の平均)。
【００２３】実施例３０ 結晶性ジリスロマイシン：２
−(２−メトキシエトキシ)アセトアルデヒド ジメチル
アセタールとエリスロマイシルアミンの縮合産物 以下に示す方法に従っていくつかの大スケールの反応を
行なった。５００ガロンの内側ガラス張りの反応器にア
セトニトリル(２００Ｌ)、脱イオン水(９Ｌ)および２−
(２−メトキシエトキシ)アセトアルデヒド ジメチルア
セタール(４５.２kg；２.７eq)を入れた。アセタールを
流し入れるために約１０Ｌのアセトニトリルを用いた。
この溶液にp-トルエンスルホン酸(７５０g；０.０４eq)
を加え、この溶液を２３〜２５℃の温度で１４〜２１時
間撹拌した。このスラリーを０〜５℃まで冷却し、２時
間撹拌し、濾過し、０〜５℃に冷却しておいたアセトニ
トリル(９０Ｌ)ですすいだ。この生成物を６５℃以下の
温度の真空下で乾燥した。最終産物の収率は８３.６％
であり、そのポテンシーは９５.９％であった(４回の反
応の平均)。
−(２−メトキシエトキシ)アセトアルデヒド ジメチル
アセタールとエリスロマイシルアミンの縮合産物 以下に示す方法に従っていくつかの大スケールの反応を
行なった。５００ガロンの内側ガラス張りの反応器にア
セトニトリル(２００Ｌ)、脱イオン水(９Ｌ)および２−
(２−メトキシエトキシ)アセトアルデヒド ジメチルア
セタール(４５.２kg；２.７eq)を入れた。アセタールを
流し入れるために約１０Ｌのアセトニトリルを用いた。
この溶液にp-トルエンスルホン酸(７５０g；０.０４eq)
を加え、この溶液を２３〜２５℃の温度で１４〜２１時
間撹拌した。このスラリーを０〜５℃まで冷却し、２時
間撹拌し、濾過し、０〜５℃に冷却しておいたアセトニ
トリル(９０Ｌ)ですすいだ。この生成物を６５℃以下の
温度の真空下で乾燥した。最終産物の収率は８３.６％
であり、そのポテンシーは９５.９％であった(４回の反
応の平均)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 17/08 C07H 1/00 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 結晶性ジリスロマイシンの製造方法であ
って、以下の式： 【化１】 [式中、Ｒ1およびＲ2は互いに同一または異なっていて
よい１〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の
アルキル基であるか、または、互いに一緒になって−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−もしくは−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−となることによりそれらが
結合している構造と一体になって５〜７員環を形成して
もよい]で示されるアセタールを水性アセトニトリルに
溶解し、酸触媒の存在下に一定時間加水分解し、そして
エリスロマイシルアミンと反応させることを特徴とする
方法。 - 【請求項２】 アセタールが２−(２−メトキシエトキ
シ)アセトアルデヒドジエチルアセタールまたは２−(２
−メトキシエトキシ)アセトアルデヒド ジメチルアセタ
ールである請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 アセトニトリル溶媒の水含有量が約４％
であり、酸触媒がp-トルエンスルホン酸であってエリス
ロマイシルアミン量に対するそのモル当量が約０.０４
であり、そしてエリスロマイシルアミン量に対するアセ
タールのモル当量が約２.７である請求項２に記載の方
法。
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