FI104969B - Yksivaiheinen menetelmä diritromysiinin valmistamiseksi - Google Patents

Description

, 104969.

Yksivaiheinen menetelmä diritromysiinin valmistamiseksi ' Tämä keksintö tuo julki uuden menetelmän jäljempänä diritromysiiniksi kutsutun 9-deokso-ll-deoksi-9,11-{imi-5 no[2-(2-metoksietoksi)etylideeni]oksi}-(9S)-erytromysiini-makrolidiantibiootin valmistamiseksi synteettisesti.

Diritromysiini on erytromysiinin johdannainen ja sillä on samanlainen aktiivisuuskirjo kuin erytromysiinil-lä. Kuitenkin julkaisussa Drugs of the Future, 14 : 112 10 (1989) esitetty yhteenveto diritromysiinin farmakokineet- tisistä tutkimuksista paljastaa, että antibiootilla on matalampi huippuarvo, mutta kauemmin kestävä pitoisuus seerumissa kuin kaikilla tutkituilla erytromysiinilajeil-la. Diritromysiinillä on myös se edullinen ominaisuus, 15 että antibiootin aktiiviset suuret konsentraatiot jakautuvat nopeasti kaikkiin kudoksiin. Voisi odottaa, että nämä ominaisuudet tekevät mahdolliseksi suuremmat annokset kohteena olevissa elimissä.

Patentin hakijat ovat keksineet, että diritromysii-20 niä voidaan tuottaa aikaisemmissa raporteissa julkaistun aldehydi/erytromykyyliamiinikondensaatioreaktion suhteen vaihtoehtoisella tavalla. Esimerkiksi Maier'in et ai. US-patentissa 4 048 306, joka liitetään tähän viittauksena, ilmoitetaan, että tätä reaktiota varten polaariset ·' 25 orgaaniset liuottimet ovat edullisia liuottimia. Erityi sesti 2-(2-metoksietoksi)asetaldehydidietyyliasetaalin ja erytromykyyliamiinin kondensaatiossa käytettiin liuottimena vesipitoista dioksaania happaman ioninvaihtohartsin läsnä ollessa. Maier et ai. toteatavat, että asetaalin 30 hydrolyysistä muodostuu aldehydi, joka reagoi vuorostaan ♦ ;· erytromykyyliamiinin kanssa muodostaen diritromysiini-lop- putuotteen. Maier'in et ai. ehdottamissa reaktio-olosuh-, teissä diritromysiinituote on liukoinen reaktioseokseen ja sen takia se täytyy eristää haihduttamalla liuotin ja sit- 2 104969 ten puhdistamalla jäännös kromatografisesti ja kiteyttämällä uudelleen eetteristä/petrolieetteristä.

Tämä keksintö tuottaa yhden astian menetelmän ki- ' teisen diritromysiinin tuottamiseksi. Tämä menetelmä on 5 paljon tehokkaampi kuin aikaisemmat menetelmät lisäten lopputuotteen saantoa ja puhtautta ja muodostaen suoraan farmaseuttisesti puhtaan kiteisen sakan. Kiteinen tuote voidaan helposti erottaa reaktioseoksesta, jolloin puhdistus yksinkertaistuu ja jätesivutuotteiden määrä vähenee.

10 Uudessa menetelmässä vältetään myös mahdollisesti epäpuhtauksia aiheuttavan ioninvaihtohartsin käyttö.

Tämä menetelmä juontaa alkunsa keksinnöstä, että vesipitoiseen asetonitriiliin liuotettu asetaali hydrolysoituu happokatalyytin läsnä ollessa vastaavaksi hemiase-15 taaliksi. Sitten hemiasetaali reagoi suoraan erytromykyy-liamiinin kanssa samoissa olosuhteissa rengasrakenteisen diritromysiinin muodostamiseksi.

Tämän keksinnön kohteena on siten menetelmä kiteisen diritromysiinin valmistamiseksi, jolle menetelmälle on 20 tunnusomaista, että asetaali, jolla on kaava OR1 ch3-o-ch2-ch2-o-ci+2-ch .· 25 XOR2 jossa R1 ja R2 ovat suoraketjuisia tai haaroittuneita, 1 -noin 6 hiiliatomia sisältäviä aikyyliryhmiä, jotka voivat 30 olla keskenään samanlaisia tai erilaisia tai ne voivat ;· olla toistensa kanssa -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- tai -CH2-CH2- CH2-CH2- muodostaen täten 5 - 7-jäsenisen renkaan yhdessä rakenteen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, liuotetaan vesipitoiseen asetonitriiliin, hydrolysoidaan ajan kulues- • · 3 104969 sa hemiasetaalivälituotteeksi happokatalyytin läsnä ollessa tasapainoseokseksi ja saatetaan reagoimaan erytromykyy-' liamiinin kanssa.

Tämä keksintö tuottaa yhden astian menetelmän ki-5 teisen diritromysiinin synteesiä varten. Termillä yksi astia tarkoitetaan, että välituotteita, jotka ovat välttämättömiä lopputuotteen valmistamiseksi, ei tarvitse eristää ennen muita reaktioita, vaan sen sijaan ne käsitellään samassa reaktioastiassa lopputuotteen synteesin aikaansaa-10 miseksi. Tämä menetelmä sisältää erytromykyyliamiinin suo ran kondensaation hemiasetaalin kanssa, joka on muodostettu in situ hydrolysoimalla vastaava asetaali. Menetelmä sisältää myös olosuhteet, joissa lopputuote tuotetaan kiteisessä farmaseuttisessa puhtaassa muodossa, jolla on 15 suhteellisen pieni liukoisuus, ja siten se voidaan helpos ti eristää reaktioseoksesta tavanomaisten menetelmien avulla, kuten esimerkiksi suodattamalla.

Erytromykyyliamiinin kulutus, so. erytromykyyliamiinin muuttuminen diritromysiiniksi, riippuu niistä 20 tekijöistä, jotka vaikuttavat hydrolyysireaktioon, sekä niistä tekijöistä, jotka saattavat vaikuttaa toisistaan riippumatta kondensaatioreaktioon. Jotkut näistä samoista tekijöistä vaikuttavat siihen, muodostuuko kiteinen tuote vastakohtana liukoiseen tuotteeseen, mikä vaikuttaa lopuk-'· 25 si tämän menetelmän arvoon.

Ensiksi asetaalin hydrolysoituessa hemiasetaaliksi reaktioon vaikuttavat käytettävän liuottimen tyyppi, liuottimen vesipitoisuus, käytetyn happokatalyytin tyyppi ja määrä, asetaalin rakenne ja määrä ja lämpötila, jossa 30 reaktio toteutetaan. Nämä tekijät määräävät hemiasetaalin määrän, joka tuotetaan, ja ajan, jonka reaktio tarvitsee < asetaalin ja hemiasetaalin tasapainon saavuttamiseksi, « mikä puolestaan vaikuttaa suoraan menetelmän saantoon ja tehokkuuteen.

•« 4 104969

Toiseksi kondensaatioreaktio, mukaan luettuna lopputuotteen kiteyttäminen in situ, on spesifinen käytetylle liuottimelle ja siihen vaikuttaa suoraan happokatalyytin määrä reaktioseoksessa ja liuottimen vesipitoisuus. Olo-5 suhteet, jotka vaikuttavat vain yhteen reaktioon tai toiseen, voidaan säätää kysymyksessä olevan reaktion osalta optimiin ottamatta huomioon muuta reaktiota. Ne olosuhteet, jotka vaikuttavat sekä hydrolyysi- että kondensaa-tioreaktioihin, voidaan säätää tämän kaksoisvaikutuksen 10 ottamiseksi huomioon. Molempiin reaktioihin vaikuttavat tekijät voidaan ottaa huomioon siten, että joko muodostetaan olosuhteet, jotka ovat kompromissi kahden reaktion välillä, jolloin menetelmä optimoidaan kokonaisuudessaan, tai muuttamalla olosuhteita reaktioastiassa ajan kuluessa 15 siten, että ne optimoidaan menetelmän yksittäisiä reaktioita varten.

Tässä julkaistu menetelmä on erityisen herkkä käytetylle liuotintyypille. Ensiksikin harvat liuottimet helpottavat asetaalin helppoa hydrolyysiä hemiasetaaliksi. 20 Toiseksi hydrolyysiä edistävistä liuottimista hyvin harvat sallivat diritromysiinituotteen tuottamisen kiteisessä muodossa. Hydrolyysin vaatimusten tyydyttämiseksi ja liukenemattoman kiteisen tuotteen saamiseksi asetonitriili on erityisen edullinen liuotin.

25 Liuottimen vesipitoisuus tuottaa ei-lineaarisen ne- liövaikutuksen tuotetun hemiasetaalin määrään. Hemiasetaa-lin ja asetaalin välinen suhde tasapainotilassa lisääntyy, kun vesipitoisuus lisääntyy, mutta vähenee, kun vesipitoisuus ylittää noin 6,67 %:n.

30 Liuottimen vesipitoisuus vaikuttaa myös kondensaa- ·; tioreaktioon. Vesipitoisuuden lisääntyminen aiheuttaa diritromysiini -lopputuotteen liukoisuuden lisääntymisen ja siten se vähentää kiteisen diritromysiinin määrää, joka saadaan talteen reaktioseoksesta. Siten vesipitoisuuden 35 määrittämisessä optimaalista tehoa varten täytyy ottaa φ · . 104969 5 huomioon sekä hydrolyyttinen reaktio että kondensaatio-reaktio.

Jotta saadaan tasapainoon liuottimen vesipitoisuuden vaikutukset hydrolyysireaktion aikana ja lopullisen 5 kondensaatioreaktion aikana, edullinen on liuotin, jonka vesipitoisuus on noin 2 - 10 %, vielä edullisempi on vesi-pitoisuus, joka on noin 3 - 5 %, ja edullisin on vesipitoisuus, joka on noin 4 %.

Hydrolyysireaktioon vaikuttavat sekä katalyyttinä 10 käytetyn hapon tyyppi että määrä. Katalyytiksi voi olla sopiva mikä tahansa happo, jota on määrä, joka edistää asetaalin hydrolyysiä hemiasetaaliksi ja joka ei itse reagoi reagenssien kanssa. Useiden erilaisten happojen vaikutus dimetyyliasetaalin hydrolyysiin esitetään taulukossa 15 1, jossa ilmoitetaan hydrolyysin ilmeinen tasapainovakio (Keq). Hydrolyysireaktiota varten edullisia katalyyttejä ovat rikkihappo, metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfoni-happo, suolahappo ja kamferisulfonihappo. Rutiininomaisesti p-tolueenisulfonihappo tuotti parhaan diritromysiini-20 tuotteen saannon ja laadun ja on siten erityisen edullinen katalyytti menetelmää varten.

Taulukko 1

Happo Ilmeinen Keq

Rikkihappo 1,04 25 Metaanisulfonihappo 1,03 p-tolueenisulfonihappo 1,09

Suolahappo *

Kamferisulfonihappo 0,85 * Keq-arvoa ei määritetty, mutta hydrolyysituotteet 30 muodostettiin.

_ ·. Käytetty happokatalyytin määrä osoittaa ei-lineaa- rista vaikutusta asetaalin kokonaishydrolyysiin sen hydrolysoituessa hemiasetaaliksi. Lisäksi käytetyn happokatalyytin määrä reaktiossa on suoraan verrannollinen nopeu-35 teen, jolla hydrolyysireaktio saavuttaa asetaalin ja he- • < 6 104969 miasetaalin välisen tasapainon. Päinvastoin happokatalyy-tin määrä on kääntäen verrannollinen diritromysiinin eristettyyn saantoon. Nämä kaikki vaikutukset täytyy ottaa huomioon määrättäessä menetelmään sisällytettävän happoka-5 talyytin edullisia pitoisuuksia. Menetelmän optimoimiseksi kokonaisuudessaan edullinen on happokatalyytin pitoisuus, joka on vähemmän kuin noin 0,2 ekvivalenttia. Käytettäessä p-tolueenisulfonihappoa katalyyttinä, edullinen määrä on noin 0,02 - 0,10 ekvivalenttia ja noin 0,04 ekvivalenttia 10 on edullisin määrä. Reagoivien aineiden määrät, jotka on ilmoitettu ekvivalentteina (ekv.) kaikkialla tässä julkaisussa, on mitattu suhteessa reaktioon lisätyn erytromykyy-liamiinin molaariseen määrään.

Lämpötilalla, jossa hydrolyysireaktio toteutetaan, 15 on merkittävä vaikutus aikaan, joka tarvitaan tasapainon saavuttamiseksi, mutta sillä on vähän vaikutusta konden-saatioreaktioön. Lämpötilan pienet lisäykset lisäävät suhteellisen paljon nopeutta, jolla hemiasetaalia tuotetaan. Kuitenkin lämpötilan lisäykset saavat aikaan myös tuotetun 20 hemiasetaalin kokonaismäärän vähenemisen hydrolyysin tuloksena. Siten menetelmän hydrolyysiosuuden aikana edullinen on lämpötila, joka on 18 - 50 °C, vielä edullisempi on lämpötila, joka on 20 - 40 °C ja erityisen edullinen on lämpötila, joka on 22 - 30 eC.

25 Erityinen asetaali, jota käytetään lähtöaineena, vaikuttaa myös hydrolyysireaktioon. Edullisia asetaaleja ovat 2-(2-metoksietoksi)asetaldehydidimetyyliasetaali ja 2-(2-metoksietoksi)asetaldehydidietyyliasetaali.Samanlaisissa olosuhteissa dietyyliasetaalin hydrolyysin ilmeinen 30 Keq-arvo oli 1,52 verrattuna dimetyyliasetaalin hydrolyysin . Keq-arvoon 1,02. Siten menetelmä vaatii suurempia määriä pienempää asetaalia, jotta tuotetaan riittävästi hemiasetaalia erytromykyyliamiinin kuluttamiseksi kokonaan; 7 104969

Valmistus 1

Kiteinon diritromysiini - 2-(2-metoksietoksi)aset-aldehydidimetyyliasetaalin ja erytromykyyliamiinin kondensaatiotuote 5 Seuraavan yleisen järjestelyn mukaisesti toteutet tiin useita reaktioita. 2-(2-metoksietoksi)asetaldehydidi-metyyliasetaali pantiin kolmekaulaiseen pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, ja liuotettiin sitten 15 ml:aan vesipitoista asetonitriiliä, joka sisälsi 10 p-tolueenisulfonihappoa. Seosta sekoitettiin typpi-ilmake- hän alla 20 tunnin ajan 23 °C:n lämpötilassa. Seokseen lisättiin erytromykyyliamiinia (5 g, 1 ekv.) 20 minuutin kuluessa ja sekoittamista jatkettiin 12 - 16 tunnin ajan 23 eC:n lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:n 15 lämpötilaan kahden tunnin ajaksi ja sitten se suodatettiin diritromysiinikiteiden talteenottamiseksi. Kiteet pestiin kylmällä asetonitriilillä ja kuivattiin tyhjössä 40 °C:n lämpötilassa. Erityiset reaktio-olosuhteet ja reagenssit esitetään yksityiskohtaisesti taulukossa 2, joka sisältää 20 myös jokaisen reaktion lopputuotteen saannon ja väkevyyden. Saanto, jota ei korjattu väkevyyden suhteen, määritettiin talteenotettujen lopputuotteiden kokonaispainon mukaan prosenttina teoreettisesta saannosta, joka olisi ollut tuloksena lähtöaineiden täydellisestä muuttumisesta 25 diritromysiiniksi. Väkevyys määritettiin alan mukaan HPLC-seurannan avulla ja se heijastaa diritromysiinin määrää prosenttina talteenotettujen lopputuotteiden kokonaispainosta. Asiaan läheisesti liittyvien aineiden mittaus suoritettiin myös HPLCtn avulla ja vastaa lopputuotteiden, 30 muiden kuin diritromysiinin, määrää prosenttina talteen-_ otettujen lopputuotteiden kokonaispainosta.

8 104969

Taulukko 2

Esi- Happo Asetaali Aseto- Saanto Väke- Muut merkki nitriili vyys lopputuotteet

Nro Ekv. Ekv. Vettä, % % % % 1 0,02 2,50 4 83,14 95,41 1,73 2 0,02 2,70 4 84,64 95,50 1,67 3 0,04 1,80 2 60,24 80,25 32,10 4 0,04 1,80 4 78,24 94,47 2,18 10 5 0,04 1,80 6 74,47 94,09 1,60 6 0,04 2,24 2 66,00 72,02 2,22 7 0,04 2,24 4 78,66 94,08 2,39 8 0,04 2,70 2 73,74 93,16 3,95 9 0,04 2,70 4 81,30 94,30 1,95 15 10 0,04 2,70 6 76,68 95,09 1,85 11 0,04 2,50 3 81,34 95,59 1,79 12 0,08 1,80 2 59,07 81,94 31,22 13 0,08 1,80 4 74,43 94,26 2,67 14 0,08 2,24 2 64,09 75,09 1,85 20 15 0,08 2,24 4 77,34 95,03 2,04 16 0,08 2,24 6 73,23 94,58 1,83 17 0,08 2,70 2 91,00 93,20 3,10 18 0,08 2,70 4 75,74 94,58 1,87 19 0,12 1,80 2 59,56 97,34 5,16 20 0,12 1,80 6 71,81 94,27 1,66 . . 2 b 21 0,12 2,24 4 72,07 94,38 2,24 I 22 0,12 2,70 2 66,18 92,27 4,87 [ 23__0,12 2,70__6__69,93 94 ,64__1.B9_ * 9 104969

Valmistus 2

Kiteinen diritromysiini - 2-(2-metoksietoksi)aset-aldehydidietyyliasetaalin ja erytromykyyliamiinin kondensaatiotuote 5 Toteutettiin useita reaktioita, kuten edellä esite tyssä valmistuksessa 1 on olennaisesti hahmoteltu, mutta dimetyyliasetäalin sijasta käytettiin 2-(2-metoksietok-si) asetaldehydidietyyliasetaalia. Hydrolyysireaktion, käyttäen jälleen p-tolueenisulfonihappoa katalyyttinä, 10 annettiin saavuttaa tasapaino 23 ®C:n lämpötilassa ennen erytromykyyliamiinin (5 g, 1 ekv.) lisäämistä. Diritromy-silnikiteet otettiin talteen, kuten edellä on kuvattu. Taulukko 3 sisältää spesifiset reaktio-olosuhteet ja ilmoittaa jokaisen reaktion lopputuotteen saannon ja väke-15 vyyden.

Taulukko 3

Esi- Happo Asetaali Aseto- Saanto Väke- Muut merkki nitriili vyys lopputuotteet 20 Nro Ekv. Ekv. Vettä, % % % % 24 0,10 1,50 2,00 73,74 92,29 3,07 25 0,10 1,50 3,30 73,75 94,51 2,17 26 0,12 2,00 0,00 55,48 3,06 27 0,12 2,00 1,30 70,27 87,13 10,04 25 28 0.12 2,00 3,30 74.85 89,51 _7,45_

Esimerkki 29

Kiteinen diritromysiini - 2-(2-metoksietoksi)aset-aldehydidimetyyliasetaalin ja erytromykyyliamiinin 30 kondensaatiotuote

Lisäreaktioita toteutettiin diritromysiinin valmis-tamiseksi synteettisesti seuraavan menettelyn mukaisesti. 2-(2-metoksietoksi)asetaldehydidimetyyliasetaali (12 g, 2,7 ekv.) pantiin kolmekaulaiseen pulloon, joka oli varus-35 tettu mekaanisella sekoittimella, ja liuotettiin 60 ml:aan • 10 104969 asetonitriiliä, joka sisälsi 4 % vettä. Seokseen lisättiin p-tolueenisulfonihappoa (200 mg, 0,04 ekv.) ja seosta sekoitettiin typpi-ilmakehän alla 3 tunnin ajan 30 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen lämpötila säädettiin 23 °C:seen.

5 Lisättiin erytromykyyliamiinia (20 g, 1 ekv.) 20 minuutin kuluessa ja sekoittamista jatkettiin 12 - 16 tunnin ajan 23 °C:n lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan 2 tunnin ajaksi ja sitten se suodatettiin diritromysiinikiteiden talteenottamiseksi. Kiteet pestiin 10 kylmällä asetonitriilillä ja kuivattiin tyhjössä 40 °C:n lämpötilassa. Lopputuotteen saanto oli 84,5 % väkevyyden ollessa 95,4 % (kolmen reaktion keskiarvo).

Esimerkki 30

Kiteinen diritromysiini - 2-(2-metoksietoksi)aset-15 aldehydidimetyyliasetaalin ja erytromykyyliamiinin kondensaatiotuote

Seuraavan menettelyn mukaisesti toteutettiin useita suuren mittakaavan reaktioita. Pantiin lasilla vuorattuun 1893 l:n reaktoriin 200 1 asetonitriiliä, 9 1 deionisoitua 20 vettä ja 45,2 kg (2,7 ekv.) 2-(2-metoksietoksi)asetalde-hydidimetyyliasetaalia. Asetaalin huuhtomiseksi käytettiin noin 10 ml asetonitriiliä. Tähän liuokseen lisättiin 750 g (0,04 ekv.) p-tolueenisulfonihappoa ja liuosta sekoitettiin 23 - 25 °C:n lämpötilassa 14 - 21 tunnin ajan. Liete 25 jäähdytettiin 0-5 °C:n lämpötilaan, sitä sekoitettiin 2 tunnin ajan, suodatettiin ja huuhdottiin 90 1:11a asetonitriiliä, joka oli jäähdytetty 0-5 °C:n lämpötilaan. Tuote kuivattiin tyhjössä lämpötilassa, joka oli alle 65 °C. Lopputuotteen saanto oli 83,6 % väkevyyden ollessa 30 95,9 % (neljän reaktion keskiarvo).

*

Claims (8)

1X 104969 = 1. Menetelmä kiteisen diritromysiinin valmistami seksi, tunnettu siitä, että asetaali, jolla on 5 kaava OR1 ch3-o-ch2-ch2-o-ch2-ch/ XOR2 10 jossa R1 ja Rz ovat suoraket juisia tai haaraket juisia, 1 - noin 6 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, jotka voivat olla keskenään samanlaisia tai erilaisia tai ne voivat olla toistensa kanssa -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2- tai

15 -CH2CH2CH2CH2- muodostaen täten 5 - 7-jäsenisen renkaan yh dessä rakenteen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, liuotetaan vesipitoiseen asetonitriiliin, hydrolysoidaan ajan kuluessa hemiasetaalivälituotteeksi happokatalyytin läsnä ollessa ja saatetaan reagoimaan erytromykyyliamiinin kans- 20 sa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asetaali on 2-(2-metoksietok-si)asetaldehydidietyyliasetaali tai 2-(2-metoksietoksi)-asetaldehydidimetyyliasetaali. •'25 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, « tunnettu siitä, että asetonitriililiuottimen vesi-pitoisuus on noin 2 - 10 %.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happokatalyytti on rikkihap- 30 po, metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahap- „ ·.· po tai kamferisulfonihappo.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asetaalin molaarinen ekvivalentti, mitattuna suhteessa erytromykyyliamiinin mää- 35 rään, on noin 1,5 - 3,5. m 12 104969

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happokatalyytin molaarinen ekvivalentti, mitattuna suhteessa erytromykyyliamiinin määrään, on vähemmän kuin 0,2.

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asetonitriililiuottimen vesi-pitoisuus on noin 4 %, happokatalyytti on p-tolueenisulfo-nihappo ja asetaalin molaarinen ekvivalentti, mitattuna suhteessa erytromykyyliamiinin määrään, on noin 2,7.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happokatalyytin molaarinen ekvivalentti, mitattuna suhteessa erytromykyyliamiinin määrään, on noin 0,04. 13 104969