NL7908678A - Werkwijze ter bereiding van 2-ketogulonzuur. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van 2-ketogulonzuur. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7908678A NL7908678A NL7908678A NL7908678A NL7908678A NL 7908678 A NL7908678 A NL 7908678A NL 7908678 A NL7908678 A NL 7908678A NL 7908678 A NL7908678 A NL 7908678A NL 7908678 A NL7908678 A NL 7908678A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid
- diketogluconate
- boran
- amine
- process according
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 45
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RKFLKNFLAJISPF-OGXRZFKVSA-L calcium;(3s,4s)-3,4,6-trihydroxy-2,5-dioxohexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C([O-])=O.OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C([O-])=O RKFLKNFLAJISPF-OGXRZFKVSA-L 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 5
- RJFWUOJTSKNRHN-UHFFFAOYSA-N borane;pyridine Chemical compound B.C1=CC=NC=C1 RJFWUOJTSKNRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 39
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VBUYCZFBVCCYFD-JJYYJPOSSA-N 2-dehydro-D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C(O)=O VBUYCZFBVCCYFD-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 16
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 16
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- -1 sodium Chemical class 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 7
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RXMWXENJQAINCC-DMTCNVIQSA-N 2,5-didehydro-D-gluconic acid Chemical compound OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C(O)=O RXMWXENJQAINCC-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical group OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPHIBLNUVRGOGU-WDCZJNDASA-N methyl (3s,4r,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KPHIBLNUVRGOGU-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKAUICCNAWQPAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)acetic acid;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.CC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)=O PKAUICCNAWQPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWFBNDCJKXSUON-UHFFFAOYSA-N B.CN Chemical compound B.CN UWFBNDCJKXSUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-KKQCNMDGSA-N D-gulonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZNCFOEOCSGQL-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO VAZNCFOEOCSGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- WZMUUWMLOCZETI-UHFFFAOYSA-N azane;borane Chemical compound B.N WZMUUWMLOCZETI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKFJEDWZQZKYHV-UHFFFAOYSA-N borane;2-methylpropan-2-amine Chemical compound B.CC(C)(C)N GKFJEDWZQZKYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTDUHBOCJSQEKS-UHFFFAOYSA-N borane;n-methylmethanamine Chemical compound B.CNC FTDUHBOCJSQEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004320 sodium erythorbate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- RBWSWDPRDBEWCR-RKJRWTFHSA-N sodium;(2r)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethanolate Chemical compound [Na+].[O-]C[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O RBWSWDPRDBEWCR-RKJRWTFHSA-N 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Werkwijze ter bereiding van 2-ketogulonzuur.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van 2-ketogulonzuur en de alkylesters en zouten daarvan door selectieve reductie van 2.5-diketogluconzuur of de alkylesters of-zouten daarvan. 2-ketogulonzuur is bruikbaar als 5 intermediair voor de bereiding van ascorbinezuur.
De volledige reductie van 2.5-diketogluconzuur met een overmaat natriumboorhydride is vermeld als gedeelte van een structuurbepaling van het zuur (zie Agr. Biol. Chem. 28, 819 (1964), J. Biol. Chem. 204, 34 (1953) en Antonie van Leeuwenhoeck 37, 185 10 (1971)). De katalytische reductie van 2.5-diketogluconzuur onder gebruikmaking van een Raney-nikkel-katalysator en waterstof geeft in een lage opbrengst een mengsel van 2-ketogluconzuur en 2-ketogulonzuur, waarbij 2-ketogluconzuur het hoofdprodukt is (Agr. Biol. Chem. _28, 819 (1964)). Het Amerikaanse octrooischrift 4.159.990 15 beschrijft een werkwijze voor de reductie van een 2.5-diketogluco-naat met ëën equivalent van een alkalimetaalboorhydride onder vorming van een mengsel van 2-ketogulonzuur en 2-ketogluconzuur.
Gevonden werd nu dat een 2.5-diketogluconaat met een grotere regio-selectiviteit en stereo-selectiviteit kan wor-20 den gereduceerd onder verkrijging van hogere opbrengsten aan het gewenste 2-ketogulonzuur voor de daarna volgende omzetting in ascorbinezuur door toepassing van een amine-boran-reductiemiddel bij een pH tussen ongeveer 2 en 7. Zo kunnen bijvoorbeeld opbrengsten van 2-ketogulonzuur en 2-ketogluconzuur van 94 % of hoger, waarbij 25 ongeveer 96 % van het produktmengsel bestaat uit het gewenste 2-ketogulonzuur, worden verkregen onder toepassing van deze werkwijze. Deze hogere opbrengsten kunnen worden verkregen zonder de reductiereactie uit te voeren in tegenwoordigheid van een borium-complexeenniddel zoals nodig is ter verkrijging van optimale op- 7908678 A. * 2 brengsten bij de alkalimetaalboorhydride-reductie. Eveneens werd gevonden dat het volgens deze werkwijze gevormde 2-ketogulonzuur niet onderhevig is aan een verdere reductie, dat wil zeggen reductie van de 2-ketogroep, bij een redelijke snelheid, zelfs niet 5 in tegenwoordigheid.van een overmaat amine-boran-reductiemiddel.
De 2-ketogroep van 2-ketogulonzuur wordt echter snel gereduceerd door een alkalimetaalboorhydride, welke reductie resulteert in kleinere dan optimale opbrengsten aan 2-ketogulonzuur indien gevormd door de alkalimetaalboorhydride-reductie van een 2.5-diketo-10 gluconaat en de toepassing uitsluit van een overmaat alkalimetaalboorhydride ter vergroting van de snelheden van de reductie en de omzettingen van het 2.5-diketogluconaat-uitgangsmateriaal. Verder is het 2.5-diketogluconaat het meest.stabiel onder de zure omstandigheden, die worden toegepast bij de amine-boran-reductie volgens 15 de uitvinding.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van een 2-ketogulonaat, hierdoor gekenmerkt, dat men een 2.5-diketogluconaat reduceert met een amine-boran met de for-’ mule RjR^HN.BÏÏg of met pyridine-boran in oplossing bij een pH tus-20 sen 'ongeveer 2 en 7 bij een temperatuur tussen ongeveer -20 en +70°C, waarbij en elk worden gekozen uit waterstof en alkyl met 1-4 koolstofatomen en waarbij het 2.5-diketogluconaat wordt gekozen uit 2.5-diketogluconzuur, een normale alkylester van dit zuur, waarin de alkylgroep 1-4 koolstofatomen bevat, en het zout 25 van dit zuur met een tegenion, gekozen uit een alkalimetaal, een .
aardalkalimetaal, ammonium en tetra-alkylammonium met 1-4 koolstofatomen in elke alkylgroep.
Amine-boran-reductiemiddelen met de formule Rj^HN.BH^, die de voorkeur genieten, zijn onder andere ammonia-30 boran, methylamine-boran, dimethylamine-boran en t-butylamine- boran. Pyridine-boran is eveneens een amine-boran, dat de voorkeur ' geniet.
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij temperaturen van 0-25°C, bij voorkeur bij een pH van 4-6. 2.5-dike-35 togluconaat-uitgangsmaterialen, die de voorkeur genieten, zijn onder andere 2.5-diketogluconzuur, natrium-2.5-diketogluconaat, calcium- 7908678 * 3 2.5- diketogluconaat en methyl-2.5-diketogluconaat.
De werkwijze volgens de uitvinding voorziet in een regio—selectieve en stereo—selectieve reductie van een 2.5- diketogluconaat met een amine-boran. Het reactieprodukt is 5 overwegend een 2-ketogulonaat, waarbij slechts kleine hoeveelheden, ongeveer 2-12 %, van een 2-ketogluconaat worden gevormd. Het reactieprodukt is daarom geschikt voor de bereiding van ascorbinezuur onder toepassing van in de techniek bekende methodes, bijvoorbeeld de door een base gekatalyseerde lactonisering van de lagere alkyl-10 esters van 2-ketogulonzuur. Desgewenst kunnen de kleine hoeveelheden 2-ketogluconzuur, die aanwezig zijn in het reactieprodukt, worden omgezet in erythorbinezuur volgens analoge methodes, ofwel afzonderlijk ofwel tegelijktijdig met de omzetting van het 2-ketogulonaat in ascorbinezuur.
15 Het 2.5-diketogluconaat, gebruikt als uitgangs materiaal bij de werkwijze volgens de uitvinding, kan ofwel 2.5-diketogluconzuur of een zout van dit zuur .zijn. Geschikte zouten zijn onder andere die met als tegenionen een alkalimetaal, een aardalkalimetaal, ammonium en tetra-alkylammonium, waarbij de alkyl-20 groepen 1-4 koolstofatomen bevatten. Als uitgangsmaterialen bij de werkwijze volgens de uitvinding zijn eveneens bruikbaar de normale alkylesters van 2.5-diketogluconzuur, waarbij de alkylgroep 1-4 koolstofatomen bevat. In deze beschrijving omvatten de uitdrukkingen 2.5-diketogluconaat, 2-ketogulonaat en 2-ketogluconaat de vrije 25 zuren en geschikte alkylesters en zouten daarvan, zoals hierboven' werd vermeld. Het 2.5-diketogluconzuur en de zouten daarvan kramen onder toepassing van willekeurige in de techniek bekende methodes worden bereid. In het algemeen wordt het 2.5-diketogluconaat bereid als het calciumzout in waterige oplossing door fermentatie 30 onder toepassing van in de fermentatie-industrie algemeen bekende methodes en de verkregen produkten kunnen direct in deze vorm worden gebruikt als uitgangsmateriaal bij de werkwijze volgens de uitvinding. Het 2.5-diketogluconaat kan eveneens worden bereid door fermentatie in tegenwoordigheid van andere ionen, zoals natrium, 35 en het resulterende natrium-2.5-diketogluconaat kan op analoge wijze direct worden gebruikt bij de werkwijze volgens de uitvinding.
7908678 * 4
Volgens 'een alternatieve methode wordt 2.5-diketogluconaat op gebruikelijke wijze bereid als het calcium-2.5-diketogluconaat en in de gewenste verbinding omgezet door toevoeging van een zout, dat het calcium kan precipiteren onder achterlating van het 2.5-diketo-5 gluconaat in oplossing met het gewenste tegenion. Zo kunnen bijvoorbeeld natrium- of ammonium-2.5-diketogluconaat worden bereid door toevoeging van respectievelijk natrium- of ammoniumcarbonaat aan een oplossing van calcium-2.5-diketogluconaat, verkregen door fermentatie. Calcium wordt geprecipiteerd als ealciumcarbonaat onder 10 achterlating van het 2.5-diketogluconaat in oplossing met natrium- of ammonium-tegenionen♦ Het vrije zuur kan eveneens worden geneutraliseerd met een geschikt hydroxyde of ander zout. Desgewenst kan het 2.5-diketogluconaat worden geïsoleerd, gezuiverd en weer worden opgelost.
15 De normale alkylesters van 2.5-diketoglucon- zuur, waarin de alkylgroep 1-4 koolstofatomen bevat, kunnen worden bereid door verhitting van een oplossing van 2.5-diketoglucon-zuur of een geschikt zout daarvan in de geschikte normale alkanol bij 50-100°C in tegenwoordigheid van een katalytische hoeveelheid 20 van een sterk zuur, zoals geconcentreerd zwavelzuur, chloorwater-stofzuur, p-tolueensulfonzuur en dergelijke, onder vorming van het overeenkomstige alkyl-2,5-diketogluconaat-5.5-dialkylacetal. Zouten van 2.5-diketogluconzuur, die geschikt zijn voor de bereiding van de esters op deze wijze, zijn onder andere de alkalimetaal-, aard-25 alkalimetaal-, ammonium- en tetraalkylammoniumzouten, waarbij elke alkylgroep van het tetraalkylammoniumion 1-4 koolstofatomen bevat. Het acetal wordt vervolgens gehydrolyseerd met een waterig zuur bij een temperatuur tussen ongeveër.-10°C en +30°C, waarbij de gewenste alkylester van 2.5-diketogluconzuur wordt verkregen. Geschikte zuren 30 zijn onder andere waterig chloorwaterstofzuur, trifluorazijnzuur, zwavelzuur, sulfonzuurion-uitwisselingsharsen en dergelijke.
Wanneer een alkalimetaal-2.5-diketogluconaat wordt gebruikt als uitgangsmateriaal bij het amine-boran-reductie-proces volgens de uitvinding geniet het natriumzout de voorkeur.
35 Een aardalkalimetaal-2.5-diketogluconaat, dat de voorkeur geniet, is het calciumzout. Wanneer tetraalkylammoniumzouten worden gebruikt 7908878 5 geniet het tetramethylammoniumzout de voorkeur. Een alkylester-uitgangsmateriaal, dat de voorkeur geniet, is methyl-2.5-diketo-gluconaat.
De reductie van het 2.5-diketogluconaat wordt 5 bewerkstelligd door een oplossing van het 2.5-diketogluconaat in contact te brengen met een doeltreffende hoeveelheid van een amine-boran met de formule RjK^HN.BH^, waarin Rj en R^ de boven aangegeven betekenissen bezitten, of met pyridine-boran. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in waterige oplossing, die eventueel orga-10 nische co-oplosmiddelen bevat, zoals onder andere alkanolen met 1-4 koolstofatomen, alkaandiolen met 2-4 koolstofatomen en dergelijke. Methanol is het co-oplosmiddel, dat de voorkeur geniet. De concentratie van het 2.5-diketogluconaat is niet aan scherpe grenzen gebonden, maar is bij voorkeur ongeveer 5-20 gew.%. De concen-15 tratie van het 2.5-diketogluconaat, gevormd door fermentatie, ligt gewoonlijk'binnen dit traject en daarom wordt aldus voorzien in een geschikte waterige oplossing van het uitgangsmateriaal ten gebruike bij de werkwijze volgens de uitvinding. Wanneer een alkylester als uitgangsmateriaal wordt gebruikt kan de reactie worden uitgevoerd 20 in watervrije oplosmiddelen, zoals alkanolen, in het bijzonder methanol. In alle gevallen is het niet noodzakelijk dat al het 2.5-diketogluconaat is opgelost in het oplosmiddel, mits een aanzienlijk gedeelte van het materiaal van het uitgangsmateriaal in oplossing is.
25 De amine-boranen, die bruikbaar zijn als reductiemiddelen bij de werkwijze volgens de uitvinding, zijn in de techniek algemeen bekend en in het algemeen in de handel verkrijgbaar (zie bijvoorbeeld C.F. Lane, Aldrichimica 6_, 51 (1973)). Desgewenst kunnen zij volgens bekende methodes worden bereid, bij-30 voorbeeld door reactie van diboran met een geschikt amine met de formule R-^NH onder\orming van het amine-boran R^HN.BHg, waarbij de reactie in het algemeen wordt uitgevoerd bij temperaturen van ongeveer 0°C of lager.
De hoeveelheid amine-boran, gebruikt bij de 35 reductie-reactie, zal bepalend zijn voor de hoeveelheid 2.5-diketo-gluconaat-uitgangsmateriaal, aanwezig in het reactiemengsel, dat 7 9 0 8· fi 7 0 * 6 zal worden omgezet in het gewenste reactieprodukt. Bij vöorkeur zal voldoende amine-boran worden gebruikt om al het 2.5-diketogluconaat-uitgangsmateriaal, aanwezig in het reactiemengsel, om te zetten, omdat aldus optimale opbrengsten van het gewenste 2-ketogulonaat, 5 geschikt voor de daarnavolgendê omzetting in ascorbinezuur, worden verkregen. Desgewenst echter kunnen kleinere hoeveelheden van het amine-boran-reductiemiddel worden gebruikt ter verkrijging van lagere omzettingen, dat wil zeggen de reductie van slechts een gedeelte van het in het reactiemengsel aanwezige 2.5-diketo-10 gluconaat. Niet-gereageerd 2.5-diketogluconaat kan vervolgens worden gerecirculeerd en aan verdere reductie-reacties worden onderworpen. De onderhavige uitvinding omvat de bovenbeschreven methodes voor de uitvoering van de werkwijze volgens de uitvinding, zowel als andere procedures voor de uitvoering van de reductie, die voor 15 deskundigen duidelijk zijn, zoals onder andere de uitvoering van de reductie onder toepassing van een discontinu of continu proces.
Het zal duidelijk zijn dat 1 mol van een amine-boran 3 equivalenten hydride-ion bevat. Aldus kunnen hoge opbrengsten van het gewenste 2-ketogulonaat worden verkregen onder 20 gebruikmaking'van ongeveer 0,30 tot ongeveer 0,40 molen, bij voorkeur ongeveer 0,33 molen, van een amine-boran per mol 2.5-diketo-gluconaat-uitgangsmateriaal, aanwezig in het reactiemengsel. Daar echter de 2-ketogroep van het produkt 2-ketogulonaat slechts zeer langzaam wordt gereduceerd door de overmaat amine-boran-reductie-25 middel, in het bijzonder wanneer Rj en R2 beide een andere betekenis bezitten dan waterstof, kunnen hogere reductiesnelheden van de 5-keto-groep desgewenst worden bereikt door toepassing van betrekkelijk grotere hoeveelheden reductiemiddel, bijvoorbeeld tot ongeveer 2-3 molen amine-boran per mol 2.5-diketogluconaat, en de 30 toepassing van een dergelijkecvermaat verzekert de volledige omzetting van het 2.5-diketogluconaat-uitgangsmateriaal in het reactie-• mengsel. Het amine-boran-reductiemiddel kan aan de oplossing van het 2.5-diketogluconaat worden toegevoegd in één charge bij het begin van de reactie of in porties gedurende het verloop van de 35 reactie, waarbij het kan worden toegevoegd als een vaste stof of als een oplossing.
7908678 7
Gedurende de reductie van het 2.5-diketo-gluconaat met het amine-boran moet de pH van de oplossing worden gehouden tussen ongeveer 2 en 7 en bij voorkeur tussen ongeveer 4 en 6. Teneinde de pH binnen het bovengenoemde traject te handhaven 5 kan een zuur, zoals een anorganisch zuur, bijvoorbeeld chloorwater-stofzuur, zwavelzuur, fosforzuur en dergelijke, of een organisch zuur, zoals een lager alkylcarbonzuur, bijvoorbeeld een alkylcarbon-zuur met 1-6 koolstofatomen, aan het reactiemengsel worden toegevoegd. De pH van een waterige oplossing van natrium- of calcium-10 2.5-diketogluconaat, verkregen door fermentatie, is gewoonlijk lager dan 5 en een dergelijke oplossing kan daarom geschikt worden gebruikt bij het reductieproces volgens de uitvinding.
De voor de voltooiing van de reductie benodigde tijd zal afhangen van de temperatuur en de gebruikte hoeveelheden 15 reagentia. In het algemeen zullen de reactietijden echter betrekkelijk kort zijn, waarbij de reactie nagenoeg voltooid is in periodes van ongeveer 15 minuten tot ongeveer 3 uren. Na de voltooiing van de selectieve reductie kan eventueel niet-gereageerd 2.5-diketogluconaat worden gerecirculeerd voor de verdere reactie of kan dit 20 op doeltreffende wijze uit het reactiemengsel worden verwijderd door verhitting daarvan met een zuur of base, gevolgd door filtratie.
Het volgens het boven beschreven proces gevormde 2-ketogulonaat kan, samen met kleinere hoeveelheden van het 2-ketogluconaat, worden geïsoleerd door filtratie van het reactie-25 mengsel en instelling van het filtraat op een pH tussen ongeveer 1,5 en 2 door toevoeging van een zuur, zoals geconcentreerd zwavelzuur, en fitrering en verwerping van eventueel gevormd precipitaat. Het gewenste produkt kan worden verzameld door verwijdering van het water of het water en organische co-oplosmiddel, bijvoorbeeld door 30 vriesdrogen of verhitten onder verminderde druk. De verhouding van 2-ketogulonzuur tot 2-ketogluconzuur in het mengsel kan worden bepaald door gas-vloeistof-chromatografie van de pertrimethyl-gesilyleerde methylesters onder gebruikmaking van een OV-210 (Ohio Valley Specialty Co.) kolom van 150 cm bij 135°C. Andere 35 analyse-methodes, bijvoorbeeld vloeistofchromatografie of dunne-laag-chromatografie, kunnen echter eveneens worden toegepast. Het 7908678 8 2-ketogulonzuur, verkregen bij het reductieproces volgens de uitvinding, kan gemakkelijk worden omgezet in ascorbinezuur onder toepassing van in de techniek bekende methodes. De kleine hoeveelheden 2-ketogluconaat in het reactiemengsel kunnen worden afge-5 scheiden, bijvoorbeeld door chromatografiè, en het 2-ketogulonaat kan worden omgezet in ascorbinezuur. Het mengsel van 2-ketogulonaat, bevattende kleine hoeveelheden 2-ketogluconaat, kan echter direct worden gebruikt bij de daarna volgende reactie, waarbij het 2-ketogluconaat wordt omgezet in erythorbinezuur, dat kan worden 10 afgescheiden van het gevormde ascorbinezuur. Zo kan bijvoorbeeld het mengsel van de 2-keto-zuren worden omgezet in de methylesters door verhitting onder terugvloeikoeling in methanol in tegenwoordigheid van een zuur-katalysator, zoals chloorwaterstofzuur of een sulfonzuurion-uitwisselaarhars, gedurende ongeveer 3-24 uren.
15 Andere esters kunnen op deze wijze worden gevormd onder gebruikmaking van de geschikte alkohol. De esters worden direct gevormd wanneer een alkylester van 2.5-diketogluconzuur het uitgangsmateriaal is bij de selectieve reductie. Het mengsel van methylesters kan worden afgescheiden en wordt vervolgens in methanol onder terug-20 vloeikoeling verhit in tegenwoordigheid van een base, zoals natrium-hydro geencarbonaat in een inerte atmosfeer. Bij de afkoeling precipiteren natriumascorbaat en natriumerythorbaat. De ruwe zouten worden door filtratie verzameld, gemengd met water en gedeïoniseerd met een kationuitwisselaarhars, zoals Dowex 50 (Dow Chemical Co.).
25 Het water wordt verwijderd en ascorbinezuur en erythorbinezuur worden herkristalliseerd uit methanol-water, waarbij ascorbinezuur, bevattende kleine hoeveelheden erythorbinezuur, wordt verkregen. Desgewenstkan ascorbinezuur Worden verkregen door herkristallisatie uit bijvoorbeeld een 4:1 methanol-water-oplossing. Andere geschikte 30 oplosmiddelen of co-oplosmiddelen kunnen desgewenst worden gebruikt. Desgewenst kunnen de methylesters van 2-ketogulonzuur en 2-keto-gluconzuur worden gescheiden eh worden omgezet in respectievelijk ascorbinezuur en erythorbinezuur onder toepassing van dezelfde omstandigheden als hierboven beschreven voor het mengsel van es-35 ters.
Ascorbinezuur kan eveneens selectief worden 7908678 9 bereid uit bet 2-ketogulonaat, dat kleine hoeveelheden van het 2-ketogluconaat bevat, verkregen door het reductieproces volgens de uitvinding, door verhitting in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke, op ongeveer 50-130°C, 5 bij voorkeur 60-90°C, in tegenwoordigheid van een zuur, gekozen uit chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur en sulfonzuur-ion-uitwisselaarharsen, hoewel andere analoge zuren kunnen worden gebruikt. Een voorkeurszuur is chloorwaterstofzuur. Na de verhitting gedurende een periode van ongeveer 3-12 uren in afhankelijk-10 heid van degebruikte reactiecomponenten is de lactoni sering van het 2-ketogulonaat tot ascorbinezuur nagenoeg voltooid. Bij dit proces wordt erythorbinezuur niet gevormd uit de aanwezige kleine hoeveelheden 2-ketogluconaat, zodat aldus voorzien wordt in een eenvoudige methode voor de selectieve bereiding van ascorbinezuur uit het 15 reactieprodukt van de amine-boran-reductie volgens de uitvinding.
De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
Aan 100 ml van een 15 %'s (g/v) waterige 20 oplossing van 2.5-diketogluconzuur bij een temperatuur van 6-8°C
en een pH van 3,0 werden toegevoegd 4,6 g (1,07 mol) boran-dimethyl-amine-complex. Na 1 uur bleek uit de hplc-analyse (Aminex A-21 hars in de formiaat-vorm, ammoniumformiaat-buffer bij een pH van 5,0) dat een volledige reductie had plaats gevonden, waarna 30 ml 25 aceton werden toegevoegd en de oplossing werd langzaam uitgegoten in een suspensie van 150 ml Dowex 50 ionuitwisselaarhars (water-stof-vorm).. Nadat geen waterstofontwikkeling meer optrad werd het hars verwijderd door filtratie, het oplosmiddel verwijderd door roterende verdamping en het residu gebracht in 200 ml water-30 vrije methanol. Amberliet 15 ionuitwisselaarhars-katalysator (20 ml, waterstof-vorm) werd toegevoegd en de methanol/trimethylboraat-azeotroop werd afgedestilleerd onder atmosferische druk onder gelijktijdige verestering van het 2-ketogulonzuur. De methanol-oplos-sing werd afgefiltreerd en geconcentreerd tot 30 ml, waarna een 35 kristallisatie optrad, en bij de isolatie verkreeg men 6,9 g methyl- 2-ketogulonaat (smeltpunt 152-154°C, literatuur 153-154°C). De 7908678 ^ .
JO
moederloog werd in vacuo ingedampt tot een vaste stof, bevattende 3,5 g methyl-2-ketogulonaat en methyl-2-ketogluconaat in een verhouding van 77:23 (blijkens glpc-analyse van de gepersilyleerde methylesters op een OV 210 kolom van 150 cm bij 135°C), overeen-5 komende met een totale reductie-stereoselectiviteit van 92:8 van 2-ketogulonzuur:2-ketogluconzuur.
Voorbeeld II
De procedure van voorbeeld I werd herhaald onder handhaving van de pH op 3,5 met 6N. HC1. Analyse door hlpc 10 (Dowex 50 ionuitwisselaarhars in de calcium-vorm, 0,01 M. CaC^ buffer bij pH 8) na 3 uren bij 0°C toonde de aanwezigheid van zowel 2-ketogulonaat als 2-ketogluconaat in een verhouding van 94:6. Het reactiemengsel werd op de·in voorbeeld I beschreven wijze behandeld, waarbij na de verestering een 96:4 mengsel (blijkens 15 glpc analyse) van methyl-2-ketogulonaat en methyl-2-ketogluconaat werd verkregen.
Voorbeelden III-XXIII
De reductie van natrium-2.5-diketogluconaat werd uitgevoerd met een aantal amine-boranen onder variërende omstan-20 digheden van temperatuur en pH volgens de hieronder beschreven procedure. Aan een geroerde oplossing van 10,5 %'s (g/v) natrium- 2.5-diketogluconaat bij de aangegeven temperatuur en pH wordt het vaste amine-boran in ëën portie toegevoegd. De voltooiing van de reacties wordt aangetoond door hplc-analyse (Aminex-25 hars in de 25 formiaat-vorm, ammoniumformiaat-buffer bij een pH van 5,3) en de opbrengsten worden bepaald door hplc-analyse met een inwendige standaard, gebaseerd op de gebruikte hydride-equivalenten. De verhoudingen van 2-ketogulonzuur en 2-ketogluconzuur in voorbeelden III-XXIII werden bepaald door omzetting (als beschreven in voor-30 beeld I) in de overeenkomstige methylesters en glpc-analyse van de overeenkomstige pertrimethyl gesilyleerde methylesters (OV-210 kolom van 150 cm bij 135°C). De verhoudingen van 2-ketogulonzuur en 2-ketogluconzuur in voorbeelden XXI-XXIII werden bepaald door omzetting in ascorbinezuur en erythorbinezuur en analyse van de 35 overeenkomstige pertrimethyl gesilyleerde methylesters door glpc-analyse als hierboven beschreven.
7908678 De verkregen resultaten zijn hieronder aangegeven.
11 § > c Ü0 <u a y cm 30 *“* ^ ^ Η « 7. « Μ H „ „ „ „ 2^, 1 1 m' 1 1 vn ' ^ ^ ra ra (Ticrirararararararac^aira α) 1 > cm ,Ο V-/
4J
0) C?£s (ΛΌ-ΌΟΟιΟίΙΜνΤΜ I I I I I I I 1 S' S m SC· ίιϋνο^ΛκινοίΡΜ ^ ra ra Μ ο.
ο k ο ϋ I <U !-ι •η α> ufaorarararararararacocooooooraoorarara « I C ra ra ra ra ra ra ra ra c< n o «3 o ra ra o o ra ra co (S§*ü o' o" O o' 000000----00--000 /-V Ö 3 , «i o o ^ A.Ö O inora idoooooooomram ® „0 — 0 — — OCMCMCMCMCMCMCMCMmcM — •H 3 ooooooooooooooooooooo ft mraramrarararamrararavi-mmrararamram P*/^ io ooooooooooooooooooooo É-i co co _
M CO
ra 3 rararararara ra ra ra ra g ra ra
ra . tÖCElMKffitÖfÖWWg M SS
£ cm ρ5ι«ρ£ιρρλμ«μμ« · μ« I β . rats rarara· · ·····*·· ι-τΓ1 —^ — —
<u«a EdtEjZfEiKpsgscgMKfflggggWESSS
rfcö ë [β Π C3 P5 CQ S !S S £3 JSS£3^3i3§P^ —
•SS CM. CO· · · CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM · O · CMCM
eo /^ïz^bss—v—v^s/-s /— is /-s s . -— J£ S ^O ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ^ S S B B WSBSliiSMMSKSSïililBliöa u cm o cm raraoououooooo ra o ra u o s_/ Q O O U s—' s-^ " v-' v ^ CJ v-x O s—' s-/ T3 r—1 o)
a) H H
£ Μ Η Η Η Η H
O Η HH HH> ΗΗΗΜ,,ΗΗΗ 7908678 12 (a) Reactiecomponent-verhouding = molen amine-boraan/molen 2.5-diketogluconaat (b) Verhouding van 2-ketozuren = molen 2-ketogulonaat:molen 2-ketoglu-conaat.
7908678
Claims (12)
1. Werkwij ze ter bereiding van een 2-keto-gulanaat, met het kenmerk, dat men een 2.5-diketogluconaat reduceert met een amine-boran, gekozen uit die met de formule
5 RjR2HN.BH,j en pyridine-boran, in oplossing bij een pH tussen ongeveer 2 en 7 bij een temperatuur tussen ongeveer -20°C en 70°C, waarin Rj en R2 elk worden gekozen uit waterstof en alkyl met 1-4 koolstofatomen, en waarbij het 2.5-diketogluconaat wordt gekozen uit 2.5-diketogluconzuur, een normale alkylester van dit zuur, waar-10 in de alkylgroep 1-4 koolstofatomen bevat, en een zout van dit zuur met een tegenion, gekozen uit een alkalimetaal, een aardalkalimetaal, ammonium en tetraalkylammonium met 1-4 koolstofatomen in elke alkylgroep.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het - 15 kenmerk, dat het amine-boran de formule R^HN.BH^ bezit.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Rj en R2 elk waterstof voorstellen.
4. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Rj en R2 elk methyl/roorstellen.
5. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Rj t-butyl en R2 waterstof voorstellen.
6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het amine-boran pyridine-boran is.
7. Werkwij ze volgens conclusie 1, met het 25 kenmerk, dat men de reductie uitvoert in waterige oplossing bij een pH tussen 4 en 6 en een temperatuur van 0-25°C.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het 2.5-diketogluconaat natrium-2.5-diketogluconaat, calcium-2.5-diketogluconaat of methyl-2.5-diketogluconaat in een 30 hoeveelheid van 5-20 gew.% van de genoemde oplossing is.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men 0,30-0,4 molen van het amine-boran gebruikt.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de waterige oplossing een co-oplosmiddel, gekozen uit 35 een alkanol met 1-4 koolstofatomen en een alkaandiol met 2-4 koolstofatomen, bevat. 7908678 4 ,
13. Werkwijzen als beschreven in de' beschrijving en/of voorbeelden. 79 0 8 è 7 8
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96562678A | 1978-12-01 | 1978-12-01 | |
| US96562678 | 1978-12-01 | ||
| US06/024,284 US4212988A (en) | 1979-03-26 | 1979-03-26 | Preparation of 2-ketogulonic acid |
| US2428479 | 1979-03-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7908678A true NL7908678A (nl) | 1980-06-03 |
| NL177313B NL177313B (nl) | 1985-04-01 |
| NL177313C NL177313C (nl) | 1985-09-02 |
Family
ID=26698275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7908678,A NL177313C (nl) | 1978-12-01 | 1979-11-30 | Werkwijze ter bereiding van 2-ketogulonzuur of een zout of ester daarvan. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1140147A (nl) |
| CH (1) | CH641472A5 (nl) |
| DE (1) | DE2947741C2 (nl) |
| DK (1) | DK154649C (nl) |
| FR (1) | FR2442855A1 (nl) |
| GB (1) | GB2036740B (nl) |
| IE (1) | IE49219B1 (nl) |
| IT (1) | IT1126454B (nl) |
| LU (1) | LU81936A1 (nl) |
| NL (1) | NL177313C (nl) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX4533E (es) * | 1976-12-10 | 1982-06-03 | Pfizer | Procedimiento para preparar una mezcla de 2-cetogulonato y2-cetogluconato |
-
1979
- 1979-11-06 DK DK470179A patent/DK154649C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-11-27 GB GB7940847A patent/GB2036740B/en not_active Expired
- 1979-11-27 DE DE2947741A patent/DE2947741C2/de not_active Expired
- 1979-11-29 CA CA000340867A patent/CA1140147A/en not_active Expired
- 1979-11-29 IE IE2294/79A patent/IE49219B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-11-29 LU LU81936A patent/LU81936A1/fr unknown
- 1979-11-29 CH CH1063179A patent/CH641472A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-11-30 FR FR7929467A patent/FR2442855A1/fr active Granted
- 1979-11-30 NL NLAANVRAGE7908678,A patent/NL177313C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-11-30 IT IT27761/79A patent/IT1126454B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2947741A1 (de) | 1980-06-04 |
| GB2036740A (en) | 1980-07-02 |
| IT1126454B (it) | 1986-05-21 |
| DK154649C (da) | 1989-05-08 |
| CH641472A5 (fr) | 1984-02-29 |
| NL177313B (nl) | 1985-04-01 |
| IE792294L (en) | 1980-06-01 |
| IE49219B1 (en) | 1985-08-21 |
| FR2442855B1 (nl) | 1983-02-25 |
| LU81936A1 (fr) | 1980-06-05 |
| DK154649B (da) | 1988-12-05 |
| NL177313C (nl) | 1985-09-02 |
| IT7927761A0 (it) | 1979-11-30 |
| DK470179A (da) | 1980-06-02 |
| GB2036740B (en) | 1983-01-19 |
| CA1140147A (en) | 1983-01-25 |
| DE2947741C2 (de) | 1982-07-01 |
| FR2442855A1 (fr) | 1980-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0486268B1 (en) | A method for preparing 4-hydroxystyrene | |
| US9221741B2 (en) | Ketocarboxylic acids, ketocarboxylic esters, methods of manufacture and uses thereof | |
| EP0535900A1 (en) | One step process for production of dirithromycin | |
| JPS6159634B2 (nl) | ||
| IE52409B1 (en) | Process for the preparation of isosorbide-5-nitrate | |
| WO2018236218A1 (en) | PRODUCTION AND USE OF FURAN COMPOUNDS | |
| CN116574080B (zh) | 一种制备高纯度玻色因的方法 | |
| WO2009111915A1 (en) | Bromide-free tempo-mediated oxidation of the primary alcohol in carbohydrate under two-phase conditions | |
| NL7908678A (nl) | Werkwijze ter bereiding van 2-ketogulonzuur. | |
| US4212988A (en) | Preparation of 2-ketogulonic acid | |
| CN103228666A (zh) | L-岩藻糖的制造方法 | |
| CN103044361B (zh) | 一种（2r,3s）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法 | |
| EP2643337B1 (en) | Process for the preparation of (2r,3s)-2-(hydroxymethyl) -5-methoxytetrahydrofuran-3-ol free of pyranose compounds | |
| CN117049964A (zh) | 一种脂肪二酸单叔丁酯制备工艺 | |
| CN105330704A (zh) | 2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 | |
| CA1110637A (en) | Reduction of 2,5-diketogluconic acid | |
| JPS5935920B2 (ja) | ２−ケトグロネ−トの製造方法 | |
| PL87287B1 (nl) | ||
| CN101591261B (zh) | L-2,4-二硝基苯丙氨酸的合成方法 | |
| CN115490737A (zh) | 一种可工业化的天麻素原料药纯化方法 | |
| CN114394908A (zh) | 一种制备2-羟基-3-氨基苯乙酮的方法 | |
| Igarashi et al. | Synthesis of α-Keto Acids from Diethyl Alkylidenemalonates | |
| KR100466371B1 (ko) | 베이커 이스트를 이용한 피라진 화합물의 제조 방법 | |
| JPS61251695A (ja) | 糖脂肪酸エステルの精製法 | |
| IE57120B1 (en) | Process for the preparation of 6-methylnicotinic acid esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |