JP2003518133A - ９−デオキソ−９（ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンａを製造、単離する方法 - Google Patents
９−デオキソ−９（ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンａを製造、単離する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 一般式（Ｉ）の９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの製造方法：
【化１】
Description
【０００１】
本発明は９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（以
下、９（Ｚ）−エリスロマイシンオキシムまたは９（Ｚ）−オキシムという）を
製造、単離する方法に関するものである。
下、９（Ｚ）−エリスロマイシンオキシムまたは９（Ｚ）−オキシムという）を
製造、単離する方法に関するものである。
【０００２】
本発明は特に、エリスロマイシン(erythromycine)型のマクロライド抗生物質
、特に欧州特許第５０８，６９９号の対象である下記一般式で表されるアザマク
ロライド(aza-macrolide)誘導体に関するものである：
、特に欧州特許第５０８，６９９号の対象である下記一般式で表されるアザマク
ロライド(aza-macrolide)誘導体に関するものである：
【０００３】
【化４】
（ここで、Ｒは水素原子またはＣ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基ま
たはＣ6−Ｃ12アリールスルホニル基であり、これらは必要に応じて置換されて
いてもよい）
たはＣ6−Ｃ12アリールスルホニル基であり、これらは必要に応じて置換されて
いてもよい）
【０００４】
この化合物はエリスロマイシンから得られ、その合成方法は下記の２つの主要
段階から成る： （１）９（Ｅ）−エリスロマイシンオキシムから対応する９（Ｚ）−オキシムに
異性化し、それを立体特異的ベックマン転位して８ａ−アザライドマクロサイク
ルを作り、 （２）４位のクラウディノーズ（cladinose）基を改質して４（Ｓ）−ＯＨを４
（Ｒ）ＮＨ2へ変換する。
段階から成る： （１）９（Ｅ）−エリスロマイシンオキシムから対応する９（Ｚ）−オキシムに
異性化し、それを立体特異的ベックマン転位して８ａ−アザライドマクロサイク
ルを作り、 （２）４位のクラウディノーズ（cladinose）基を改質して４（Ｓ）−ＯＨを４
（Ｒ）ＮＨ2へ変換する。
【０００５】
本発明は特にこの合成の第１段階に関するものである。
本発明の対象は、９（Ｅ）−エリスロマイシンオキシムを異性化し、得られた
９（Ｚ）−オキシム異性体を単離する新規な方法にある。この方法は下記で表す
ことができる：
９（Ｚ）−オキシム異性体を単離する新規な方法にある。この方法は下記で表す
ことができる：
【０００６】
【化５】
【０００７】
この異性化段階は欧州特許第５０３，９４９号の対象である。この特許では一
般式（ＩＩ）のＥ異性体をプロトンまたは非プロトン溶媒、好ましくはエタノー
ル中で塩基、好ましくは水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物で処理して一
般式（Ｉ）の９（Ｚ）−オキシムを製造する。溶媒を蒸発させて得た残留物を酢
酸エチルと水溶液に取り、次いで酢酸エチルで再抽出してオキシムの混合物を含
む粗生成物を生成する。このオキシムの粗混合物を塩化メチレンに取り、次いで
濾過する。得られた固体を酢酸エチルと非溶媒（ニトロメタン）に取り、次いで
塩化メチレンによる沈殿および数回の濾過からなる一連の段階によって酢酸エチ
ル中で結晶化または精製する。
般式（ＩＩ）のＥ異性体をプロトンまたは非プロトン溶媒、好ましくはエタノー
ル中で塩基、好ましくは水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物で処理して一
般式（Ｉ）の９（Ｚ）−オキシムを製造する。溶媒を蒸発させて得た残留物を酢
酸エチルと水溶液に取り、次いで酢酸エチルで再抽出してオキシムの混合物を含
む粗生成物を生成する。このオキシムの粗混合物を塩化メチレンに取り、次いで
濾過する。得られた固体を酢酸エチルと非溶媒（ニトロメタン）に取り、次いで
塩化メチレンによる沈殿および数回の濾過からなる一連の段階によって酢酸エチ
ル中で結晶化または精製する。
【０００８】
この従来の条件は工業規模には適用できないことは理解できよう。
この方法にはエタノールおよび酢酸エチル中の反応物を乾燥すまで濃縮する段
階が含まれる。 この方法ではさらに、環境保護の観点で望ましくない塩素化溶媒が用いられる
。さらに、単離された生成物は（Ｅ）異性体を含み、所望の（Ｚ）異性体を結晶
化（「叩解、battage」による）させ許容可能な異性体純度で単離するためには
、酢酸エチルと塩化メチレンとを含む媒体に何回か取る必要がある。
階が含まれる。 この方法ではさらに、環境保護の観点で望ましくない塩素化溶媒が用いられる
。さらに、単離された生成物は（Ｅ）異性体を含み、所望の（Ｚ）異性体を結晶
化（「叩解、battage」による）させ許容可能な異性体純度で単離するためには
、酢酸エチルと塩化メチレンとを含む媒体に何回か取る必要がある。
【０００９】
本発明の課題は上記問題点を解決することができる効率的な方法を提供するこ
とにある。 すなわち、本発明の目的は、９（Ｚ）−オキシムを満足な異性体純度で工業規
模で製造することができる、実施が容易な単純化した方法を提供することにある
。 本発明のさらに他の目的は、環境に有害な塩素化溶媒の使用を避け、手間のか
かる酢酸エチル／塩化メチレン混合物中での「叩解」による精製を避けることに
ある。
とにある。 すなわち、本発明の目的は、９（Ｚ）−オキシムを満足な異性体純度で工業規
模で製造することができる、実施が容易な単純化した方法を提供することにある
。 本発明のさらに他の目的は、環境に有害な塩素化溶媒の使用を避け、手間のか
かる酢酸エチル／塩化メチレン混合物中での「叩解」による精製を避けることに
ある。
【００１０】
本発明の対象は下記一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化６】
【００１２】
の９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの製造方法で
あって、下記の段階をこの順番で含む方法にある： （１）下記一般式（ＩＩ）：
あって、下記の段階をこの順番で含む方法にある： （１）下記一般式（ＩＩ）：
【００１３】
【化７】
【００１４】
の９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡを水中で塩基
と反応させ、 （２）反応混合物をｐＨ９〜１１に酸性化し、 （３）この混合物に有機溶媒を添加し、 （４）得られた有機相を必要に応じて減圧濃縮し、 （５）所望の９（Ｚ）−エリスロマイシンオキシムを単離する。
と反応させ、 （２）反応混合物をｐＨ９〜１１に酸性化し、 （３）この混合物に有機溶媒を添加し、 （４）得られた有機相を必要に応じて減圧濃縮し、 （５）所望の９（Ｚ）−エリスロマイシンオキシムを単離する。
【００１５】
本発明の好ましい変形例では、一般式（ＩＩ）の９（Ｅ）−オキシムの反応時
にジアルキルケトン型の有機溶媒、特にアセトンを水に添加する。 本発明者達は、９（Ｅ）−エリスロマイシンオキシムをジアルキルケトン型の
溶媒を添加した水に懸濁し、アルコール溶媒の不存在下で塩基によって異性化し
、次いで、塩を中和し、反応懸濁液から所望の異性体を直接抽出すると、満足な
純度で単離できる、ということを偶然に見い出した。
にジアルキルケトン型の有機溶媒、特にアセトンを水に添加する。 本発明者達は、９（Ｅ）−エリスロマイシンオキシムをジアルキルケトン型の
溶媒を添加した水に懸濁し、アルコール溶媒の不存在下で塩基によって異性化し
、次いで、塩を中和し、反応懸濁液から所望の異性体を直接抽出すると、満足な
純度で単離できる、ということを偶然に見い出した。
【００１６】
すなわち、本発明者達は、反応懸濁液に酢酸エチル等の有機溶媒を添加するこ
とによって所望の（Ｚ）異性体ができ、この媒体に別の溶媒を添加しないで所望
の（Ｚ）異性体に結晶化できるということを見出した。この媒体は９（Ｚ）−オ
キシムと一緒に不溶性またはほとんど溶けない溶媒和物(solvant)を形成するこ
と もできる。
とによって所望の（Ｚ）異性体ができ、この媒体に別の溶媒を添加しないで所望
の（Ｚ）異性体に結晶化できるということを見出した。この媒体は９（Ｚ）−オ
キシムと一緒に不溶性またはほとんど溶けない溶媒和物(solvant)を形成するこ
と もできる。
【００１７】
本発明の一実施例では、水中での異性化後に、（Ｅ）異性体の大部分が媒体に
溶解した状態で９（Ｚ）−オキシムを結晶化させる(特に濃縮によって)ことがで
きる任意の有機溶媒を用いることができる。 好ましい変形例では、実際の異性化は上記の（Ｚ）異性体とともに結晶性溶媒
和物を形成することができるジアルキルケトン型の有機溶媒を添加した水の中で
行われる。 すなわち、本発明者達は、周知方法で要求される塩化メチレンによる沈殿と多
くの段階からなる精製を行わなくてすむ単純化した方法を開発した。 本発明者達はさらに、結晶化した（Ｚ）異性体の単離後に回収された母液（Ｅ
異性体とＺ異性体との混合物を含む）は再循環でき、存在する有機溶媒の大部分
を除去した後に母液に含まれる異性体混合物の水溶性懸濁液を改質するというこ
とを確認した。
溶解した状態で９（Ｚ）−オキシムを結晶化させる(特に濃縮によって)ことがで
きる任意の有機溶媒を用いることができる。 好ましい変形例では、実際の異性化は上記の（Ｚ）異性体とともに結晶性溶媒
和物を形成することができるジアルキルケトン型の有機溶媒を添加した水の中で
行われる。 すなわち、本発明者達は、周知方法で要求される塩化メチレンによる沈殿と多
くの段階からなる精製を行わなくてすむ単純化した方法を開発した。 本発明者達はさらに、結晶化した（Ｚ）異性体の単離後に回収された母液（Ｅ
異性体とＺ異性体との混合物を含む）は再循環でき、存在する有機溶媒の大部分
を除去した後に母液に含まれる異性体混合物の水溶性懸濁液を改質するというこ
とを確認した。
【００１８】
以下、本発明の方法を詳細に説明する。
本発明方法は最初に、水中に懸濁した状態で９（Ｅ）−エリスロマイシンオキ
シムを塩基、好ましくは水溶性の塩基で処理する。 本発明の好ましい変形例では、（Ｅ）異性体の大部分を溶液状態に維持しなが
ら、ジアルキルケトン型の有機溶媒、好ましくは９（Ｚ）−オキシムと一緒に結
晶性溶媒和物を形成することができる有機溶媒と水とを混合した水性媒体の中で
９（Ｅ）−オキシムを塩基と反応させる。ジアルキルケトン型の有機溶媒は３〜
１０個の炭素原子を含むジアルキルケトンの中から選択するのが好ましく、一般
にはアセトンにする。
シムを塩基、好ましくは水溶性の塩基で処理する。 本発明の好ましい変形例では、（Ｅ）異性体の大部分を溶液状態に維持しなが
ら、ジアルキルケトン型の有機溶媒、好ましくは９（Ｚ）−オキシムと一緒に結
晶性溶媒和物を形成することができる有機溶媒と水とを混合した水性媒体の中で
９（Ｅ）−オキシムを塩基と反応させる。ジアルキルケトン型の有機溶媒は３〜
１０個の炭素原子を含むジアルキルケトンの中から選択するのが好ましく、一般
にはアセトンにする。
【００１９】
次いで、塩基を添加して異性化反応を行なわせる。塩基の例としてはアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アンモニウム塩、炭酸塩およびアルコ
キシドが挙げられる。本発明の塩基は水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムか
らなるのが好ましい。 塩基は９（Ｅ）−オキシムに対して１〜１０モル当量、好ましくは２モル当量
で用いるのが好ましい。
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アンモニウム塩、炭酸塩およびアルコ
キシドが挙げられる。本発明の塩基は水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムか
らなるのが好ましい。 塩基は９（Ｅ）−オキシムに対して１〜１０モル当量、好ましくは２モル当量
で用いるのが好ましい。
【００２０】
９（Ｅ）−オキシムに塩基を添加すると、９（Ｅ）−オキシムの脱プロトン反
応が起こり、（Ｚ）異性体との平衡状態を達成することができる。 反応混合物のｐＨは一般に１１．５〜１４である。 この混合物に対して行う次の処理によってこの平衡状態をシフトすることがで
き、好ましくは９（Ｚ）−オキシムを溶媒和物の状態で単離することができる。
応が起こり、（Ｚ）異性体との平衡状態を達成することができる。 反応混合物のｐＨは一般に１１．５〜１４である。 この混合物に対して行う次の処理によってこの平衡状態をシフトすることがで
き、好ましくは９（Ｚ）−オキシムを溶媒和物の状態で単離することができる。
【００２１】
異性化反応は一般に不活性雰囲気下で行う。Ｚ／Ｅ比は温度に依存し、異性化
反応は１０〜２５℃、好ましくは約２０℃の温度で行う。 反応媒体は６〜２４時間攪拌するのが好ましい。 次いで、所望の（Ｚ）異性体を有機溶媒、特に酢酸エチルまたは同等な他の溶
媒で抽出する。そのために、反応混合物を先ず酸性化して、ｐＨを好ましくは９
〜１１、さらに好ましくは約９．５〜１０にする。このためには塩酸、酢酸また
は重炭酸ナトリウムを用いるのが好ましい。この酸性化を行なうために、上記混
合物を２０℃以下、好ましくは約１０℃の温度に冷却するのが好ましい。
反応は１０〜２５℃、好ましくは約２０℃の温度で行う。 反応媒体は６〜２４時間攪拌するのが好ましい。 次いで、所望の（Ｚ）異性体を有機溶媒、特に酢酸エチルまたは同等な他の溶
媒で抽出する。そのために、反応混合物を先ず酸性化して、ｐＨを好ましくは９
〜１１、さらに好ましくは約９．５〜１０にする。このためには塩酸、酢酸また
は重炭酸ナトリウムを用いるのが好ましい。この酸性化を行なうために、上記混
合物を２０℃以下、好ましくは約１０℃の温度に冷却するのが好ましい。
【００２２】
次いで、反応混合物に有機溶媒を加えて所望の（Ｚ）異性体を結晶化させる。
本発明の好ましい一実施例では、この異性化反応を水中で行う際に酢酸エチル
または（Ｚ）異性体の結晶化において同等な特性を有するその他の溶媒を用いる
。 「（Ｚ）異性体の結晶化において同等な特性を有する溶媒」とは、（Ｅ）異性
体の大部分を溶液状態に維持したまま有機抽出相を９（Ｚ）−オキシムを結晶化
させる（特に濃縮によって）ことができる任意の溶媒を意味する。
または（Ｚ）異性体の結晶化において同等な特性を有するその他の溶媒を用いる
。 「（Ｚ）異性体の結晶化において同等な特性を有する溶媒」とは、（Ｅ）異性
体の大部分を溶液状態に維持したまま有機抽出相を９（Ｚ）−オキシムを結晶化
させる（特に濃縮によって）ことができる任意の溶媒を意味する。
【００２３】
本発明のこの実施例では、（Ｚ）異性体を反応媒体から直接抽出でき、有機抽
出溶媒中で濃縮によって結晶化させることができる。 異性化反応を水／ジアルキルケトン混合物中で行うと、（Ｚ）オキシムとジア
ルキルケトンとの溶媒和物が中和終了後に沈殿する。酢酸エチルまたはメチルブ
チルエーテル等の有機溶媒を用いることによって、ジアルキルケトンとの溶媒和
物の濾過時にＺ／Ｅ比を所望の（Ｚ）異性体に有利な比にすることができる。さ
らに、酢酸エチル等のエステルはジアルキルケトン型溶媒の除去を促進し、（Ｚ
）オキシムの乾燥性能を向上させる。
出溶媒中で濃縮によって結晶化させることができる。 異性化反応を水／ジアルキルケトン混合物中で行うと、（Ｚ）オキシムとジア
ルキルケトンとの溶媒和物が中和終了後に沈殿する。酢酸エチルまたはメチルブ
チルエーテル等の有機溶媒を用いることによって、ジアルキルケトンとの溶媒和
物の濾過時にＺ／Ｅ比を所望の（Ｚ）異性体に有利な比にすることができる。さ
らに、酢酸エチル等のエステルはジアルキルケトン型溶媒の除去を促進し、（Ｚ
）オキシムの乾燥性能を向上させる。
【００２４】
抽出段階では、反応媒体の温度を室温（約２５〜３０℃）へ戻すのが好ましい
。それによって相の静置分離が容易になる。 相の静置分離後に、水相を上記条件下で再抽出するのが好ましい。 必要に応じて有機抽出相を合わせ、次いで減圧濃縮して媒体中で所望の（Ｚ）
異性体を結晶化させる。 この濃縮操作時の反応媒体の温度は３５℃以下に維持し、数時間（約４〜５時
間）維持で行うのが好ましい。
。それによって相の静置分離が容易になる。 相の静置分離後に、水相を上記条件下で再抽出するのが好ましい。 必要に応じて有機抽出相を合わせ、次いで減圧濃縮して媒体中で所望の（Ｚ）
異性体を結晶化させる。 この濃縮操作時の反応媒体の温度は３５℃以下に維持し、数時間（約４〜５時
間）維持で行うのが好ましい。
【００２５】
次いで所望の（Ｚ）異性体を濾過で単離する。このために反応物を１０〜２５
℃、好ましくは約１０℃の温度に冷却する。 （Ｚ）異性体はＺ／Ｅ比が９０／１０以上、一般に９３／７〜９８／２の比で
回収される。
℃、好ましくは約１０℃の温度に冷却する。 （Ｚ）異性体はＺ／Ｅ比が９０／１０以上、一般に９３／７〜９８／２の比で
回収される。
【００２６】
本発明では、濾過後に回収される主として９（Ｅ）−オキシムを含む母液を再
度上記と同様に処理できる（再使用できる）。この場合は、酢酸エチル、その他
の抽出溶媒の大部分を減圧蒸留して、水が例えば３〜４％しか残らないようにす
る。次いで、必要に応じて、上記のジアルキルケトン型溶媒および塩基を添加し
て存在する９（Ｅ）−オキシムを新たに異性化する。その後、上記の条件下で生
成した９（Ｚ）−オキシムを単離する。 溶媒の鹸化が生じることがあるので、抽出溶媒によってはより多量の塩基を導
入する必要があることもある。 本発明方法は一般に塩素化溶媒ではない抽出溶媒を１種しか用いないでよく、
所望の異性体を結晶化させるために何度も繰返す必要がないという利点がある。
本発明方法は工業的に容易に実施することができる。 以下、本発明の実施例を示すが、本発明が下記実施例に限定されるものではな
い。
度上記と同様に処理できる（再使用できる）。この場合は、酢酸エチル、その他
の抽出溶媒の大部分を減圧蒸留して、水が例えば３〜４％しか残らないようにす
る。次いで、必要に応じて、上記のジアルキルケトン型溶媒および塩基を添加し
て存在する９（Ｅ）−オキシムを新たに異性化する。その後、上記の条件下で生
成した９（Ｚ）−オキシムを単離する。 溶媒の鹸化が生じることがあるので、抽出溶媒によってはより多量の塩基を導
入する必要があることもある。 本発明方法は一般に塩素化溶媒ではない抽出溶媒を１種しか用いないでよく、
所望の異性体を結晶化させるために何度も繰返す必要がないという利点がある。
本発明方法は工業的に容易に実施することができる。 以下、本発明の実施例を示すが、本発明が下記実施例に限定されるものではな
い。
【００２７】
【実施例】実施例１ 水中での異性化反応
窒素雰囲気下の１リットル容の反応器に、９（Ｅ）−エリスロマイシンオキシ
ム（ＩＩ）（５０ｇ、０．０６５ｍｏｌ、１当量）と、水酸化リチウムＬｉＯＨ
・Ｈ2Ｏ（５．７ｇ、０．１３３ｍｏｌ）とを、これらの固体の添加に用いる三
角フラスコを丁寧に洗浄して入れ、次いで、蒸留水（５００ｍｌ）を添加する。 こうして得られた９（Ｅ）−エリスロマイシンオキシム懸濁液を約１６℃の温
度（または室温）で９時間以上、攪拌する。次いで、設定温度を約１０℃に下げ
、１Ｎ−ＨＣｌ溶液を１時間３０分以上の時間をかけて添加して反応物のｐＨの
値を約９．５にする。 得られた懸濁液を酢酸エチル（３００ｇ）を用いて抽出する。抽出性能を向上
させるために、反応物を約２５〜３０℃に加熱する。相の静置分離後に、水相を
酢酸エチル（２×２２５ｇ）で逆抽出する。合わせた有機相を酢酸エチルの部分
蒸留によって減圧濃縮し、この反応物を約１時間３０分で約１０℃に冷却し、次
いで濾過する。 濾過および乾燥後、３２ｇの９（Ｚ）−エリスロマイシンオキシム（Ｉ）が単
離される（1Ｈ ＮＭＲによるＺ：Ｅ比＝９６：４）。単離した母液（９７ｇ）
は実施例２で述べるように再循環させる。
ム（ＩＩ）（５０ｇ、０．０６５ｍｏｌ、１当量）と、水酸化リチウムＬｉＯＨ
・Ｈ2Ｏ（５．７ｇ、０．１３３ｍｏｌ）とを、これらの固体の添加に用いる三
角フラスコを丁寧に洗浄して入れ、次いで、蒸留水（５００ｍｌ）を添加する。 こうして得られた９（Ｅ）−エリスロマイシンオキシム懸濁液を約１６℃の温
度（または室温）で９時間以上、攪拌する。次いで、設定温度を約１０℃に下げ
、１Ｎ−ＨＣｌ溶液を１時間３０分以上の時間をかけて添加して反応物のｐＨの
値を約９．５にする。 得られた懸濁液を酢酸エチル（３００ｇ）を用いて抽出する。抽出性能を向上
させるために、反応物を約２５〜３０℃に加熱する。相の静置分離後に、水相を
酢酸エチル（２×２２５ｇ）で逆抽出する。合わせた有機相を酢酸エチルの部分
蒸留によって減圧濃縮し、この反応物を約１時間３０分で約１０℃に冷却し、次
いで濾過する。 濾過および乾燥後、３２ｇの９（Ｚ）−エリスロマイシンオキシム（Ｉ）が単
離される（1Ｈ ＮＭＲによるＺ：Ｅ比＝９６：４）。単離した母液（９７ｇ）
は実施例２で述べるように再循環させる。
【００２８】実施例２ 母液の再循環
窒素雰囲気下の反応器に濾過母液（９７ｇ）を入れ、次いで蒸留水（５００ｍ
ｌ）を加える。釜残に酢酸エチルが約３〜４重量％しか残らないように減圧蒸留
する。次いで、水酸化リチウムＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４．７ｇ、０．１０９ｍｏｌ
）を添加する。 こうして得られたＺおよびＥのエリスロマイシンオキシムを約１６℃の温度（
または室温）で約８００回転／分で１０時間以上、攪拌する。次いで、設定温度
を約１０℃に下げ、１Ｎ−ＨＣｌ溶液を１時間３０分以上の時間で添加して反応
物のｐＨの値を約９．５にする。次いで、酢酸エチル（３００ｇ）を添加し、こ
の反応物を約２５〜３０℃に加熱する。相の静置分離後に、水相を酢酸エチル（
２×２２５ｇ）で逆抽出する。有機相を迅速に反応器に移した後、酢酸エチルの
部分蒸留によって攪拌可能な最小の量に減圧濃縮する。得られた反応物を約１時
間３０分で約１０℃に冷却し、濾過する。 濾過および乾燥後、６ｇの９（Ｚ）−エリスロマイシンオキシム（Ｉ）が単離
される（1Ｈ ＮＭＲによるＺ：Ｅ比≧９６：４）。 重量収率＝７６％
ｌ）を加える。釜残に酢酸エチルが約３〜４重量％しか残らないように減圧蒸留
する。次いで、水酸化リチウムＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４．７ｇ、０．１０９ｍｏｌ
）を添加する。 こうして得られたＺおよびＥのエリスロマイシンオキシムを約１６℃の温度（
または室温）で約８００回転／分で１０時間以上、攪拌する。次いで、設定温度
を約１０℃に下げ、１Ｎ−ＨＣｌ溶液を１時間３０分以上の時間で添加して反応
物のｐＨの値を約９．５にする。次いで、酢酸エチル（３００ｇ）を添加し、こ
の反応物を約２５〜３０℃に加熱する。相の静置分離後に、水相を酢酸エチル（
２×２２５ｇ）で逆抽出する。有機相を迅速に反応器に移した後、酢酸エチルの
部分蒸留によって攪拌可能な最小の量に減圧濃縮する。得られた反応物を約１時
間３０分で約１０℃に冷却し、濾過する。 濾過および乾燥後、６ｇの９（Ｚ）−エリスロマイシンオキシム（Ｉ）が単離
される（1Ｈ ＮＭＲによるＺ：Ｅ比≧９６：４）。 重量収率＝７６％
【００２９】実施例３ 水／アセトン混合物中での異性化反応
窒素からなる不活性雰囲気下に置かれた１リットル容の反応器中に、９（Ｅ）
−エリスロマイシンオキシムＡ（１１５ｇ、０．１５０ｍｏｌ、１当量）を入れ
、漏斗を丁寧に洗浄した後、水（２２０ｇ）とアセトン（２７２ｇ）とを添加す
る。得られた懸濁液を３０％水酸化ナトリウム（３８ｇ、１．９当量）で処理し
、次いで室温で８時間以上、攪拌する。次いで、この溶液に酢酸を約１時間以上
の時間で添加して中和し、反応物のｐＨの値を約１０にする。 この段階でエリスロマイシンオキシムとアセトンとで溶媒和物（1Ｈ ＮＭＲ
によるモル比１：１）が形成され、反応媒体中で沈殿する。 得られた懸濁液を酢酸エチル（２００ｇ）で処理し、次いで室温で少なくとも
３時間攪拌した後、約０℃に冷却する。０℃で約３時間攪拌した後、懸濁液を濾
過し、飲料水（３６０ｇ）で洗浄する。 得られた生成物を約４０℃の酢酸エチル（１７３ｇ）に取り、この温度で約３
時間攪拌する。得られた懸濁液を室温に冷却し、濾過する。 濾過および５０℃での乾燥後、７８ｇの９−（Ｚ）−エリスロマイシンオキシ
ムが単離される（ＨＰＬＣによるＺ：Ｅ比≧９７：３）。 アセトンと一緒に溶媒和物を形成する９（Ｚ）−オキシム（Ｉ）をＸ線分析し
て得られたデータ（距離および相対強度）は下記の通りである：
−エリスロマイシンオキシムＡ（１１５ｇ、０．１５０ｍｏｌ、１当量）を入れ
、漏斗を丁寧に洗浄した後、水（２２０ｇ）とアセトン（２７２ｇ）とを添加す
る。得られた懸濁液を３０％水酸化ナトリウム（３８ｇ、１．９当量）で処理し
、次いで室温で８時間以上、攪拌する。次いで、この溶液に酢酸を約１時間以上
の時間で添加して中和し、反応物のｐＨの値を約１０にする。 この段階でエリスロマイシンオキシムとアセトンとで溶媒和物（1Ｈ ＮＭＲ
によるモル比１：１）が形成され、反応媒体中で沈殿する。 得られた懸濁液を酢酸エチル（２００ｇ）で処理し、次いで室温で少なくとも
３時間攪拌した後、約０℃に冷却する。０℃で約３時間攪拌した後、懸濁液を濾
過し、飲料水（３６０ｇ）で洗浄する。 得られた生成物を約４０℃の酢酸エチル（１７３ｇ）に取り、この温度で約３
時間攪拌する。得られた懸濁液を室温に冷却し、濾過する。 濾過および５０℃での乾燥後、７８ｇの９−（Ｚ）−エリスロマイシンオキシ
ムが単離される（ＨＰＬＣによるＺ：Ｅ比≧９７：３）。 アセトンと一緒に溶媒和物を形成する９（Ｚ）−オキシム（Ｉ）をＸ線分析し
て得られたデータ（距離および相対強度）は下記の通りである：
【００３０】
【表１】
【００３１】
【表２】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 レオン，パトリック
フランス国 69180 タサン−ラ−ドゥミ
−リュヌ シュマン ドゥ ラ ヴェルニ
ク ９
(72)発明者 レルミット，フレデリック
フランス国 69360 サン サンフォリエ
ン ドゾン リヴ ドゾン 25
(72)発明者 オドン，ジル
フランス国 69003 リヨン リュ エテ
ィエンヌ リシュラン 50デー
(72)発明者 ポゼ，ドゥニ
フランス国 69360 ソレーズ リュ ド
ゥ ロゾン 162
Ｆターム(参考） 4C057 AA18 BB02 CC03 DD01 KK13
Claims (19)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 の９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの製造方法で
あって、下記の段階をこの順番で含むことを特徴とする方法： （１）下記一般式（ＩＩ）： 【化２】 の９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡを水中で塩基
と反応させ、 （２）得られた反応混合物をｐＨ９〜１１に酸性化し、 （３）この混合物に有機溶媒を加え、 （４）必要な場合には、得られた有機相を減圧濃縮し、 （５）所望の９（Ｚ）−エリスロマイシンオキシムを単離する。 - 【請求項２】 一般式（ＩＩ）の９（Ｅ）−オキシムを塩基と反応させる際に
、９（Ｚ）−オキシムと一緒に結晶性溶媒和物を形成することができるジアルキ
ルケトン型の有機溶媒を水に添加する請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 ジアルキルケトン型の有機溶媒が３〜１０個の炭素原子を含む
ジアルキルケトンの中から選択され、好ましくはアセトンである請求項２に記載
の方法。 - 【請求項４】 塩基が水溶性であり、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
水酸化物、アンモニウム塩、炭酸塩およびアルコキシドの中から選択される請求
項１〜３のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項５】 アルカリ金属水酸化物が水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウ
ムである請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 ９（Ｅ）−オキシムに対して１〜１０モル当量、好ましくは２
モル当量の塩基を用いる請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項７】 異性化操作を１０〜２５℃、好ましくは約２０℃の温度で行う
請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項８】 反応混合物をｐＨ約９．５〜１０に酸性化する請求項１〜７の
いずれか一項に記載の方法。 - 【請求項９】 酸性化を塩酸、酢酸または重炭酸ナトリウムを用いて行う請求
項１〜８のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１０】 酸性化操作を２０℃以下、好ましくは約１０℃の温度で行う
請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１１】 異性化反応を水中で行うときに添加される有機溶媒が酢酸エ
チルまたは（Ｚ）異性体の溶媒和物において同等の特性を有する溶媒である請求
項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１２】 有機溶媒が酢酸エチルである請求項１１に記載の方法。
- 【請求項１３】 異性化反応を水／ジアルキルケトン混合物中で行うときに添
加される溶媒がエステル型である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１４】 有機溶媒が酢酸エチルである請求項１３に記載の方法。
- 【請求項１５】 有機相の減圧濃縮段階で媒体の温度を３５℃以下に維持する
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１６】 有機溶媒の大部分を予め媒体から除去した後に、水、場合に
よってはジアルキルケトン型の溶媒、および塩基を添加する、請求項１〜１５の
いずれか一項に記載の方法で濾過後に回収した母液を処理する請求項１〜１５の
いずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１７】 ジアルキルケトン型有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成してい
る下記一般式（Ｉ）の９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイ
シンＡ化合物： 【化３】 - 【請求項１８】 ３〜１０個の炭素原子を含むジアルキルケトンと一緒に溶媒
和物を形成している請求項１７に記載の化合物。 - 【請求項１９】 アセトンと一緒に溶媒和物を形成している請求項１８に記載
の化合物。
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|---|---|---|---|---|
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