JPH11515011A - アモキシリンの結晶塩の製造法 - Google Patents
アモキシリンの結晶塩の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
溶媒としてのエタノール中でのアモキシリンの結晶塩、例えばナトリウム塩の製造法、アモキシリンの塩、例えばナトリウム塩の結晶化における溶媒としてのエタノールの使用、およびエタノールを含むアモキシリンの結晶塩。
Description
【発明の詳細な説明】
アモキシリンの結晶塩の製造法
本発明は、ペニシリン抗生物質アモキシリンの塩、例えばナトリウム塩の製造
法に関する。アモキシリンナトリウムは、非経口製剤に広く使用される周知のペ
ニシリンである。
アモキシリンナトリウムを水溶液の噴霧乾燥または凍結乾燥によって作る場合
、分解産物の含量が極めて高く、従って、生成物のアッセイ値は低いと考えられ
る。噴霧乾燥によって得られる、通常市販されているアモキシリンナトリウムは
非常に不安定であり、副生成物の含量が高い。
結晶性アモキシリンナトリウムが、アモキシリンナトリウムの好ましい形態で
ある。アモキシリンナトリウムの溶媒和物による溶媒混合物での製造および溶媒
和物の溶媒を除去する方法が例えばEP-B-0131147に開示されている。必要とされ
る溶媒の混合物は、溶媒の大量の使用となり、また、一般にアモキシリンナトリ
ウム１kgにつき数kgの溶媒の焼却を必要とする回収系が複雑かつ高価となる。例
えば、最も高い収量が開示されているEP-B-0131147の実施例２２によれば、アモ
キシリンナ
トリウム１kgにつき約80ｌ溶媒混合物（メタノール、酢酸メチル、塩化メチレン
）を使用しなければならない。効果的な溶媒回収は、メタノールが塩化メチレン
および酢酸メチルと共沸化合物を形成するので、困難である。恐らくこの理由の
ため、市販の全てのアモキシリンナトリウムは実際、先に言及した品質の問題に
もかかわらず、噴霧乾燥によって得ている。
EP-B-0596262は、さらに別のアモキシリンナトリウムの製造法を記載している
。しかし、使用する溶媒混合物は、メタノールおよび酢酸メチルとは別にさらに
Ｃ2-5アルコールを使用する点で、EP-B-0131147による方法よりもさらに複雑で
ある。
驚いたことに、本発明者らは、従来方法の欠点を克服したアモキシリンの塩、
例えばナトリウム塩の新規製造法、すなわち、ほんの少量の単純な溶媒系、本質
的には、１種類の溶媒のみの使用によりアモキシリンの塩、例えばナトリウム塩
が結晶化して驚くほど優れた収量および品質の生成物を与える、工業的に適用可
能な簡単な方法を見いだした。
従って、一つの側面では、本発明は、溶媒としてのエタノール中でのアモキシ
リンの結晶塩の製造法、例えば、本質的にエタノール溶液からの該塩の結晶化法
を提供する。結晶塩は、例
えば下記工程（ii）に関して開示したように製造できる。
さらに別の側面では、本発明は、
（ｉ）アモキシリンをエタノールに溶解する工程、
（ii）塩化化合物の存在下でアモキシリンの塩を結晶化する工程
を特徴とする、アモキシリンの結晶塩の製造法を提供する。
工程（ｉ）は、次のように行うことができる。すなわち、アモキシリン、例え
ば三水和物または部分的に無水化されたアモキシリン、好ましくは三水和物を、
例えば可溶化剤（例えば、適切なアミンなどの塩基）の存在下、例えばエタノー
ルに溶解する。本明細書で使用するアミンの用語は、アミンの混合物を含む。ア
モキシリンは、塩基と反応してアモキシリンの塩を生じ、例えばアミンの場合は
アミン塩を生じ、または、アミンの混合物の場合はアモキシリンのアミン塩の混
合物を生じる。さらに別の溶媒、例えば酢酸メチルを存在させてもよい。
さらに別の側面では、本発明は、
（ｉ）エタノール中でアモキシリンのアミン塩を製造する工程、
（ii）塩化化合物の存在下でアモキシリンの塩を結晶化する工程
を特徴とする、アモキシリンの結晶塩の製造法を提供する
アモキシリンのアミン塩は、アモキシリンをアミンまたはアミンの混合物と接
触させることにより製造できる。好ましいアミンとしては、Ｃ1-4トリアルキル
またはジアルキルアミンが挙げられる。好ましくは、ジまたはトリアルキルアミ
ンの各々におけるアルキル基が同一である。特に好ましくは、トリエチルアミン
、ジエチルアミンおよびジイソプロピルアミンである。アミンの混合物が好まし
い。好ましくは、アミン混合物が２種類のアミンを、例えば約1.5:1〜5:1の比、
例えば約2:1〜3:1の比で含む。トリアルキルアミンとジアルキルアミンとの混合
物、例えばトリエチルアミンとジイソプロピルアミンとの混合物を例えば上記で
定義した比で使用するのが特に好ましい。好ましくは、トリアルキルアミンのア
ルキル基がジアルキルアミンのアルキル基と異なる。アミンは、アモキシリンに
関して適切な量、例えば通常使用できる量で使用できる。少なくとも等量、例え
ばアミンを過剰に使用することができ、例えば、アモキシリン三水和物１モルに
つき、約1.0〜2.5、例えば1.1〜2.5モルのアミンが適切である。
さらに別の側面では、本発明は、
（ｉ）アモキシリンのアミン塩をエタノール中で製造する工程、
（ii）塩化化合物の存在下でアモキシリンの塩を結晶化する工程
を特徴とし、工程（ｉ）ではアモキシリンをアミン混合物と反応させる、アモキ
シリンの結晶塩の製造法を提供する。
工程（ii）は、アモキシリンの塩、例えばナトリウム塩を反応混合物から析出
させることを含む。工程（ii）は、塩化化合物の存在下、例えば溶解したアモキ
シリン、例えばアモキシリンのアミン塩を塩化化合物で処理することにより行う
ことができる。
別の側面では、本発明は、アモキシリンの結晶塩の製造法を提供し、該方法で
は、アモキシリンの塩をアモキシリンのアミン塩と塩化化合物との混合物から、
エタノール性溶液中で結晶化させる。例えば、アモキシリンのアミン塩を塩化化
合物で処理し、生成物を本質的にエタノール性溶液から結晶化させることができ
る。
本明細書で使用するアモキシリンの塩の用語は、特に断らない限り、種々の陽
イオン、例えばアルカリまたはアルカリ土類陽イオン（ナトリウム、カリウムま
たはマグネシウムなど、好
ましくはナトリウム）を有するアモキシリンの塩を含む。そのような塩は、適切
な塩化化合物を使用して得ることができる。
塩化化合物は、例えば、溶液、例えばエタノール性溶液における工程（ｉ）の
アミン塩と反応させることができる。塩化化合物としては、好ましくは、薬学的
に許容される塩化化合物、例えば、有機化合物の塩、例えばアルコレート、例え
ばメトキシド、エトキシドなどのＣ1-8アルコレート：および有機酸の塩、例え
ば２−エチルヘキサノエート、ピバレートまたはジエチルアセテートなどのＣ1- 12
有機酸塩が挙げられ、好ましくは、アルコレート、例えばＣ1-4アルコレート
、またはカルボキシレートであり、より好ましくはカルボキシレート、例えば２
−エチルヘキサノエートなどのＣ1-8カルボキシレートである。塩化化合物は、
好ましくはナトリウム塩である。
別の側面では、本発明は、エタノールにおけるアモキシリンの結晶塩の製造法
を提供し、該方法では、アモキシリンのナトリウム塩が製造される。
工程（ii）のエタノール性溶液は、アモキシリン、エタノールおよび塩化化合
物の他に、例えば、工程（ｉ）のアモキシリンのアミン塩由来の多量のアミンな
らびに工程（ｉ）における
アモキシリンのアミン塩の生成に使用されるアモキシリンの三水和物および／ま
たは水性無機塩の添加に由来する水；または使用するならば、しかし少ない方が
好ましいが、例えば酢酸メチルなどの別の溶媒を含むことができる。
アモキシリンの塩は、例えばそのアミン塩の形状で溶解したアモキシリンを塩
化剤と接触させると結晶化する。溶解したアモキシリンは、例えば攪拌しながら
、例えば種晶の存在下、塩化剤と接触させることができる。種晶は、好ましくは
、本発明の方法、例えば実施例に従って得られるようなものである。溶解したア
モキシリンと塩化剤との接触温度は決定的ではなく、例えば、０℃未満〜室温付
近、例えば５℃〜約２５℃、例えば１０〜１４℃であってもよい。結晶懸濁物は
、完全な結晶化を行うために、攪拌し、冷却することができる。
アモキシリンの結晶塩、例えばナトリウム塩を含む反応混合物は、通常の方法
、例えば結晶の濾別および乾燥によって処理することができる。
例えばアモキシリン三水和物からのアモキシリンの結晶塩の製造に使用される
エタノールの量は、アモキシリンの塩の結晶化に関しては決定的でないが、高収
量を得るためには、エタノ
ールの使用量は多過ぎるべきでない。例えば、アモキシリン三水和物1gにつき、
約５ml〜約25ml以上の量、好ましくは約８ml〜20ml、例えば約８ml〜15ml、例え
ば約10ml〜12mlの量のエタノールが使用できる。
アモキシリンの塩は、いくつかの反応工程中または単離の後に、無機塩、例え
ばナトリウム塩、例えば炭酸ナトリウムなどの炭酸塩、またはエトキシドなどの
アルコレートと混合して、特定の溶解性を達成することができる。無機塩は、例
えば結晶化工程（ii）の間に添加することができる。塩は、例えば、水性または
エタノール性溶液で添加することができ、アモキシリンの塩と混合して結晶化す
ることができる。
本発明の好ましい態様は、
ｉ）アミンの存在下でアモキシリン三水和物をエタノールに溶解する工程、およ
び
ii）得られた溶液をエタノール中で有機化合物のナトリウム塩
と反応させる工程
を含む、アモキシリンナトリウムの製造法を提供する。
工程（ｉ）および（ii）は、一つの溶媒、すなわちエタノール中で行うことが
できる。アモキシリン三水和物１ｇにつき、
約８ml〜15ml、例えば10ml〜12mlのエタノールを工程（ｉ）および（ii）で使用
することができる。アモキシリンの溶解は、例えば、アミン、例えばトリエチル
アミンまたはジイソプロピルアミン、好ましくはアミンの混合物、例えばトリア
ルキルアミンとジアルキルアミンとの混合物、例えばトリエチルアミンとジイソ
プロピルアミンとの混合物（例えば約2:1〜3:1の比）をアモキシリン三水和物と
、好ましくはエタノール性溶液中で、例えば０℃〜１５℃、例えば０℃〜５℃の
温度で接触させることによってアモキシリンのアミン塩を形成することにより行
うことができる。混合物は、約８℃〜室温、例えば約０℃〜２０℃、例えば１０
℃〜１５℃の温度で攪拌して完全な溶液を得ることができる。塩化化合物、好ま
しくはカルボン酸ナトリウム（例えば２−エチルヘキサノエートなどのＣ1-8）
の好ましくはエタノール性溶液は、例えば約５℃〜約２５℃、例えば１０℃〜１
４℃の温度で、アモキシリンの溶液に添加することができる。結晶性アモキシリ
ンナトリウムの種晶を存在させてもよい。結晶性アモキシリンナトリウムは、塩
化剤と溶解したアモキシリンとを接触させる、例えば、溶解したアモキシリンア
ミン塩とを接触させると、結晶化する。混合物は、例えば添加温度でしばら
く攪拌し、例えば約０℃未満〜約１０℃、例えば約０℃〜５℃に冷却して、完全
な結晶化を得ることができる。アモキシリンの結晶性ナトリウム塩は、例えば濾
過によって単離し、乾燥させることができる。単離した物質は乾燥が容易であり
、十分良好な結果が室温で得られる。
別の側面では、本発明は、アモキシリンの塩、例えばナトリウム塩の結晶化に
おける溶媒としてりエタノールの使用を提供する。
エタノールの使用は、驚くべく重要な利点を有する。
−アモキシリンの有機塩を溶解する。従って、それ以外の溶媒は必要ない。
−アモキシリンナトリウムはあまり溶解しない。従って、それ以外の溶媒は必要
ない。
−最終生成物には、残留溶媒としてのエタノールはあまり保持されない。
−エタノールは、毒性の低い溶媒である。
−処理後のエタノールの回収は容易で、一般的に行われている。
−エタノール性アモキシリン溶液の安定性が、メタノール性と比較して高い。
結果として、本発明は、多数の有意かつ経済的な利点を有する、アモキシリン
の塩、例えばナトリウム塩の製造法を提供する。品質の優れた最終物質は、所望
ならば非常に濃縮された条件下、高い収量およびその結果としての高い生産性で
、有機溶媒として本質的にエタノールを含む反応混合物から単離できる。塩化化
合物ならびに工程（ｉ）が存在する場合は可溶化化合物およびエタノール以外の
成分は必要でない。すなわち、メタノールも非プロトン性溶媒（例えば塩化メチ
レンなど）も必要ない。
結晶性アモキシリンナトリウムの高い単離収量は、例えば下記の主な特徴を持
って達成することができる。
−例えばＨＰＬＣによる無水物を基準とするアッセイが 96％より高い（例えば
、96.5％〜約100％、例えば99.5％）。
−分解産物（例えば、アモキシリンの二量体またはｐ−ヒドロキシ−フェニルグ
リシルアモキシリン）が2.5％未満、例えば1.5％より低い（例えば、約0.7％未
満〜1.2％）。
−残留溶媒（エタノール）が0.5％未満、例えば0.32％未満〜0.5％未満。
−塩化化合物由来の残渣（カルボン酸ナトリウム由来の残渣）
が0.21％未満、例えば0.2％〜0.39％、例えば0.38％。
−水分（例えば、アモキシリン三水和物由来または水性無機塩の添加に由来）が
0.8％未満、例えば0.52％未満。
アモキシリンの結晶塩、例えばナトリウム塩であって、エタノールを例えば0.
32％未満、例えば0.31％〜5％未満、例えば4％未満、3％未満、2％未満、1％未
満または0.5％未満、例えば0.49％含むものは新規であり、これも本発明の一部
を形成する。
別の側面では、本発明は、アモキシリンの結晶塩、例えばナトリウム塩であっ
て、エタノールを例えば5％未満、例えば0.8％未満含むものを提供する。
さらに、本発明の方法は、少量のエタノールを用いて行うことができる。アモ
キシリンナトリウム１kgにつき7〜20ｌの範囲の量のエタノールを使用すると、
良好な結果が得られた。
以下の実施例によって本発明を説明するが、以下の実施例は本発明を限定する
ものではない。温度は全て摂氏であり、未補正である。
実施例では、次の略号を使用する。
ＡＭＯＴ： アモキシリン三水和物
２−ＥＨＮａ：２−エチルヘキサノエートナトリウム
ＴＥＡ： トリエチルアミン
ＤＩＰＡ： ジイソプロピルアミン
ＳＯＲ： 比施光度
ＤＰ： 分解産物
アッセイ（塩に対するＨＰＬＣ）およびＳＯＲの結果は、無水物に対して示す
。ＤＰが示されていない場合は、約2.5％未満である。アモキシリンに対するＨ
ＰＬＣは、米国薬局方に記載されている。ＤＰ、ＥｔＯＨ、塩化化合物の残渣の
含量は、ＨＰＬＣによって測定する。水分量は、K.F.法によって測定する。低真
空は約0.5〜0.8mmである。
結晶性アモキシリンナトリウムの製造
実施例１
ｉ）20ｇのＡＭＯＴを、温度を０〜５°に保持しながら、20mlのエタノールにお
ける13.6mlのＴＥＡの溶液に添加する。その系を10mlのエタノールで洗浄する。
得られた混合物を１０〜１５°で数分間攪拌して完全な溶液にする。60mlのエタ
ノールを添加し、その溶液を濾過して40mlのエタノールで洗浄
する（製剤Ａ）。
ii）13.86ｇの２−ＥＨＮａを45mlのエタノールに溶解する（製剤Ｂ）。製剤Ｂ
を容器内に濾過し、温度を１０〜１２°に保持しながら約１５分以内で製剤Ａに
添加する。製剤Ｂの容器を25mlのエタノールで洗浄する。0.4ｇの結晶性アモキ
シリンナトリウム（接種物）を添加する。攪拌を１０〜１２°で６０分間続け、
反応混合物を９０分間、０〜５°に冷却する。結晶性アモキシリンナトリウムが
得られ、これを濾別して40mlのエタノールで洗浄し、低真空で乾燥させる。収量
：15.55ｇ(82.0％)；アッセイ（ＨＰＬＣ）：98.9％；ＳＯＲ：287.8°；水分量
：0.51％；ＤＰ含量：0.65％；エタノール含量：0.31％；２−エチルヘキサン酸
の含量：0.29％。
実施例２
ｉ）20ｇのＡＭＯＴを、温度を０〜５°に保持しながら、20mlのエタノールにお
ける13.6mlのＴＥＡの溶液に添加する。その系を10mlのエタノールで洗浄する。
得られた混合物を１０〜１５°で数分間攪拌して完全な溶液にする。50mlのエタ
ノールを添加する（製剤Ａ）。
ii）13.86ｇの２−ＥＨＮａを95mlのエタノールに溶解する。
その溶液を濾過し、フィルターを15mlのエタノールで洗浄する。0.4ｇの結晶性
アモキシリンナトリウム（接種物）を添加する（製剤Ｂ）。製剤Ａを濾過し、温
度を１０〜１２°に保持しながら約１５分以内で製剤Ｂに添加する。製剤Ａの容
器を10mlのエタノールで洗浄する。攪拌を１０〜１２°で約６０分間続ける。反
応混合物を９０分間、０〜５°に冷却する。結晶性アモキシリンナトリウムが得
られ、これを濾別して40mlのエタノールで洗浄し、低真空で乾燥させる。収量：
15.74ｇ(83.0％)；アッセイ（ＨＰＬＣ）：99.5％；ＳＯＲ：284.5°；２−エチ
ルヘキサン酸の含量：0.38％；水分量：0.5％。
実施例３
ｉ）20ｇのＡＭＯＴを、温度を０〜５°に保持しながら、20mlのエタノールにお
ける13.6mlのＴＥＡの溶液に添加する。その系を10mlのエタノールで洗浄する。
得られた混合物を１０〜１５°で数分間攪拌して完全な溶液にする。97mlのエタ
ノールを添加する。その溶液を濾過して10mlのエタノールで洗浄する（製剤Ａ）
。
ii）13.86ｇの２−ＥＨＮａを35mlのエタノールに溶解する（製剤Ｂ）。製剤Ｂ
を濾過し、同時に、温度を１０〜１２°に
保持しながら約５分以内で製剤Ａに添加する。フィルターを15mlのエタノールで
洗浄する。0.4ｇの結晶性アモキシリンナトリウム（接種物）を添加する。攪拌
を１０〜１２°で３０分間続ける。白色スラリーが得られる。エタノールにおけ
る21％(w/w)の結晶性ナトリウムエトキシドの濾過溶液8.0ｇを５分以内で添加す
る。混合物を、温度を１０〜１２°に保持しながら３０分間攪拌する。混合物を
０／５℃で２時間攪拌し、実施例１に記載した方法と同様に処理する。
結晶性アモキシリンナトリウムの収量：16.29ｇ（86.0％）；アッセイ（ＨＰＬ
Ｃ）：96.9；ＳＯＲ：284.5°；エタノール含量：0.47％；２−エチルヘキサン
酸の含量：0.33％。
実施例４
実施例２を繰り返すが、下記の点を変更する。
ａ）7.37mlのＤＩＰＡを、工程ｉ）における13.6mlのＴＥＡの代わりに使用する
。
結晶性アモキシリンナトリウムの収量：15.56ｇ（82.0％）；アッセイ（ＨＰＬ
Ｃ）：99.4％；ＳＯＲ：285.4°；ＤＰ含量：1.2％。
ｂ）9.98mlのＴＥＡを、工程ｉ）における13.6mlのＴＥＡの代わりに使用する。
結晶性アモキシリンナトリウムの収量：15.25g(80.4％)；アッセイ（ＨＰＬＣ）
:99.0％；ＳＯＲ:283.6°；ＤＰ含量:1.2％；エタノール含量：0.49％。
ｃ）10.37ｇのピバリン酸ナトリウムを、工程ii)における13.86ｇの２−ＥＨＮ
ａの代わりに使用する。
結晶性アモキシリンナトリウムの収量：14.45g(76.0％)；ＳＯＲ：282.8°；ピ
バリン酸含量：0.2％。
ｄ）19.79ｇの２−ＥＨＮａを工程ii）における13.86ｇの２−ＥＨＮａの代わり
に使用する。
結晶性アモキシリンナトリウムの収量：15.89g(83.8％)；アッセイ（ＨＰＬＣ）
:98.8％；ＳＯＲ:286.5°；ＤＰ含量:1.1％；２−エチルヘキサン酸の含量:0.36
％；エタノール含量:0.44％。
実施例５
実施例３を繰り返すが、下記の点を変更する。
ａ）7.37mlのＤＩＰＡを、工程ｉ）における13.6mlのＴＥＡの代わりに使用する
。
結晶性アモキシリンナトリウムの収量：16.01g(84.5％)；アッセイ（ＨＰＬＣ）
：96.5％；ＳＯＲ：279.6°；２−エチルヘキサン酸の含量：0.33％；エタノー
ル含量：0.52％。
ｂ）7.37mlのＤＩＰＡを、工程ｉ）における13.6mlのＴＥＡの代わりに使用し、
10.37ｇのピバリン酸ナトリウムを、工程ii）における13.86ｇの２−ＥＨＮａの
代わりに使用する。
結晶性アモキシリンナトリウムの収量：15.21g(80.1％)；アッセイ（ＨＰＬＣ）
：96.5％；ＳＯＲ：283.6°；ピバリン酸含量：0.21％。
実施例６
ｉ）20ｇのＡＭＯＴを、温度を０〜５°に保持しながら、45mlのエタノールにお
ける8.51mlのＴＥＡおよび3.52mlのＤＩＰＡの溶液に添加する。その系を、10ml
のエタノールおよび1.2mlのＴＥＡの混合物で洗浄する。得られた混合物を０〜
５°で約１５分間攪拌して完全な溶液にし、濾過する。フィルターを10mlのエタ
ノールおよび0.4mlのＴＥＡの混合物で洗浄する（製剤Ａ）。
ii）13.86ｇの２−ＥＨＮａを25mlのエタノールに溶解し、その系を10mlのエタ
ノールで洗浄して濾過する。フィルターを10mlのエタノールで洗浄する（製剤Ｂ
）。
iii）90mlのエタノールにおける0.8ｇの結晶性アモキシリンナトリウム（接種物
）の懸濁物に、製剤Ａおよび製剤Ｂを同時
に、温度を約１２〜１４°に保持して攪拌しながら約３０分以内で添加する。攪
拌を１２〜１４°で約３０分間続ける。1.35ｇの22％炭酸ナトリウム水溶液を添
加し、反応混合物を約１２〜１４°で約３０分間および約５℃で約９０分間攪拌
し、０〜５°に９０分間冷却する。結晶性アモキシリンナトリウムが得られ、濾
別して40mlのエタノールで洗浄し、低真空で乾燥させる。
収量：16.3g(84.0％)；アッセイ（ＨＰＬＣ）：97.1％；ＳＯＲ：281.7°；水分
量：0.76％；ＤＰ含量：0.8％。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，
ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ
Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ
，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 エステベ，アスンシオン
スペイン国、イ−08025・バルセロナ、７
−３、カリエ・トラベルセーラ・デ・グラ
シア、393
(72)発明者 ルーデシエル，ヨハンネス
オーストリア国、アー−6252・ブライテン
バツハ、クラインゾエル・101
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．溶媒としてのエタノール中でのアモキシリンの結晶塩の製造法。 ２．（ｉ）アモキシリンをエタノールに溶解する工程、 （ii）塩化化合物の存在下でアモキシリンの塩を結晶化する工程 を特徴とする、アモキシリンの結晶塩の製造法。 ３．（ｉ）アモキシリンのアミン塩をエタノール中で製造する工程、 （ii）塩化化合物の存在下で該生成物を結晶化する工程 を特徴とする、アモキシリンの結晶塩の製造法。 ４．工程（ｉ）において、アモキシリンをアミンの混合物と反応させる、請求項 ２または３に記載の方法。 ５．アモキシリンの塩を、エタノール性溶液中でアモキシリンのアミン塩と塩化 化合物との混合物から結晶化させる、アモキシリンの結晶塩の製造法。 ６．アモキシリンのナトリウム塩を製造する、請求項１〜５のいずれか一項に記 載の方法。 ７．（ｉ）アモキシリン三水和物をアミンの存在下でエタノールに溶解する工程 、 （ii）得られた溶液をエタノール中で有機化合物のナトリウム塩とさらに反応さ せる工程 を含む、アモキシリンナトリウムの製造法。 ８．工程（ｉ）においてアミンの混合物を使用する、請求項７に記載の方法。 ９．アモキシリンの塩の結晶化における溶媒としてのエタノールの使用。 １０．エタノールを含むアモキシリンの結晶塩。
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