ES2197253T3 - Produccion de una sal cristalina de amoxicilina. - Google Patents
Produccion de una sal cristalina de amoxicilina.Info
- Publication number
- ES2197253T3 ES2197253T3 ES96937268T ES96937268T ES2197253T3 ES 2197253 T3 ES2197253 T3 ES 2197253T3 ES 96937268 T ES96937268 T ES 96937268T ES 96937268 T ES96937268 T ES 96937268T ES 2197253 T3 ES2197253 T3 ES 2197253T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amoxicillin
- salt
- ethanol
- sodium
- crystalline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
UN PROCESO PARA LA PRODUCCION DE UNA SAL CRISTALINA, P.EJ DE SODIO, DE AMOXICILINA, EN ETANOL COMO SOLVENTE, EL USO DE ETANOL COMO SOLVENTE EN LA CRISTALIZACION DE UNA SAL, P.EJ: DE SODIO, DE AMOXICILINA Y UNA SAL CRISTALINA DE AMOXICILINA QUE CONTIENE ETANOL.
Description
Producción de una sal cristalina de
amoxicilina.
Esta invención se refiere a un proceso para la
producción de una sal, por ejemplo la sal de sodio, del antibiótico
de penicilina amoxicilina. La amoxicilina sódica es una penicilina
bien conocida usada ampliamente para preparaciones parenterales.
Cuando la amoxicilina sódica se obtiene por
secado por pulverización o liofilización de una solución acuosa, el
contenido de productos de degradación puede ser extremadamente alto
y, por lo tanto, el análisis del producto puede ser bajo.
Normalmente, la amoxicilina sódica disponible en el mercado obtenida
por secado por pulverización puede ser muy inestable y puede tener
un alto contenido de subproductos.
La amoxicilina sódica cristalina es una forma
preferida de amoxicilina sódica. En el documento
EP-B-0 131 147, por ejemplo, se
describe un proceso para su producción en una mezcla de disolventes
a través de un solvato de amoxicilina sódica y retirando el
disolvente de solvatación de la misma. La mezcla de disolventes
requerida hace que sea necesario usar una gran cantidad de
disolventes y un sistema de recuperación complicado y caro que
requiere generalmente la incineración de varios kilogramos de
disolventes por kilogramo de amoxicilina sódica. Por ejemplo, de
acuerdo con el ejemplo 22 del documento
EP-B-0 131 147, en el que se
describen los mayores rendimientos, por kilogramo de amoxicilina
sódica tienen que usarse aproximadamente 80 l de una mezcla de
disolventes (metanol, acetato de metilo y cloruro de metileno). La
recuperación eficaz del disolvente es difícil, ya que el metanol
forma azeótropos con el cloruro de metileno y el acetato de
metilo.
Probablemente, por esta razón prácticamente toda
la amoxicilina sódica disponible en el mercado se ha obtenido por
secado por pulverización a pesar de los problemas de calidad
mencionados previamente.
El documento
EP-B-0 596 262 describe un proceso
adicional de producción de amoxicilina sódica. Sin embargo, la
mezcla de disolventes usada es incluso más compleja que de acuerdo
con el documento EP-B-0 131 147 ya
que, aparte del metanol y el acetato de metilo, también se usa un
alcohol adicional con 2 a 5 átomos de carbono.
El documento
EP-A-220 925 se refiere a un proceso
para la preparación de amoxicilina sódica por medio de (i) la
suspensión de trihidrato de amoxicilina en una mezcla de
disolventes que consta de un hidrocarburo halogenado, por ejemplo
cloruro de metileno o un disolvente aprótico tal como acetonitrilo y
un alcohol inferior tal como alcanol (con 1 a 4 átomos de carbono),
(ii) la disolución de la amoxicilina por la adición de una amina
orgánica de bajo peso molecular, por ejemplo, dietilamina, (iii) la
adición a la solución de la sal de sodio del ácido dietiloxalacético
o la sal de sodio del ácido 2- etilhexanoico y la adición de un
disolvente aprótico adicional, por ejemplo acetato de etilo, para
precipitar la sal de sodio de amoxicilina, y (iv) finalmente el
aislamiento de la sal de sodio de amoxicilina por filtración.
El documento
FR-A-2287223 sugiere disolver la sal
de sodio de amoxicilina en una mezcla de agua con un compuesto
alcanoico, preferiblemente etanol, donde el porcentaje de agua está
comprendido entre un 35 y un 85%, para mejorar la estabilidad de
las soluciones de amoxicilina cuando se almacenan a temperatura
ambiente para la preparación de inyecciones parenterales.
El documento
EP-A-0176716 se refiere a la
cristalización de la sal de sodio del ácido
D-6-{\alpha-[2-oxo-3-furfurilinden-amino-imidazolidin-1-il)
carbonilamino]-tienil-2-acetamido}-penicilánico
en disolventes que constan de mezclas de etanol con agua en
proporciones de 5:1 a 15:1. Los intentos previos de cristalizar la
sal de sodio de dicho compuesto han fallado.
En Chem. Abstr. 104 (16), abstr. no. 135958
(1986) se investigó la cinética de descomposición de amoxicilina en
presencia de diferentes compuestos que contenían grupos hidroxilo,
por ejemplo etanol. La velocidad de descomposición de la
amoxicilina se catalizó por todos los compuestos investigados,
aumentando con el número de grupos hidroxilo por molécula.
El documento
FR-A-2233051 se refiere a la sal de
sodio cristalina del ácido
6-(1-aminociclohexanocarboxamido)-penicilánico
que se produce por medio de la disolución de una sal de
alquil-amina del ácido
6-(1-aminociclohexanocarboxamido)-penicilánico
y la adición de una sal de sodio de un ácido alcanoico, por ejemplo
2-etilhexanoato sódico, en un sistema disolvente no
acuoso que consta de un alcohol alquílico (con 2 a 3 átomos de
carbono) y un hidrocarburo (con 5 a 8 átomos de carbono), por
ejemplo etanol/hexano, y el aislamiento de la sal de sodio
precipitada del ácido
6-(1-aminociclohexan-carboxamido)-penicilánico.
Sorprendentemente, hemos descubierto un nuevo
proceso para la producción de una sal, por ejemplo, de sodio, de
amoxicilina que supera las deficiencias de los procesos de la
técnica anterior, es decir, un proceso sencillo aplicable
industrialmente, que usa sólo bajos volúmenes de un sistema
disolvente sencillo, incluso esencialmente un solo disolvente,
donde la sal, por ejemplo, de sodio de amoxicilina cristaliza
proporcionando rendimientos y calidades del producto
sorprendentemente excelentes.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente
invención proporciona un proceso para la producción de una sal
cristalina de amoxicilina en etanol como disolvente, por ejemplo,
cristalizando dicha sal en una solución esencialmente etanólica. La
sal cristalina puede producirse, por ejemplo, como se describe con
referencia a la etapa (ii) presentada más adelante.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso para la producción de una sal cristalina de
amoxicilina que se caracteriza por la etapas de
- (i) disolver amoxicilina en etanol, y
- (ii) cristalizar la sal de amoxicilina en presencia de un compuesto de salificación.
La etapa (i) puede realizarse como se indica a
continuación:
La amoxicilina, por ejemplo, el trihidrato o la
amoxicilina parcialmente anhidra, preferiblemente el trihidrato,
puede disolverse, por ejemplo, en etanol, por ejemplo, en presencia
de un agente de solubilización, por ejemplo una base, incluyendo una
amina adecuada. Como se usa en este documento, el término amina
incluye una mezcla de aminas. La amoxicilina puede hacerse
reaccionar con la base para proporcionar una sal de amoxicilina; por
ejemplo, en el caso de una amina, para proporciona una sal de
amina, o en el caso de una mezcla de aminas, para proporcionar una
mezcla de sales de amina de amoxicilina. Puede estar presente un
disolvente adicional, por ejemplo, acetato de metilo.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso para la producción de una sal cristalina de
amoxicilina que se caracteriza por las etapas de
- (i) producir una sal de amina de amoxicilina en etanol, y
- (ii) cristalizar la sal de amoxicilina en presencia de un compuesto de salificación.
Una sal de amina de amoxicilina puede producirse
poniendo en contacto la amoxicilina con una amina o una mezcla de
aminas. Las aminas preferidas incluyen trialquil o dialquil con 1 a
4 átomos de carbono-aminas. Preferiblemente, los
grupos alquilo en cada una de las di- o trialquilaminas son
idénticos. Son especialmente preferidas la trietilamina,
dietilamina y diisopropilamina. Se prefiere una mezcla de aminas.
Preferiblemente, la mezcla de aminas contiene dos aminas diferentes
en, por ejemplo, una relación de aproximadamente 1,5:1 a 5:1, por
ejemplo de aproximadamente 2:1 a 3:1. Es especialmente preferido
usar una mezcla de trialquilaminas y dialquilaminas, por ejemplo de
trietilamina y diisopropilamina, por ejemplo, en una relación como
se ha definido anteriormente. Preferiblemente, los grupos alquilo
de la trialquilamina son diferentes de los grupos alquilo de la
dialquilamina.
La amina puede usarse en una cantidad apropiada
con respecto a la amoxicilina, por ejemplo en una cantidad como la
que se puede usar habitualmente. Pueden usarse al menos cantidades
equivalentes, por ejemplo un exceso de la amina, por ejemplo, por
mol de trihidrato de amoxicilina pueden ser apropiados de
aproximadamente 1,0 a 2,5, por ejemplo de 1,1 a 2,5 moles de la
amina.
En aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso para la producción de una sal cristalina de
amoxicilina que se caracteriza por la etapas de
- (i) producir una sal de amina de amoxicilina en etanol, y
- (ii) cristalizar la sal de amoxicilina en presencia de un compuesto de salificación,
donde en la etapa (i), la amoxicilina se hace
reaccionar con una mezcla de
aminas.
La etapa (ii) comprende la precipitación de la
sal, por ejemplo, de sodio, de amoxicilina en la mezcla de reacción.
La etapa (ii) puede realizarse en presencia de un compuesto de
salificación, por ejemplo, mediante el tratamiento de amoxicilina
disuelta, por ejemplo una sal de amina de amoxicilina, con un
compuesto de salificación.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para la producción de una sal cristalina de
amoxicilina, donde una sal de amoxicilina se cristaliza en una
mezcla de una sal de amina de amoxicilina con un compuesto de
salificación en solución etanólica, por ejemplo, una sal de amina
de amoxicilina puede tratarse con un compuesto de salificación y el
producto puede cristalizarse en una solución etanólica
esencialmente pura.
Como se usa en este documento y si no se indica
otra cosa, la expresión ``sal de amoxicilina'' incluye una sal de
amoxicilina con diferentes cationes, por ejemplo cationes alcalinos
o alcalinotérreos tales como sodio, potasio o magnesio,
preferiblemente sodio.
Tales sales pueden obtenerse usando el compuesto
de salificación apropiado.
El compuesto de salificación puede hacerse
reaccionar con la sal de amina de la etapa (i), por ejemplo, en
solución, por ejemplo en solución etanólica.
Un compuesto de salificación es un alcoholato
(con 1 a 8 átomos de carbono), tal como metóxido, etóxido o
carboxilato (con 1 a 8 átomos de carbono), tal como hexanoato de
2-etilo.
Un compuesto de salificación es preferiblemente
una sal de sodio.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para la producción de una sal cristalina de
amoxicilina en etanol, en el que se produce la sal de sodio de
amoxicilina.
Una solución etanólica de la etapa (ii) puede
contener, además de amoxicilina, etanol y el compuesto de
salificación, por ejemplo, cantidades de la amina procedente de la
sal de amina de amoxicilina en la etapa (i) y agua, procedente por
ejemplo del trihidrato de amoxicilina usado para la formación de la
sal de amina de amoxicilina en la etapa (i) y/o de la adición de
una sal inorgánica acuosa; o, si se usa, lo cual es menos
preferido, otro disolvente, tal como por ejemplo acetato de
metilo.
La sal de amoxicilina puede cristalizar tras el
contacto de la amoxicilina, disuelta, por ejemplo, en forma de una
sal de amina de la misma, con el agente de salificación. La
amoxicilina disuelta puede ponerse en contacto con el agente de
salificación, por ejemplo, con agitación, por ejemplo en presencia
de cristales seminales. Los cristales seminales son preferiblemente
los que se pueden obtener de acuerdo con el proceso de la presente
invención, por ejemplo de acuerdo con los ejemplos. La temperatura
de contacto de la amoxicilina disuelta y el agente de salificación
no es crítica y puede ser, por ejemplo, de menos de 0ºC a
aproximadamente la temperatura ambiente, por ejemplo de 5ºC y
aproximadamente 25ºC, tal como de 10ºC a 14ºC. La suspensión
cristalina puede agitarse y enfriarse para conseguir la
cristalización completa.
La mezcla de reacción que contiene una sal
cristalina, por ejemplo, de sodio, de amoxicilina puede tratarse de
una forma habitual, por ejemplo, retirando por filtración los
cristales y secando.
La cantidad de etanol usada para la producción de
una sal cristalina de amoxicilina a partir de, por ejemplo,
trihidrato de amoxicilina, no es crítica con respecto a la
cristalización de la sal de amoxicilina, pero para obtener altos
rendimientos no debe usarse etanol en cantidades demasiado grandes.
Por ejemplo, pueden usarse cantidades de aproximadamente 5 ml a
aproximadamente 25 ml y mayores, preferiblemente de aproximadamente
8 ml a 20 ml, por ejemplo de aproximadamente 8 ml a 15 ml, tal como
de aproximadamente 10 ml a 12 ml de etanol por gramo de trihidrato
de amoxicilina.
La sal de amoxicilina puede mezclarse durante
alguna etapa de reacción o después del aislamiento con sales
inorgánicas, por ejemplo sales de sodio, por ejemplo carbonatos,
tales como carbonato sódico, o alcoholatos, tales como etóxido, para
conseguir propiedades de solubilidad especiales. La sal inorgánica
puede añadirse, por ejemplo, durante la etapa de cristalización
(ii). La sal puede añadirse, por ejemplo, en solución acuosa o
etanólica y puede cristalizar en mezcla con la sal de
amoxicilina.
Una realización preferida de la invención
proporciona un proceso para la producción de amoxicilina sódica,
que comprende la etapas de
- i) disolver trihidrato de amoxicilina en etanol en presencia de una amina, y
- ii) hacer reaccionar adicionalmente la solución resultante con una sal de sodio de un compuesto orgánico en etanol.
Las etapas (i) y (ii) pueden realizarse en un
solo disolvente, por ejemplo, en etanol. Por gramo de trihidrato de
amoxicilina, en las etapas (i) y (ii) pueden usarse de
aproximadamente 8 ml a 15 ml, por ejemplo de 10 ml a 12 ml de
etanol. La disolución de amoxicilina puede realizarse formando una
sal de amina de amoxicilina, por ejemplo poniendo en contacto una
amina, por ejemplo trietilamina o diisopropilamina, preferiblemente
una mezcla de aminas, tal como una mezcla de una trialquilamina y
una dialquilamina, por ejemplo una mezcla de trietilamina y
diisopropilamina, por ejemplo en una relación de aproximadamente
2:1 a 3:1, con trihidrato de amoxicilina, preferiblemente en
solución etanólica, por ejemplo a temperaturas por debajo de 0ºC y
15ºC, tales como de 0ºC a 5ºC. La mezcla puede agitarse a
temperaturas de aproximadamente 8ºC a la temperatura ambiente, por
ejemplo de aproximadamente 0ºC a 20ºC, tal como de 10ºC a 15ºC, para
obtener una disolución completa. A la solución de amoxicilina se le
puede añadir un compuesto de salificación, preferiblemente un
carboxilato sódico, por ejemplo con 1 a 8 átomos de carbono, tal
como hexanoato de 2-etilo, preferiblemente en
solución etanólica, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente
5ºC a aproximadamente 25ºC, tal como de 10ºC a 14ºC. Pueden estar
presentes cristales seminales de amoxicilina sódica cristalina. La
amoxicilina sódica cristalina puede cristalizar tras el contacto del
agente de salificación con la amoxicilina disuelta, por ejemplo
tras el contacto con una sal de amina disuelta de amoxicilina. La
mezcla puede agitarse durante algún tiempo, por ejemplo a las
temperaturas de adición y enfriarse, por ejemplo a aproximadamente
menos de 0ºC a aproximadamente 10ºC, por ejemplo de aproximadamente
0ºC a 5ºC para obtener una cristalización completa. La sal sódica
cristalina de amoxicilina puede aislarse, por ejemplo por
filtración, y secarse. El producto aislado es fácil de secar - se
obtienen buenos resultados incluso a temperatura ambiente.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de etanol como disolvente en la cristalización
de una sal, por ejemplo, la sal de sodio, de amoxicilina.
El uso de etanol tiene ventajas sorprendentes e
importantes:
- -
- Disuelve sales orgánicas de amoxicilina. Por lo tanto, no se requieren disolventes adicionales.
- -
- No disuelve cantidades destacables de amoxicilina sódica. Por lo tanto, no se requieren disolventes adicionales.
- -
- No quedan retenidas cantidades significativas de etanol en el producto final como disolvente residual.
- -
- El etanol es un disolvente con baja toxicidad.
- -
- La recuperación de etanol después del proceso es fácil y convencional.
- -
- La mayor estabilidad de las soluciones etanólicas de amoxicilina en comparación con la metanólicas.
Como consecuencia, la presente invención
proporciona un proceso para producir una sal, por ejemplo, la sal de
sodio de amoxicilina, que tiene varias ventajas significativas y
económicas. Si se desea, puede aislarse un producto final de
excelente calidad a partir de una mezcla de reacción que contiene
esencialmente etanol como disolvente orgánico, en condiciones muy
concentradas y con altos rendimientos y, por consiguiente, con alta
productividad. No se necesita ningún componente adicional distinto
del compuesto de salificación cuando en la etapa (i) está presente
el compuesto de solubilización y etanol, es decir, no se necesita
metanol o un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, cloruro de
metileno.
Pueden conseguirse altos rendimientos de
aislamiento de amoxicilina sódica cristalina que tiene, por
ejemplo, las siguientes características principales:
- -
- Análisis, por ejemplo, por HPLC en una base anhidra: mayor que el 96% (por ejemplo, de aproximadamente un 96,5 a aproximadamente un 100%, por ejemplo un 99,5%).
- -
- Productos de degradación (por ejemplo, el dímero de amoxicilina o p-hidroxi-fenilglicil amoxicilina): menor que el 2,5%, por ejemplo menor que el 1,5% (por ejemplo, menor que aproximadamente un 0,7%-1,2%).
- -
- Disolventes residuales (etanol): menos del 0,5%, (por ejemplo, de menos del 0,32% a menos del 0,5%).
- -
- Residuo del compuesto de salificación (residuo de carboxilato sódico): menos del 0,21%, por ejemplo del 0,2% al 0,39%, por ejemplo, 0,38%.
- -
- Agua (por ejemplo, procedente de trihidrato de amoxicilina o de la adición de una sal inorgánica acuosa): menos del 0,8%, por ejemplo menos del 0,52%.
Una sal cristalina de amoxicilina, por ejemplo de
sodio, que contiene etanol, por ejemplo menos del 0,32%, tal como
del 0,31% a menos del 5%, tal como menos del 4%, 3%, 2%, 1% o 0,5%,
por ejemplo un 0,49% de etanol es nueva y también forma parte de la
invención.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una sal cristalina de amoxicilina, por ejemplo, de
sodio, que contiene etanol, por ejemplo, menos de un 5%, tal como
menos de un 0,8%.
Además, el proceso de la invención permite
trabajar con bajos volúmenes de etanol. Se han usado cantidades en
el intervalo de 7 a 20 l de etanol por kilogramo de amoxicilina
sódica, obteniéndose buenos resultados.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la
invención. Todas las temperaturas están en grados centígrados y
están sin corregir.
En los ejemplos se usan las siguientes
abreviaturas:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
AMOT: \+ Trihidrato de amoxicilina\cr 2 - EHNa: \+
2 - Etilhexanoato sódico\cr TEA: \+ Trietilamina\cr
DIPA: \+ Diisopropilamina\cr SOR: \+ Rotación óptica específica\cr
DP: \+ Productos de
degradación\cr}
Los resultados del análisis (HPLC con respecto a
la sal) y la SOR se proporcionan en una base anhidra. Cuando no se
proporciona los datos de DP, es que son menores que aproximadamente
un 2,5%. La HPLC para la amoxicilina es como se describe en la
farmacopea de Estados Unidos. Los contenidos de DP, EtOH, residuos
del compuesto de salificación se determinan por HPLC. El contenido
de agua se determina por el método K.F. Bajo vacío es de
aproximadamente 0,5 a 0,8 mm.
- i) Se añaden 20 g de AMOT a una solución de 13,6 ml de TEA en 20 ml de etanol manteniendo la temperatura a 0-5º. El sistema se lava con 10 ml de etanol. La mezcla resultante se agita durante algunos minutos a 10-15º para conseguir la disolución completa. Se añaden 60 ml de etanol y la solución se filtra y se lava con 40 ml de etanol (preparación A).
- ii) Se disuelven 13,86 g de 2-EHNa sódico en 45 ml de etanol (preparación B). La preparación B se filtra en un recipiente y se añade a la preparación A en aproximadamente 15 minutos, manteniendo la temperatura 10-12º. El recipiente de la preparación B se lava con 25 ml de etanol. Se añaden 0,4 g de amoxicilina sódica cristalina (inóculo). Se continúa agitando a 10-12º durante 60 minutos y la mezcla de reacción se enfría a 0-5º durante 90 minutos. Se obtiene amoxicilina sódica cristalina, se retira por filtración, se lava con 40 ml de etanol y se seca a bajo vacío.
- Rendimiento: 15,55 g (82,0%). Análisis (HPLC): 98,9%. SOR: 287,8º. Contenido de agua: 0,51%. Contenido de DP: 0,65%. Contenido de etanol: 0,31%. Contenido de ácido 2-etil-hexanoico: 0,29%.
- i) Se añaden 20 g de AMOT a una solución de 13,6 ml de TEA en 20 ml de etanol, manteniendo la temperatura a 0-5º. El sistema se lava con 10 ml de etanol. La mezcla resultante se agita durante algunos minutos a 10-15º para conseguir la disolución completa. Se añaden 50 ml de etanol (preparación A).
- ii) Se disuelven 13,86 g de 2-EHNa en 95 ml de etanol. La solución se filtra y el filtro se lava con 15 ml de etanol. Se añaden 0,4 g de amoxicilina sódica cristalina (inóculo) (preparación B).
- La preparación A se filtra y se añade a la preparación B en aproximadamente 15 minutos, manteniendo la temperatura a 10-12º. El recipiente de la preparación A se lava con 10 ml de etanol. Se continúa agitando a 10-12º durante aproximadamente 60 minutos. La mezcla de reacción se enfría a 0-5º durante 90 minutos. Se obtiene amoxicilina sódica cristalina, se retira por filtración, se lava con 40 ml de etanol y se seca a bajo vacío. Rendimiento: 15,74 g (83,0%). Análisis (HPLC): 99,5%. SOR 284,5º. Contenido de ácido 2-etilhexanoico: 0,38%. Contenido de agua: 0,5%.
- i) Se añaden 20 g de AMOT a una solución de 13,6 ml de TEA en 20 ml de etanol, manteniendo la temperatura a 0-5º. El sistema se lava con 10 ml de etanol. La mezcla resultante se agita durante algunos minutos a 10-15ºC para conseguir la disolución completa. Se añaden 97 ml de etanol. La solución se filtra y se lava con 10 ml de etanol (preparación A).
- ii) Se disuelven 13,86 g de 2-EHNa en 35 ml de etanol (preparación B). La preparación B se filtra y al mismo tiempo se añade a la preparación A en aproximadamente 5 minutos, manteniendo la temperatura a 10-12º. El filtro se lava con 15 ml de etanol. Se añaden 0,4 g de amoxicilina sódica cristalina (inóculo). Se continúa agitando durante 30 minutos a 10-12º. Se obtiene una suspensión blanca. Se añaden 8,0 g de una solución filtrada de etóxido sódico cristalino al 21% (p/p) en etanol dentro de un período de 5 minutos. La mezcla se agita durante 30 minutos manteniendo la temperatura a 10-12º. La mezcla se agita durante 2 horas a 0/5ºC y se trata de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 1.
- Rendimiento de amoxicilina sódica cristalina: 16,29 g (86,0%). Análisis (HPLC): 96,9. SOR: 284,5º. Contenido de etanol: 0,47%. Contenido de ácido 2- etilhexanoico: 0,33%.
Se repite el ejemplo 2 con los siguientes
cambios:
- a) Se usan 7,37 ml de DIPA en lugar de 13,6 ml de TEA en la etapa i). Rendimiento de amoxicilina sódica cristalina: 15,56 g (82,0%). Análisis (HPLC): 99,4%. SOR: 285,4º. Contenido de DP: 1,2%.
- b) Se usan 9,98 ml de TEA en lugar de 13,6 ml de TEA en la etapa i). Rendimiento de amoxicilina sódica cristalina: 15,25 g (80,4%). Análisis (HPLC): 99,0%. SOR: 283,6º. Contenido de DP: 1,2%. Contenido de etanol: 0,49%.
- c) Se usan 10,37 g de pivalato sódico en lugar de 13,86 g de 2-EHNa en la etapa ii). Rendimiento de amoxicilina sódica cristalina: 14,45 g (76,0%). SOR = 282,8º. Contenido de ácido piválico: 0,2%.
- d) Se usan 19,79 g de 2-EHNa en lugar de 13,86 g de 2-EHNa en la etapa ii). Rendimiento de amoxicilina sódica cristalina: 15,89 g (83,8%). Análisis (HPLC): 98,8%. SOR = 286,5º. Contenido de DP: 1,1%. Contenido de ácido 2-etilhexanoico: 0,36%. Contenido de etanol: 0,44%.
Se repite el ejemplo 3 con los siguientes
cambios:
- a) Se usan 7,37 ml de DIPA en lugar de 13,6 ml de TEA en la etapa i). Rendimiento de amoxicilina sódica cristalina: 16,01 g (84,5%). Análisis (HPLC): 96,5%. SOR: 279,6º. Contenido de ácido 2-etilhexanoico: 0,33%. Contenido de etanol: 0,52%.
- b) Se usan 7,37 ml de DIPA en lugar de 13,6 ml de TEA en la etapa i) y se usan 10,37 g de pivalato sódico en lugar de 13,86 g de 2-EHNa en la etapa ii). Rendimiento de amoxicilina sódica cristalina: 15,21 g (80,1%). Análisis (HPLC): 96,5%. SOR: 283,6º. Contenido de ácido piválico: 0,21%.
- i) Se añaden 20 g de AMOT a
una solución de 8,51 ml de TEA y 3,52 ml de DIPA en 45 ml de etanol,
manteniendo la temperatura a 0-5º. El sistema se
lava con una mezcla de 10 ml de etanol y 1,2 ml de TEA. La mezcla
resultante se agita durante aproximadamente 15 minutos a
0-5º para conseguir la disolución completa y se
filtra. El filtrado se lava con una mezcla de 10 ml de etanol y 4,0
ml de TEA
\hbox{(preparación A)}.
- ii) Se disuelven 13,86 g de 2-EHNa sódico en 25 ml de etanol y el sistema se lava con 10 ml de etanol y se filtra. El filtro se lava con 10 ml de etanol (preparación B).
- iii) A una suspensión de 0,8 g de amoxicilina sódica cristalina (inóculo) en 90 ml de etanol se le añaden simultáneamente la preparación A y la preparación B dentro de un periodo de aproximadamente 30 minutos manteniendo la temperatura a aproximadamente 12 a 14º con agitación. La agitación se continúa a una temperatura de 12 a 14º durante aproximadamente 30 minutos. Se añaden 1,35 g de una solución acuosa de carbonato sódico al 22% y la mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 a 14º y durante aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 5º y se enfría a 0-5º durante 90 minutos. Se obtiene amoxicilina sódica cristalina, se filtra, se lava con 40 ml de etanol y se seca a bajo vacío.
- Rendimiento: 16,3 g (84,0%). Análisis (HPLC): 97,1%. SOR: 281,7º. Contenido de agua: 0,76%. Contenido de DP: 0,8%.
Claims (7)
1. Un proceso para la producción de una sal
cristalina de amoxicilina, que se caracteriza por las etapas
de
- (i) disolver amoxicilina en etanol, y
- (ii) cristalizar la sal de amoxicilina en presencia de un alcoholato (con 1 a 8 átomos de carbono) o un carboxilato (de 1 a 8 átomos de carbono).
2. Un proceso para la producción de una sal
cristalina de amoxicilina, que se caracteriza por las etapas
de
- (i) producir una sal de amina de amoxicilina en etanol, y
- (ii) cristalizar el producto en presencia de un alcoholato (con 1 a 8 átomos de carbono) o un carboxilato (de 1 a 8 átomos de carbono).
3. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 o 2, donde en la etapa (i) la amoxicilina se
hace reaccionar con una mezcla de aminas.
4. Un proceso para la producción de una sal
cristalina de amoxicilina de acuerdo con la reivindicación 1, donde
una sal de amoxicilina se cristaliza en una mezcla de una sal de
amina de amoxicilina con un alcoholato (con 1 a 8 átomos de
carbono) y/o un carboxilato (de 1 a 8 átomos de carbono) en solución
etanólica.
5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que se produce la sal de sodio de
amoxicilina.
6. Un proceso para la producción de amoxicilina
sódica de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la etapa (i)
se disuelve trihidrato de amoxicilina en etanol en presencia de una
amina, y
en la etapa (ii), la solución resultante se hace
reaccionar adicionalmente con una sal de sodio de un alcohol (con 1
a 8 átomos de carbono) o un ácido carboxílico (con 1 a 8 átomos de
carbono) en etanol.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que en la etapa (i) se usa una mezcla de aminas.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9521921 | 1995-10-26 | ||
| GBGB9521921.8A GB9521921D0 (en) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | Organic compounds |
| GBGB9611088.7A GB9611088D0 (en) | 1996-05-28 | 1996-05-28 | Organic compounds |
| GB9611088 | 1996-05-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2197253T3 true ES2197253T3 (es) | 2004-01-01 |
Family
ID=26308006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96937268T Expired - Lifetime ES2197253T3 (es) | 1995-10-26 | 1996-10-28 | Produccion de una sal cristalina de amoxicilina. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6103897A (es) |
| EP (1) | EP0871632B1 (es) |
| JP (1) | JP4104166B2 (es) |
| AT (1) | ATE237621T1 (es) |
| AU (1) | AU7494496A (es) |
| DE (1) | DE69627533T2 (es) |
| DK (1) | DK0871632T3 (es) |
| ES (1) | ES2197253T3 (es) |
| PT (1) | PT871632E (es) |
| TW (1) | TW347383B (es) |
| WO (1) | WO1997015579A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999062910A1 (en) * | 1998-06-01 | 1999-12-09 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing crystalline salts of amoxycillin |
| US6211384B1 (en) | 1999-08-30 | 2001-04-03 | Novartis Pharmaceuticals Corp. | Methods for the acylation of amine compounds |
| AT412213B (de) * | 2000-05-30 | 2004-11-25 | Sandoz Ag | Verfahren zur trocknung von amoxicillin oder amoxicillin-hältigen, oralen, festen pharmazeutischen zusammensetzungen unter verwendung eines gases mit einer definierten gasfeuchte |
| CN101633663B (zh) * | 2009-08-28 | 2011-12-21 | 沈阳顺旺动物药业有限公司 | 一种青霉素类钠、钾盐的合成方法 |
| CN102838620B (zh) * | 2012-09-05 | 2014-07-30 | 河北科技大学 | 一种阿莫西林钠结晶的制备工艺 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1286199A (en) * | 1970-03-16 | 1972-08-23 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US3932386A (en) * | 1973-06-18 | 1976-01-13 | American Home Products Corporation | Sodium 6-(L-aminocyclohexane carboxamido)penicillanic acid |
| GB1464026A (en) * | 1974-09-25 | 1977-02-09 | Beecham Group Ltd | Preparation of beta-lactam antibiotics |
| GB1463563A (en) * | 1974-10-10 | 1977-02-02 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| EP0131147B2 (en) * | 1983-06-10 | 1996-12-04 | Beecham Group p.l.c. | Crystalline amoxycillin salt |
| DE3431273A1 (de) * | 1984-08-25 | 1986-03-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kristallines natriumsalz der d-6-((alpha)-(2-oxo-3-furfuryl-iden-amino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino)-thienyl-2-acetamido)-penicillansaeure, verfahren zur herstellung und seine verwendung in arzneimitteln |
| ES8606871A1 (es) * | 1985-10-21 | 1986-06-01 | Antibioticos Sa | Un procedimiento de preparacion de amoxicilina sodica |
| IT1255716B (it) * | 1992-10-05 | 1995-11-10 | Procedimento per la preparazione di antibiotici beta-lattamici sterili |
-
1996
- 1996-10-23 TW TW085112977A patent/TW347383B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-28 JP JP51630197A patent/JP4104166B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 PT PT96937268T patent/PT871632E/pt unknown
- 1996-10-28 DE DE69627533T patent/DE69627533T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 DK DK96937268T patent/DK0871632T3/da active
- 1996-10-28 AT AT96937268T patent/ATE237621T1/de active
- 1996-10-28 AU AU74944/96A patent/AU7494496A/en not_active Abandoned
- 1996-10-28 WO PCT/EP1996/004682 patent/WO1997015579A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-28 EP EP96937268A patent/EP0871632B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 US US09/066,476 patent/US6103897A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 ES ES96937268T patent/ES2197253T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7494496A (en) | 1997-05-15 |
| US6103897A (en) | 2000-08-15 |
| JPH11515011A (ja) | 1999-12-21 |
| EP0871632B1 (en) | 2003-04-16 |
| PT871632E (pt) | 2003-08-29 |
| DE69627533D1 (de) | 2003-05-22 |
| DE69627533T2 (de) | 2003-12-18 |
| EP0871632A1 (en) | 1998-10-21 |
| DK0871632T3 (da) | 2003-07-28 |
| JP4104166B2 (ja) | 2008-06-18 |
| WO1997015579A1 (en) | 1997-05-01 |
| TW347383B (en) | 1998-12-11 |
| ATE237621T1 (de) | 2003-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4104463B2 (ja) | ４’’−置換された−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン誘導体を製造するための方法 | |
| CZ267594A3 (en) | Process for preparing clavulanic acid, use and salts thereof | |
| ES2197253T3 (es) | Produccion de una sal cristalina de amoxicilina. | |
| US4870181A (en) | Process for the preparation of 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2])octan-3-yl)aminobenzamides | |
| JPS6256481A (ja) | ６−メチル−３、４−ジヒドロ−１、２、３−オキサチアジン−４−オン−２、２−ジオキサイドの無毒性塩の製造方法 | |
| DD219773A5 (de) | Verfahren zur herstellung von antibiotischen verbindungen aus cephalosporinen | |
| PL102355B1 (pl) | A method of producing new alkylo-n-prolylo-6,7-azyridino-6-desamino-7-desoxy-alpha-thiolinkosaminides | |
| KR20020068518A (ko) | 페니실린 결정 및 그 제조 방법 | |
| KR100458233B1 (ko) | 3-비닐-세펨화합물의 제조방법 | |
| JP4251892B2 (ja) | ４−グアニジノ安息香酸またはその誘導体のエステル化方法 | |
| ES2217114T3 (es) | Nuevo procedimiento para la preparacion de alfa-(2,4-disulfofenil)-n-terc-butilnitrona y sales farmaceuticamente aceptables de la misma. | |
| EP1061082B1 (en) | Process for the preparation of beta-hydroxy esters | |
| ES2556833T3 (es) | Proceso para la preparación de [(3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]carbamato de bencilo e intermedios del proceso | |
| US7476760B2 (en) | Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid | |
| US6355800B1 (en) | Process for producing aminopiperazine derivatives | |
| US20030028016A1 (en) | Process for the preparation of the sodium salt of 6[D-(-)alpha-4-(ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) phenylacetamido]penicillanic acid | |
| AU612414B2 (en) | Cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation, pharmaceutical compositions in which they are present and synthesis intermediate | |
| KR870002001B1 (ko) | 히드로클로라이드류의 제조방법 | |
| IE51399B1 (en) | Solvate of amoxicillin,process for the preparation thereof and process for the preparation of injectable preparations from this solvate | |
| US20070021359A1 (en) | Addition salts of azithromycin and citric acid and process for preparing them | |
| KR100512870B1 (ko) | 7α-메톡시세팔로스포린 유도체 나트륨염 7수화물의제조방법 | |
| CA1330094C (en) | Intermediates for preparation of cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics | |
| JPH07149732A (ja) | ５−アリールヒダントイン化合物およびその誘導体の製造方法 | |
| KR19980076017A (ko) | 무정형 세팔로스포린에스테르 유도체의 제조방법 | |
| JPH07149731A (ja) | ５−アリールヒダントイン化合物およびその誘導体の製造方法 |