CN102838620B - 一种阿莫西林钠结晶的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，具体过程为，将蒸馏水与阿莫西林按比例依次加入三口瓶中，水浴加热，搅拌，完全形成悬浊液后按比例慢慢加入钠盐粉末，直到溶液澄清为止。然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，按比例加入共沸剂，进行减压共沸蒸馏，蒸出一定量共沸剂后按比例补加共沸剂，待蒸出一定量水分后，进行控温冷却结晶，然后经过滤，干燥得到阿莫西林钠结晶产品。本发明提供结晶的制备工艺制得的阿莫西林钠晶体粒度分布均匀，纯度高，流动性好，稳定性强。并且生产成本低、操作容易控制、环境污染小。
Description
技术领域
本发明属于化工结晶技术领域，具体涉及一种阿莫西林钠结晶的制备工艺。
背景技术
阿莫西林钠，英文名为Amoxicillin Sodium，分子式为C16H18N3NaO5S。相对分子质量为387.40。阿莫西林钠为白色或类白色粉末或结晶；无臭或微臭，味微苦；有引湿性。本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶，比旋度为＋240°至＋290°。
阿莫西林钠是临床应用较广的广谱青霉素类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌均有强而迅速的杀灭作用，对钩端螺旋体亦有杀灭作用。其杀菌机理独特，能抑制细胞壁的合成，使细胞迅速变为球形体而破裂溶解，作用快且无细菌再繁殖的可能，与氨苄青霉素等相比杀菌作用强而迅速。临床上主要用于敏感菌所导致的泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。尤其阿莫西林钠与克拉维酸钾合用，抗菌作用将增加130倍。
阿莫西林钠目前的生产方法主要有三种：冷冻干燥法，喷雾干燥法，溶媒结晶法。冷冻干燥法生产出的产品纯度较低，相关物质偏高，导致临床应用时易发生过敏反应；喷雾干燥法生产阿莫西林钠的过程中，产品温度高，造成色级差，相关物质偏高，稳定性也有所下降；溶媒结晶法是将阿莫西林在无水乙醇存在下，与二异丙胺反应，反应液再与异辛酸钠的无水乙醇溶液法反应并结晶，结晶过滤、洗涤、干燥后得到阿莫西林钠成品。此方法用到的异辛酸钠的成本较高，二异丙胺、无水乙醇等有机溶媒污染环境，不利于环保。
发明内容
本发明为解决现在技术中的问题，提供一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，它制备的阿莫西林钠晶体粒度分布均匀，纯度高，流动性好，稳定性强，并且生产成本低，操作容易控制，环境污染小。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，它包括以下步骤；
将蒸馏水与阿莫西林按质量比100:10～25的比例依次加入三口瓶中，水浴加热至25~45℃，搅拌，完全形成悬浊液后按钠盐粉末与阿莫西林摩尔比(0.3~1):1慢慢加入钠盐粉末，直到溶液澄清为止；然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至30~50℃，搅拌，加入共沸剂进行减压共沸蒸馏，结晶器内真空度维持在0.05~0.1MPa，共沸剂的补加策略为分次补加或连续补加，分次补加次数为2-3次，连续补加应维持结晶器内液位不变，随着蒸馏过程的进行，结晶器内水的含量将逐渐下降，待结晶器内溶液水分质量含量低于5~15%后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在0~10℃，维持结晶器内温度不变持续搅拌20min~1.5小时，然后经过滤、干燥，得到阿莫西林钠结晶产品。
所述的钠盐为硫酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氯化钠、磷酸钠、硝酸钠中的一种或几种。
所述的共沸剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、乙二醇、异丙醇、丙三醇、甲苯、乙酸乙酯中的一种或几种。
优选的，所述的一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，它包括以下具体步骤：
将阿莫西林和蒸馏水按质量比16:100的比例混合加入三口瓶中，水浴加热至32℃，搅拌，完全形成悬浊液后，取钠盐粉末分加入三口瓶中，反应直到溶液澄清为止。然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至38℃，搅拌，加入共沸剂正丁醇进行减压共沸蒸馏，共沸剂加入体积量为结晶器内溶液体积量的1~1.5倍，实验装置内真空度维持在0.095MPa，蒸出一定量水和共沸剂后分次补加共沸剂（或连续补充共沸剂，维持结晶器内液位不变），共沸剂补加体积量为首次加入共沸剂体积量的1~3倍，重复补加共沸剂2~3次后，将结晶器内温度调至38-45℃，结晶器内溶液水分质量含量低于15%~5%后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在0-10℃，维持结晶器内温度不变持续搅拌20min~1.5小时，然后经过滤，洗涤、真空干燥，得到阿莫西林钠结晶产品。
优选的，所述蒸馏水与阿莫西林按质量比为100:14。
优选的，所述结晶器内真空度维持在0.085Mpa。
优选的，所述水浴加热温度至40℃。
本发明与现有技术相比具有以下显著的优点：
本发明提供阿莫西林钠结晶的制备工艺以蒸馏水代替无水乙醇，减少有机溶剂的用量；以无机钠盐代替有机钠盐，大大降低了成本，开发了一种环境友好的结晶工艺。制得的阿莫西林钠晶体粒度分布均匀，纯度高，流动性好，稳定性强。并且生产成本低、操作容易控制、环境污染小。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
将蒸馏水与阿莫西林按质量比100:12的比例依次加入三口瓶中，水浴加热至35℃，搅拌，完全形成悬浊液后按硫酸钠与阿莫西林摩尔比1:2加入硫酸钠，直到溶液澄清为止。然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至45℃，搅拌，将共沸剂甲醇按照水体积的35%加入结晶器中，进行减压共沸蒸馏，结晶器内真空度维持在0.07MPa，在减压共沸蒸馏过程中逐渐补充共沸剂，维持结晶器内液位不变，待结晶器内溶液水分质量含量低于10%后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在5℃，静置陈化30min，然后经过滤，干燥得到阿莫西林钠结晶产品。
实施例2
将蒸馏水与阿莫西林按质量比100:16的比例依次加入三口瓶中，水浴加热至40℃，搅拌，完全形成悬浊液后，将与阿莫西林等摩尔的碳酸氢钠缓慢加入三口瓶中，直到溶液澄清为止。然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至35℃，搅拌，加入50%水体积的共沸剂正丁醇进行减压共沸蒸馏，结晶器内真空度维持在0.085MPa，在蒸馏过程中随时补充共沸剂，维持结晶器内液位不变，3小时后将结晶器内温度调至40℃，继续蒸馏，待结晶器内溶液水分质量含量低于8%后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在7℃，静置陈化20min，然后经过滤，干燥得到阿莫西林钠结晶产品。
实施例3
将蒸馏水与阿莫西林按质量比100:25的比例依次加入三口瓶中，水浴加热至30℃，搅拌，完全形成悬浊液后，将碳酸钠按照与阿莫西林摩尔比0.5:1慢慢加入三口瓶中，直到溶液澄清为止。然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至42℃，搅拌，将水体积30%的共沸剂异丙醇迅速加入结晶器中，进行减压共沸蒸馏，结晶器内真空度维持在0.09MPa，当馏出液体积达到水体积的40%时，补加相同体积的异丙醇，补加3次后将结晶器内温度调至48℃，继续蒸馏，待结晶器内溶液水分质量含量低于14%后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在3℃，维持温度不变，搅拌1小时，然后经过滤，干燥得到阿莫西林钠结晶产品。
实施例4
将蒸馏水与阿莫西林按质量比100:14的比例依次加入三口瓶中，水浴加热至38℃，搅拌，完全形成悬浊液后，将磷酸钠按与阿莫西林摩尔比0.3:1慢慢加入三口瓶中，直到溶液澄清为止。然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至40℃，搅拌，按与水体积比为0.3:1加入共沸剂丙三醇进行减压共沸蒸馏，结晶器内真空度维持在0.095MPa，当馏出液体积为结晶器内溶液体积的30%时，补加相同体积共沸剂，补加3次后将结晶器内温度调至45℃，继续蒸馏，待结晶器内溶液水分质量含量低于10%后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在0℃，保持温度不变维持搅拌1小时，然后经过滤，干燥得到阿莫西林钠结晶产品。
Claims (5)
1.一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，其特征是它包括以下步骤；
将蒸馏水与阿莫西林按质量比100:10～25的比例依次加入三口瓶中，水浴加热至25～45℃，搅拌，完全形成悬浊液后按钠盐粉末与阿莫西林摩尔比(0.3～1):1慢慢加入钠盐粉末，直到溶液澄清为止；然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至30～50℃，搅拌，加入共沸剂进行减压共沸蒸馏，结晶器内真空度维持在0.05～0.1MPa，共沸剂的补加策略为分次补加或连续补加，分次补加次数为2-3次，连续补加应维持结晶器内液位不变，随着蒸馏过程的进行，结晶器内水的含量将逐渐下降，待结晶器内溶液水分质量含量低于15％后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在0～10℃，维持结晶器内温度不变持续搅拌20min～1.5小时，然后经过滤、干燥，得到阿莫西林钠结晶产品；
所述的钠盐为硫酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠中的一种或几种；
所述的共沸剂为甲醇、正丁醇、异丙醇、丙三醇中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，其特征是它包括以下具体步骤：
将阿莫西林和蒸馏水按质量比16:100的比例混合加入三口瓶中，水浴加热至32℃，搅拌，完全形成悬浊液后，取钠盐粉末分加入三口瓶中，反应直到溶液澄清为止，然后抽滤除去固体杂质，将滤液置于结晶器中，水浴加热至38℃，搅拌，加入共沸剂正丁醇进行减压共沸蒸馏，共沸剂加入体积量为结晶器内溶液体积量的1～1.5倍，实验装置内真空度维持在0.095MPa，蒸出一定量水和共沸剂后分次补加共沸剂，或连续补充共沸剂，维持结晶器内液位不变，共沸剂补加体积量为首次加入共沸剂体积量的1～3倍，重复补加共沸剂2～3次后，将结晶器内温度调至38-45℃，结晶器内溶液水分质量含量低于15％后，停止减压共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在0-10℃，维持结晶器内温度不变持续搅拌20min～1.5小时，然后经过滤，洗涤、真空干燥，得到阿莫西林钠结晶产品。
3.如权利要求1所述的一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，其特征是：
所述蒸馏水与阿莫西林按质量比为100:14。
4.如权利要求1所述的一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，其特征是：
所述结晶器内真空度维持在0.085Mpa。
5.如权利要求1所述的一种阿莫西林钠结晶的制备工艺，其特征是：
所述水浴加热温度至40℃。
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