CN102617643B - 一种核黄素磷酸钠化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种核黄素磷酸钠化合物，所述的核黄素磷酸钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.4°、13.3°、14.7°、16.1°、16.9°、18.1°、18.9°、19.9°、20.9°、21.5°、22.7°、24.0°、24.7°、25.4°、26.7°、27.4°和28.2°显示有特征峰；其主粒径为5～15μm，分布宽度为2～20μm；优选主粒径为6～12μm，分布宽度为3～18μm。经稳定性实验证实，本发明的核黄素磷酸钠晶体化合物具有很高的稳定性，并具有更好的水溶性。
Description
技术领域
本发明涉及一种核黄素磷酸盐，具体讲，涉及一种核黄素磷酸钠晶体化合物。
背景技术
核黄素(riboflavin)又名VB2，化学名称为6，7-二甲基-10-(1′-D-核糖醇基)-异咯嗪，是人体新陈代谢的酶系统的一个重要的组成部分，为机体内许多酶系统的重要辅基-黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide，FAD)与黄素单核苷酸(flavin mononucleotide，FMN)的组成成分，参与机体的能量代谢和物质代谢。如果机体严重缺乏核黄素，就会影响到生物体内正常的氧化作用，引起物质代谢紊乱，使机体出现一系列病症，如：口角炎、舌炎、鼻和脸部的脂溢性皮炎；眼睛角膜发红，充血等。核黄素磷酸钠(riboflavin sodium phosphate，riboflavin5′-phosphate sodium)是核黄素的重要衍生物，其生理作用与核黄素基本相同，但在水中的溶解度大大增加，易于被机体吸收利用，可制成注射液在临床上使用。
专利200910304162.3公开了“一种核黄素磷酸钠组合物注射液及制备方法”，该核黄素磷酸钠组合物注射液由核黄素磷酸钠、枸橼酸、氢氧化钠组成。但该专利没有对核黄素磷酸钠的晶体做进一步的研究。
专利申请201110110744.5申请保护了一种核黄素磷酸钠的晶体化合物，并进一步保护了该核黄素里酸钠晶体的药物组合物。
本发明人对核黄素磷酸钠的结晶做了进一步的研究，通过反复试验，通过外加声场得到了一种稳定性良好、粒度均匀的核黄素磷酸钠的新晶型，其XRPD图与现有技术具有不同的特征峰参数。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种核黄素磷酸钠晶体化合物。
为实现本发明的发明目的，采用的技术方案为：
一种核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，所述的核黄素磷酸钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.4°、13.3°、14.7°、16.1°、16.9°、18.1°、18.9°、19.9°、20.9°、21.5°、22.7°、24.0°、24.7°、25.4°、26.7°、27.4°和28.2°显示有特征峰；其结构式为：
本发明的第一优选技术方案为：所述核黄素磷酸钠晶体的主粒径为5～15μm，分布宽度为2～20μm；优选主粒径为6～12μm，分布宽度为3～18μm。
本发明的第二优选技术方案为：所述核黄素磷酸钠晶体化合物的制备方法包括以下步骤：
1.将核黄素磷酸钠固体按质量比为1∶50～100加入到蒸馏水中，溶解均匀，将溶液降温至1～10℃，优选2～7℃；
2.在频率为25～30KHz、输出功率为20～40W的声场下，加入与核黄素固体溶液温度相同的无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的混合溶液，边加边搅拌；
3.混合溶剂加完后撤去声场，于20～25℃条件下静置养晶1～5小时；
4.过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3～6小时，得到核黄素磷酸钠晶体。
本发明的第二优选技术方案为：所述的无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的体积比为1∶0.1～0.5∶0.01～0.2，优选1∶0.2～0.4∶0.02～0.1，更优选1∶0.25～0.4∶0.05～0.075
本发明的第三优选技术方案为：所述无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇混合溶液加入的速度为v＝M/600～M/240，其中M为核黄素磷酸钠固体水溶液的体积，单位为毫升，速度v的单位为毫升/分钟。
本发明的第四优选技术方案为：所述加入的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的混合溶液的时间为2～4小时。
本发明的第五优选技术方案为：所述声场的频率为20～30KHz、输出功率为25～35W。
本发明的第六优选技术方案为：在步骤(2)中的搅拌速度为60～180转/分钟，优选90～180转/分钟，更优选90～150转/分钟。
下面对本发明的内容做进一步的说明：
本发明通过改变核黄素磷酸钠的结晶条件，通过外加声场以及采用混合溶剂，制备出一种新的核黄素磷酸钠晶体化合物，其X射线粉末衍射图如图1所示。该核黄素磷酸钠化合物晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.4°、13.3°、14.7°、16.1°、16.9°、18.1°、18.9°、19.9°、20.9°、21.5°、22.7°、24.0°、24.7°、25.4°、26.7°、27.4°和28.2°显示有特征峰。
目前对已知化合物的新晶型的研究日益成为热点，通过不同的结晶方法制备出的晶体在稳定性、水溶性、流动性等方面均有可能带来意想不到的长处，而现有技术中，核黄素磷酸钠晶体一般在合成过程中便可形成，通过重结晶的方法，不仅可以进一步提高核黄素磷酸钠的纯度，还有可能制备得到新的晶型。本发明为了得到一种新的核黄素磷酸钠晶体，经过反复的实验，通过外加声场以及采用混合溶剂作为不良溶剂的方式，制备出一种与现有技术不同的新晶型，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该晶体的主粒径为5～15μm，分布宽度为2～20μm；优选主粒径为6～12μm，分布宽度为3～18μm。本发明制备得到的晶体的粒径更小更均匀，经稳定性试验证实，具有性质稳定，不易被氧化、水溶性高的优点。
本发明的核黄素磷酸钠晶体的制备方法包括以下步骤：
首先，将核黄素磷酸钠固体按质量比为1∶50～100加入到蒸馏水中，溶解均匀，将溶液降温至1～10℃，优选2～7℃；
然后，在频率为25～30KHz、输出功率为20～40W的声场下，加入与核黄素固体溶液温度相同的无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的混合溶液，边加边搅拌；本发明选用了较低功率和频率的声场，从而以适当的速度加快结晶过程，并选用了三种有机溶剂的混合溶液作为本发明的晶体化合物的不良溶剂，通过不良溶剂的添加，从而使核黄素磷酸钠溶液的饱和溶解度缓慢下降，从而得到了粒度均匀的新晶体。无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的体积比为1∶0.1～0.5∶0.01～0.2，优选1∶0.2～0.4∶0.02～0.1，更优选1∶0.25～0.4∶0.05～0.075。本晶体在制备过程中，对有机溶剂的加入速度需进行精细的控制，其中，混合溶剂加入的速度为v＝M/600～M/240，其中M为核黄素磷酸钠固体水溶液的体积，单位为毫升，速度v的单位为毫升/分钟。即，当核黄素磷酸钠固体水溶液的体积为6×104毫升时，所加入的混合溶剂的速度为100～250毫升/分钟，并在2～4小时添加完毕。本发明人发现，如果仅仅用单一的添加速度限定有机溶剂的添加速度，当起始的核黄素磷酸钠固体水溶液的体积差别较大时，并不能很好的反应出所需添加有机溶剂的速度；而本发明对有机溶剂添加速度的限定，则同时适用于工业制备和实验室制备。混合溶剂加完后撤去声场，于20～25℃条件下静置养晶1～5小时。
最后，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3～6小时，得到核黄素磷酸钠晶体。
本发明通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的晶体。本发明通过对温度、有机溶剂的添加速度、搅拌速度的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程，从而控制晶体的粒度。本发明在较低的温度下结晶，从而可降低核黄素磷酸钠的溶解度，促进晶体的形成。经试验证明，采用本发明的制备条件，可获得唯一晶型的核黄素磷酸钠化合物。
本发明制备的核黄素磷酸钠晶体化合物，由于其具有粒度均匀，稳定性良好，水溶性高的优点，因此适用于制备药用组合物，所述的药用组合物为含有核黄素磷酸钠晶体化合物和赋形剂的组合物。可制备成各种公知的剂型，如冻干粉针、水针等。所述的赋形剂选自葡萄糖、甘露醇、左旋糖酐、木糖醇、蔗糖、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖醛酸及盐，但并不限于此。所述的药用组合物中还含有抗氧化剂、防腐剂、稳定剂或PH调节剂等，其具体选择为本领域技术人员的常规选择。
附图说明：
图1为实施例1制备的核黄素磷酸钠晶体化合物的X射线粉末衍射图。
本发明的具体实施方法仅限于进一步的解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。本发明采用的原料为市售原料。
具体实施方式
实施例1
首先，将核黄素磷酸钠固体按质量比为1∶100加入到蒸馏水1000ml中，溶解均匀，调节溶液的pH值为9.5，将溶液降温至7℃；
然后，在频率为30KHz、输出功率为40W的声场下，加入与核黄素固体溶液温度相同的无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的混合溶液，边加边搅拌；无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的体积比为1∶0.5∶0.05。混合溶剂加入的速度为v＝M/500，其中M＝1000ml，v＝2毫升/分钟，在3小时添加完毕。混合溶剂加完后撤去声场，于20℃条件下静置养晶1小时。
最后，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到核黄素磷酸钠晶体。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.4°、13.3°、14.7°、16.1°、 16.9°、18.1°、18.9°、19.9°、20.9°、21.5°、22.7°、24.0°、24.7°、25.4°、26.7°、27.4°和28.2°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该核黄素磷酸钠晶体的主粒径为6～12μm，分布宽度为3～18μm。
实施例2
首先，将核黄素磷酸钠固体按质量比为1∶750加入到蒸馏水6000ml中，溶解均匀，调节溶液的pH值为9.5，将溶液降温至5℃；
然后，在频率为30KHz、输出功率为40W的声场下，加入与核黄素固体溶液温度相同的无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的混合溶液，边加边搅拌；无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的体积比为1∶0.4∶0.075。混合溶剂加入的速度为v＝M/600，其中M＝6000毫升，速度v＝10毫升/分钟，并在3小时添加完毕。混合溶剂加完后撤去声场，于22℃条件下静置养晶4小时。
最后，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3～6小时，得到核黄素磷酸钠晶体。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.4°、13.3°、14.7°、16.1°、16.9°、18.1°、18.9°、19.9°、20.9°、21.5°、22.7°、24.0°、24.7°、25.4°、26.7°、27.4°和28.2°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该核黄素磷酸钠晶体的主粒径为6～12μm，分布宽度为3～18μm。
实施例3
首先，将核黄素磷酸钠固体按质量比为1∶50加入到蒸馏水3000ml中，溶解均匀，调节溶液的pH值为9.5，将溶液降温至10℃；
然后，在频率为30KHz、输出功率为40W的声场下，加入与核黄素固体溶液温度相同的无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的混合溶液，边加边搅拌；无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的体积比为1∶0.4∶0.1。混合溶剂加入的速度为v＝M/600，其中M＝3000毫升，速度v＝5毫升/分钟，并在4小时添加完毕。混合溶剂加完后撤去声场，于25℃条件下静置养晶1～5小时。
最后，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到核黄素磷酸钠晶体。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.4°、13.3°、14.7°、16.1°、16.9°、18.1°、18.9°、19.9°、20.9°、21.5°、22.7°、24.0°、24.7°、25.4°、26.7°、27.4°和28.2°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该核黄素磷酸钠晶体的主粒径为6～12μm，分布宽度为3～18μm。
实施例4
首先，将核黄素磷酸钠固体按质量比为1∶80加入到蒸馏水8000ml中，溶解均匀，调节溶液的pH值为9.5，将溶液降温至8℃；
然后，在频率为30KHz、输出功率为40W的声场下，加入与核黄素固体溶液温度相同的无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的混合溶液，边加边搅拌；无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的体积比为1∶0.4∶0.05。混合溶剂加入的速度为v＝M/500，其中M＝8000毫升，速度v＝16毫升/分钟，并在4小时添加完毕。混合溶剂加完后撤去声场，于25℃条件下静置养晶4小时。
最后，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到核黄素磷酸钠晶体。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.4°、13.3°、14.7°、16.1°、16.9°、18.1°、18.9°、19.9°、20.9°、21.5°、22.7°、24.0°、24.7°、25.4°、26.7°、27.4°和28.2°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该核黄素磷酸钠晶体的主粒径为6～12μm，分布宽度为3～18μm。
实验例1水溶性实验
取实施例1～4制备得到的核黄素磷酸钠晶体化合物，在20℃条件下测定溶解度，并取市售的核黄素磷酸钠(天津市津康制药有限公司，2011年2月生产)作为对比药物，实验结果如表1所示。
表1：溶解度实验结果
| 溶解度(g/100ml) | |
| 实施例1 | 0.182 |
| 实施例1 | 0.180 |
| 实施例1 | 0.183 |
| 实施例1 | 0.182 |
| 对比药物 | 0.108 |
实验例2影响因素试验
将本发明实施例1制备得到的核黄素磷酸钠晶体化合物，按照：核黄素磷酸钠晶体化合物(以核黄素计)5克和甘露醇20克的比例，按照已知方法制备成1000ml溶液，灌装至1000瓶，然后按已知方法冷冻干燥，模拟上市包装，进行稳定性试验。
1.高温试验
取核黄素磷酸钠晶体化合物的三个批次101、102、103，按上述方法制备冻干粉针后，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取核黄素磷酸钠晶体化合物的三个批次101、102、103，按上述方法制备成冻干粉针后，置恒湿密闭容器中，在25℃、95％RH的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取核黄素磷酸钠晶体化合物的三个批次101、102、103，按上述方法制备成冻干粉针后，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
试验结果如表2所示。
表2：核黄素磷酸钠晶体化合物影响因素试验结果
结果表明：本发明的核黄素磷酸钠晶体制备的冻干粉针剂，在模拟上市包装的条件下，在光照、高温、高湿条件下放置10天，除有在光照条件下关物质略有增加，含量略有降低外，在高温和高湿条件下，各项指标无明显变化。
对本发明其它实施例制备得到的核黄素磷酸钠晶体也进行了相同的试验，获得了相似的结果。
实验例3：加速实验
将本发明实施例2制备得到的核黄素磷酸钠晶体化合物的三个批次201、202、203，按照：核黄素磷酸钠晶体化合物(以核黄素计)5克和甘露醇20克的比例，按照已知方法制备成1000ml溶液，灌装至1000瓶，然后按已知方法冷冻干燥，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于42℃、80％RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表3所示。
表3：核黄素磷酸钠晶体化合物加速试验结果
由加速试验结果可知，本发明的核黄素磷酸钠晶体制备的冻干粉针，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的核黄素磷酸钠晶体制备的冻干粉针的稳定性能良好。
对本发明其它实施例制备得到的核黄素磷酸钠晶体化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
实验例4：长期试验
将本发明实施例3制备得到的核黄素磷酸钠晶体化合物的3个批次301、301、303，按照：核黄素磷酸钠晶体化合物(以核黄素计)5克和甘露醇20克的比例，按照已知方法制备成1000ml溶液，灌装至1000瓶，然后按已知方法冷冻干燥，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在32℃、70％RH条件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表4所示：
表4：核黄素磷酸钠晶体化合物长期试验结果
由长期试验结果可知，本发明的核黄素磷酸钠晶体的冻干粉针剂经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化。证实本发明的核黄素磷酸钠晶体制备的冻干粉针剂稳定性能良好。
对本发明其它实施例制备得到的核黄素磷酸钠晶体也进行了长期试验，得到了相同的试验结果。
实验例5：加速试验的比较实验
将本发明制备实施例1得到的核黄素磷酸钠晶体化合物的三个批次101、102、103，按照实验例2方法制备冻干粉针，进行稳定性加速试验。
同时取市售的核黄素磷酸钠(天津市津康制药有限公司，2011年2月生产)作为对比药物，取3个批次T1、T2、T3，也按照实验例2方法制备冻干粉针，进行稳定性加速试验。
模拟上市包装，同时置密封洁净容器中，于42℃、80％RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表5所示。
表5：核黄素磷酸钠晶体化合物与对比药物加速试验结果
由加速比较试验结果可知，本品经加速试验12个月考察，有关物质略有增加，含量略有降低，其余各项指标未发生明显变化。而对比药品的有关物质、含量则发生了显著的变化，对比实验证实，本发明的核黄素磷酸钠晶体化合物制备得到的冻干针剂的稳定性要优于现有技术中。
对本发明其它实施例制备得到的核黄素磷酸钠晶体化合物也进行了相同的试验，得到了相同的实验结果。
Claims (13)
1.一种核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，所述的核黄素磷酸钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.4°、13.3°、14.7°、16.1°、16.9°、18.1°、18.9°、19.9°、20.9°、21.5°、22.7°、24.0°、24.7°、25.4°、26.7°、27.4°和28.2°显示有特征峰；所述核黄素磷酸钠晶体化合物的主粒径为5～15μm，分布宽度为2～20μm。
2.根据权利要求1所述的核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，所述核黄素磷酸钠晶体化合物的主粒径为6～12μm，分布宽度为3～18μm。
3.根据权利要求1所述的核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，所述核黄素磷酸钠晶体化合物的制备方法包括以下步骤：
（1）将核黄素磷酸钠固体按质量比为1：50～100加入到蒸馏水中，溶解均匀，将溶液降温至1～10℃；
（2）在频率为25～30KHz、输出功率为20～40W的声场下，加入与核黄素固体溶液温度相同的无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的混合溶液，边加边搅拌；
（3）混合溶剂加完后撤去声场，于20～25℃条件下静置养晶1～5小时；
（4）过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥3～6小时，得到核黄素磷酸钠晶体。
4.根据权利要求3所述的核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，在步骤（1）中，将溶液降温至2～7℃。
5.根据权利要求3所述的核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，所述的无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的体积比为1：0.1～0.5：0.01～0.2。
6.根据权利要求5所述的核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，所述的无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的体积比为1：0.2～0.4：0.02～0.1。
7.根据权利要求5所述的核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，所述的无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的体积比为1：0.25～0.4：0.05～0.075。
8.根据权利要求3所述的核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，所述无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇混合溶液加入的速度为v=M/600~M/240，其中M为核黄素磷酸钠固体水溶液的体积，单位为毫升，速度v的单位为毫升/分钟。
9.根据权利要求3所述的核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，所述加入的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的混合溶液的时间为2～4小时。
10.根据权利要求3所述的核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，所述声场的频率为20～30KHz、输出功率为25～35W。
11.根据权利要求3所述的核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，在步骤（2）中的搅拌速度为60～180转/分钟。
12.根据权利要求11所述的核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，在步骤（2）中的搅拌速度为90～180转/分钟。
13.根据权利要求11所述的核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，在步骤（2）中的搅拌速度为90～150转/分钟。
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Legal Events
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Application publication date: 20120801 Assignee: Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai S.E.Z. Assignor: Huang Jinxiu Contract record no.: 2013440000331 Denomination of invention: Riboflavin sodium phosphate compound and composition thereof Granted publication date: 20130410 License type: Exclusive License Record date: 20130708 |
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Change date: 20151204 Contract record no.: 2013440000331 Assignee after: Zhuhai homologous Pharmaceutical Co., Ltd. Assignee before: Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai S.E.Z. |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180104 Address after: 519015 Guangdong city of Zhuhai province Jida West No. 209 Peace Industrial Center Building 2 floor Patentee after: Zhuhai morning Ann Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 519020 Guangdong city of Zhuhai province Jida West No. 209 Peace Industrial Center Building 2 floor Patentee before: Huang Jinxiu |
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Change date: 20180329 Contract record no.: 2013440000331 Assignor after: Zhuhai morning Ann Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor before: Huang Jinxiu |
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Assignee: ZHUHAI TONGYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: Zhuhai morning Ann Pharmaceutical Co.,Ltd. Contract record no.: 2013440000331 Date of cancellation: 20200610 |
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20120801 Assignee: ZHUHAI TONGYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: Zhuhai morning Ann Pharmaceutical Co.,Ltd. Contract record no.: X2020440000096 Denomination of invention: Riboflavin sodium phosphate compound and composition thereof Granted publication date: 20130410 License type: Exclusive License Record date: 20200622 |