CN102260291A - 一种核黄素磷酸钠晶体化合物、其药物组合物及制备方法 - Google Patents
一种核黄素磷酸钠晶体化合物、其药物组合物及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种核黄素磷酸钠晶体化合物，所述的核黄素磷酸钠晶体化合物具有1.5个结晶水，所述核黄素磷酸钠晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.1°、11.2°、13.4°、14.8°、19.7°、20.8°、23.9°、24.5°、26.9°、27.7°、29.1°、31.0°和31.6°显示有特征峰；本发明还涉及该化合物的制备方法，以及含有该化合物的药用组合物；本发明还涉及一种核黄素磷酸钠的合成方法。通过实验证实，本发明的核黄素磷酸钠晶体化合物具有很高的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种核黄素磷酸盐，具体讲，涉及一种核黄素磷酸钠晶体化合物，其药物组合物及制备方法。
背景技术
核黄素(riboflavin)又名VB2，化学名称为6，7-二甲基-10-(1′-D-核糖醇基)-异咯嗪，是维持机体正常代谢所必需的一种水溶性维生素，为机体内许多酶系统的重要辅基-黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide，FAD)与黄素单核苷酸(flavin mononucleotide，FMN)的组成成分，参与机体的能量代谢和物质代谢。如果机体缺乏了核黄素，就会影响到生物体内正常的氧化作用，引起物质代谢紊乱，使机体出现一系列病症，严重的将会导致机体死亡。鉴于核黄素具有广泛而重要的生理功能，世界卫生组织将其列为评价人体生长发育和营养状况的六大指标之一。
核黄素磷酸钠(riboflavin sodium phosphate，riboflavin5′-phosphate sodium)即FMN(核黄素5′-磷酸，riboflavin5′-phosphate)的NaOH中和产物，是核黄素的重要衍生物之一，其生理作用与核黄素基本相同，主要用作治疗各种VB2缺乏症的药品、食品营养强化剂或饲料添加剂。许多研究表明，核黄素及其衍生物还有利尿、防癌、降血脂和改善心脏功能等作用。与核黄素相比，核黄素磷酸钠在水中的溶解度大大增加，容易被机体吸收利用，在临床上可被制成复合VB2制剂、滴眼剂和浓度稳定的注射液等，使用上更加方便，应用范围更加广泛。
目前为止，国内合成核黄素磷酸钠化合物的方法是以三氯氧磷(POCl3)为磷酸化试剂，即在有机溶剂中使核黄素与三氯氧磷反应生成FMN，然后用氢氧化钠溶液中和而得到产品。该方法在进行磷酸化反应时副产物较多，易被氧化，气味大，反应不容易控制，在生产的同时，磷酸的无机盐也增多，不得不采用大量的溶剂进行洗脱和提纯才能得到较高含量的核黄素磷酸钠，给后处理带来许多的不便。使用上述原料做出的制剂产量低，质量稳定性差。发明人经实验后发现一种新的方法可使核黄素磷酸钠的生产得以简单化，其产品的含量较高，质量稳定。
不仅，发明人还对核黄素磷酸钠的结晶形态做了进一步的研究，通过反复试验得到了一种稳定性、复溶性良好的核黄素磷酸钠晶体，该晶体通过热重分析实验证实具有1.5个结晶水，并且具有与现有核黄素磷酸钠不同的特征峰参数。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提供一种核黄素磷酸钠晶体化合物。
本发明的第二发明目的在于提供该核黄素磷酸钠晶体化合物的制备方法。
本发明的第三发明目的在于提供一种合成核黄素磷酸钠的方法。
本发明的第四发明目的在于提供含有该核黄素磷酸钠晶体化合物的药用组合物。
为实现本发明的第一发明目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种核黄素磷酸钠晶体化合物，所述的核黄素磷酸钠晶体化合物具有1.5个结晶水，所述核黄素磷酸钠晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.1°、11.2°、13.4°、14.8°、19.7°、20.8°、23.9°、24.5°、26.9°、27.7°、29.1°、31.0°和31.6°显示有特征峰，其结构式如式1所示；其XRD图如图1所示；
通过热重分析表明(如图2、3)，该晶体中含有5.340％的水份，这与含有1.5个结晶水(理论值为5.343％)的结果在误差范围之内，在297.6℃有一个吸收峰。
本发明涉及该核黄素磷酸钠晶体的制备方法：先将核黄素磷酸钠固体溶解于蒸馏水中，调节溶液的pH值为8.5～9.5，在15℃～25℃、优选20℃～25℃条件下加入无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，混合溶剂加完后降温至0℃～5℃，优选1℃～4℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥后2～4小时，得到核黄素磷酸钠晶体。
其中，本发明的晶体化合物的制备方法的第一优选技术方案为：所述的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的体积比为1∶1～1.75∶1～1.75，优选1∶1～1.5∶1～1.5，更优选1∶1.25～1.5∶1～1.25。
本发明的晶体化合物的制备方法的第二优选技术方案为：所述无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇流加的速度为2～10ml/分钟，优选2～5ml/分钟。
本发明的晶体化合物的制备方法的第三优选技术方案为：流加无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇时搅拌速度为10～60转/分钟，优选10～30转/分钟。
本发明还涉及一种核黄素磷酸钠的合成方法：所述核黄素磷酸钠固体的制备方法包括以下步骤：将核黄素原料与水和有机溶剂混合形成混悬液，然后加入三偏磷酸钠水溶液，酯化反应完成后，再缓慢加入碱金属溶液，控制溶液PH值为9～10，最后经清洗、干燥得到核黄素磷酸钠固体。
本发明核黄素磷酸钠的合成方法的第一优选技术方案为：所述核黄素磷酸钠固体的制备方法包括以下步骤：将核黄素原料与水和有机溶剂混合形成混悬液，水和有机溶剂的体积比为1∶10～50，优选1∶10～30；冷却至2～10℃，缓慢加入偏磷酸钠水溶液，温度为10～30℃、优选20～30℃；偏磷酸钠水溶液加完后，升温至30～42℃、优选35～40℃，反应1～3小时后停止反应，冷却至10～25℃，加入水搅拌、过滤；在滤液中加入氢氧化钠溶液，调节PH值为9～9.5，室温搅拌20～60分钟，抽滤，用乙醇洗涤，干燥得核黄素磷酸钠固体。
本发明核黄素磷酸钠的合成方法的第二优选技术方案为：核黄素原料混悬液的初始浓度为0.1～0.25mol/L，优选0.2～0.22mol/L；偏磷酸钠与核黄素的摩尔比为1.0～11∶1。
本发明核黄素磷酸钠的合成方法的第三优选技术方案为：所述的偏磷酸钠水溶液的浓度为12～25g/ml，优选18～21g/ml。
本发明核黄素磷酸钠的合成方法的第四优选技术方案为：所述的有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙醚中的至少一种，其中优选四氢呋喃。
本发明核黄素磷酸钠的合成方法的第五优选技术方案为：氢氧化钠与核黄素的摩尔比为1.1～1.25∶1，优选1.08～1.16∶1。
本发明核黄素磷酸钠的合成方法的第六优选技术方案为：所述的加入氢氧化钠溶液中氢氧化钠与核黄素的摩尔比为1.0～1.5∶1，优选1.2～1.25∶1。
本发明还涉及一种药用组合物，所述的药用组合物为含有核黄素磷酸钠晶体化合物和赋形剂的组合物。可制备成各种公知的剂型，如冻干粉针、水针等。
本发明药用组合物的优选技术方案为：所述的药用组合物中还含有抗氧化剂、防腐剂、稳定剂或PH调节剂。所述的赋形剂选自葡萄糖、甘露醇、左旋糖酐、木糖醇、蔗糖、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖醛酸及盐、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、琥珀酸钠、枸橼酸钠、烟酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、环糊精或其衍生物，但并不限于此；所述的抗氧化剂和稳定剂选自亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、谷胱甘肽、二硫基丙醇、硫代山梨醇、硫代水杨酸、EDTA、EDTA一钠、EDTA二钠、EDTA四钠等。
下面对本发明的内容做进一步的说明：
本发明通过改变核黄素磷酸钠的结晶条件，制备出一种新的核黄素磷酸钠晶体化合物，该晶体具有1.5个结晶水，通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.1°、11.2°、13.4°、14.8°、19.7°、20.8°、23.9°、24.5°、26.9°、27.7°、29.1°、31.0°和31.6°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
在本发明的制备方法中，本发明通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的晶体。本发明通过对温度、PH值、流加速度、搅拌速度的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。在核黄素磷酸钠的结晶过程中，采用了三种溶剂形成的混合溶剂，从而使溶液形成核黄素磷酸钠-环己醇-乙醇-无水异丙醇-水的体系，该体系具有较长的结晶介稳区，有机溶剂的加入使核黄素磷酸钠的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，从而可通过对流加速度的控制，控制晶核的生长速度和晶体的生长速度，从而控制晶体的粒度。同时对结晶的温度进行控制，流加有机溶剂时采用的温度为15℃～25℃，有机溶剂加完后降温至0℃～5℃至直至晶体形成，并采用较慢的流加溶剂的速度以及很慢的搅拌速度，降温、慢速流加、慢速搅拌可控制晶体的生长速度。通过上述条件对结晶的控制，得到了一种含有1.5个结晶水，稳定性好的核黄素磷酸钠晶型。
本发明的另一发明点在于对于核黄素磷酸钠原料的合成方法做了进一步的改进。本发明采用使核黄素磷酸酯盐在特殊的碱性条件下与碱在水溶液中反应，磷酸化试剂选用偏磷酸钠，它与核黄素盐的摩尔比优选为1∶1，碱金属氢氧化物选用氢氧化钠，与核黄素盐的摩尔比优选为1.2∶1。反应体系PH值在8-9之间，反应温度优选在40℃左右。
本方法的制备方法工艺简单、反应温和、操作方便、收率较高，反应不需要过分精细的控制即可得到非常良好的效果，适用于大规模的工业化生产。同时，用该方法得到的核黄素磷酸钠的收率可达到90％以上，大大高于现有技术中的收率，并且得到的核黄素磷酸钠的纯度高，纯度可达到98％～99.5％，并且质量稳定。
而现有技术中核黄素磷酸钠的生产通常采用化学合成法，即在有机溶剂中使核黄素与三氯氧磷(POCl3)反应生成FMN，然后用NaOH溶液中和，再经过滤、洗涤、干燥等步骤得到成品。但由于核黄素的磷酸化反应产物中只有5′-FMN具有生理活性，要选择性地进行该反应是比较困难的。所以该方法实验条件不易控制，副反应多。
本发明还对得到的核黄素磷酸钠进行了进一步的结晶，通过热重分析和X射线衍射分析证实，得到了一种具有1.5个结晶水的新的核黄素磷酸钠晶体化合物。通过稳定性试验、水溶性实验分析，本发明的核黄素磷酸钠晶体化合物具有很好的水溶性和稳定性。
下面结合实例对本发明进一步说明。本发明的具体实施方式仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本发明的内容构成限制。本发明制备过程中所用到的试剂均为市售试剂。
附图说明：
图1为实施例6制备的核黄素磷酸钠晶体化合物的X射线粉末衍射图；
图2为热重分析图；
图3为示差扫描量热分析图；
图4为核黄素磷酸钠标准品的红外光谱；
图5为实施例1合成产物的红外光谱。
本发明的具体实施方法仅限于进一步的解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。本发明采用的原料为市售原料。
具体实施方式
实施例1
在1000ml三颈瓶中加入20ml水、250ml四氢呋喃及48克核黄素搅拌溶解成混合物，冷却至5～10℃，缓慢加入100ml偏磷酸钠水溶液(20.4克偏磷酸钠溶于100ml水中)，温度控制在28～30℃，加毕，升温至40℃，反应2～3小时，停止反应，冷却至15～25℃，将反应液倒入大烧杯中，加入250ml水，搅拌的同时注意降温，除去不溶物。在滤液中加入10％氢氧化钠溶液，调节PH值为9，室温搅拌0.5小时，抽滤，母液用盐酸调PH至5～6，抽滤，得白色固体，用少量的50％乙醇冲洗，再将产物溶于95％的乙醇，过滤，结晶干燥得橙黄色固体59.2克，收率为92％。同时采用高效液相色谱分析，其纯度为98.5％。
按药典II中的方法对合成的核黄素磷酸钠进行了鉴定，结果如下：
1.取合成产物约1mg，加水100ml溶解，溶液在透射光下呈现淡黄色并有强烈的黄绿色荧光；加HCl或NaOH溶液，荧光消失；
2.用磷酸盐缓冲液(pH7.0)将合成的产物配制成10μg/ml的溶液，采用分光光度法测定，溶液在267、372与444nm波长处有最大吸收，在240nm的波长处有最小吸收；
3.取合成产物0.5g，加硝酸10ml，蒸干后炽灼，残渣加水5ml使其溶解，过滤，滤液呈现钠盐的鉴别反应；
4.合成产物与核黄素磷酸钠标准品的红外光谱(图4、5)一致。根据以上鉴定结果，可以确定合成的产物为核黄素磷酸钠。
实施例2
将核黄素原料与水和四氢呋喃混合形成混悬液，水和四氢呋喃的体积比为1∶30；核黄素原料混悬液的初始浓度为0.1mol/L；冷却至8℃，缓慢加入偏磷酸钠水溶液，所加入的偏磷酸钠与核黄素的摩尔比为1.1∶1；温度为25～30℃；偏磷酸钠水溶液的浓度为18g/ml；偏磷酸钠水溶液加完后，升温至35℃，反应3小时后停止反应，冷却至20℃，加入水搅拌、过滤；在滤液中加入氢氧化钠溶液，加入氢氧化钠溶液中氢氧化钠与核黄素的摩尔比为1∶1；调节PH值为9～9.5，室温搅拌20分钟，抽滤，得橙黄色固体，用少量的50％乙醇洗涤，真空干燥得核黄素磷酸钠固体。收率为92％。同时采用高效液相色谱分析，其纯度为99.2％。采用实施例1中同样的方法进行鉴定，得到了相同红外光谱图。
实施例3
将核黄素原料与水和四氢呋喃混合形成混悬液，水和四氢呋喃的体积比为1∶30；核黄素原料混悬液的初始浓度为0.22mol/L；冷却至8℃，缓慢加入偏磷酸钠水溶液，所加入的偏磷酸钠与核黄素的摩尔比为1∶1；温度为25～30℃；偏磷酸钠水溶液的浓度为20g/ml；偏磷酸钠水溶液加完后，升温至优选35～40℃，反应2小时后停止反应，冷却至20℃，加入水搅拌、过滤；在滤液中加入氢氧化钠溶液，加入氢氧化钠溶液中氢氧化钠与核黄素的摩尔比为1.25∶1；调节PH值为9～9.5，室温搅拌30分钟，抽滤，得橙黄色固体，用少量50％乙醇洗涤，真空干燥得核黄素磷酸钠固体。收率为93％。同时采用高效液相色谱分析，其纯度为98.6％。采用实施例1中同样的方法进行鉴定，得到了相同红外光谱图。
实施例4
将核黄素原料与水和四氢呋喃混合形成混悬液，水和四氢呋喃的体积比为1∶25；核黄素原料混悬液的初始浓度为0.2mol/L；冷却至8℃，缓慢加入偏磷酸钠水溶液，所加入的偏磷酸钠与核黄素的摩尔比为1.05∶1；温度为25～30℃；偏磷酸钠水溶液的浓度为18g/ml；偏磷酸钠水溶液加完后，升温至38℃，反应3小时后停止反应，冷却至22℃，加入水搅拌、过滤；在滤液中加入氢氧化钠溶液，加入氢氧化钠溶液中氢氧化钠与核黄素的摩尔比为1.2∶1；调节PH值为9～9.5，室温搅拌20～60分钟，抽滤，得橙黄色固体，用少量50％乙醇洗涤，真空干燥得核黄素磷酸钠固体。收率为93％。同时采用高效液相色谱分析，其纯度为99.2％。采用实施例1中同样的方法进行鉴定，得到了相同红外光谱图。
实施例5
将核黄素原料与水和四氢呋喃混合形成混悬液，水和四氢呋喃的体积比为1∶28；核黄素原料混悬液的初始浓度为0.21mol/L；冷却至8℃，缓慢加入偏磷酸钠水溶液，所加入的偏磷酸钠与核黄素的摩尔比为1.1∶1；温度为25～30℃；偏磷酸钠水溶液的浓度为18～21g/ml；偏磷酸钠水溶液加完后，升温至42℃，反应1小时后停止反应，冷却至15℃，加入水搅拌、过滤；在滤液中加入氢氧化钠溶液，加入氢氧化钠溶液中氢氧化钠与核黄素的摩尔比为1.2～1；调节PH值为9～9.5，室温搅拌40分钟，抽滤，得橙黄色固体，用少量50％乙醇洗涤，真空干燥得核黄素磷酸钠固体。收率为91％。同时采用高效液相色谱分析，其纯度为98.5％。采用实施例1中同样的方法进行鉴定，得到了相同红外光谱图。
实施例6
先将核黄素磷酸钠固体溶解于蒸馏水中，调节溶液的pH值为8.5，在25℃条件下加入无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，所述的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的体积比为1∶1.5∶1.25；所述无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇流加的速度为2ml/分钟；流加无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇时搅拌速度为30转/分钟；混合溶剂加完后降温至0℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用90％乙醇洗涤，干燥后2小时，得到核黄素磷酸钠晶体化合物。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.1°、11.2°、13.4°、14.8°、19.7°、20.8°、23.9°、24.5°、26.9°、27.7°、29.1°、31.0°和31.6°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例7
先将核黄素磷酸钠固体溶解于蒸馏水中，调节溶液的pH值为9.5，在15℃条件下加入无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，所述的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的体积比为1∶1.75∶1.75，所述无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇混合溶剂流加的速度为5ml/分钟，流加无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇混合溶剂时搅拌速度为30转/分钟；混合溶剂加完后降温至5℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用90％乙醇洗涤，干燥后2～4小时，得到核黄素磷酸钠晶体化合物。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.1°、11.2°、13.4°、14.8°、19.7°、20.8°、23.9°、24.5°、26.9°、27.7°、29.1°、31.0°和31.6°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例8
先将核黄素磷酸钠固体溶解于蒸馏水中，调节溶液的pH值为9，在25℃、优选20℃～25℃条件下加入无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，所述的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的体积比为1∶1∶1，所述无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇流加的速度为7ml/分钟，流加无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇时搅拌速度为20转/分钟；混合溶剂加完后降温至3℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥后2小时，得到核黄素磷酸钠晶体化合物。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.1°、11.2°、13.4°、14.8°、19.7°、20.8°、23.9°、24.5°、26.9°、27.7°、29.1°、31.0°和31.6°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例9
先将核黄素磷酸钠固体溶解于蒸馏水中，调节溶液的pH值为9.5，在20℃℃条件下加入无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，所述的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的体积比为1∶1.5∶1.25，所述无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇流加的速度为5ml/分钟，流加无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇时搅拌速度为25转/分钟；混合溶剂加完后降温至2℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥后2小时，得到核黄素磷酸钠晶体化合物。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.°、11.2°、13.4°、14.8°、19.7°、20.8°、23.9°、24.5°、26.9°、27.7°、29.1°、31.0°和31.6°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
实验例1影响因素试验
将本发明制备得到的核黄素磷酸钠晶体化合物按照：核黄素磷酸钠晶体化合物3克和枸橼酸2.1g的比例，按照已知方法制备成1000ml溶液，然后进行稳定性试验。
1.高温试验
取实施例7所得的核黄素磷酸钠晶体化合物的两个批次01、02，制备成注射液，模拟上市包装制备，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例7所得的核黄素磷酸钠晶体化合物，模拟上市包装制备成粉针，置恒湿密闭容器中，在25℃相对湿度90％±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取实施例7所得的核黄素磷酸钠晶体化合物，模拟上市包装制备成粉针，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
影响因素试验结果见下表1和表2。
表1：核黄素磷酸钠晶体化合物影响因素试验结果(批次：0701)
表2：核黄素磷酸钠晶体化合物影响因素试验结果(批次：0702)
结果表明：本品在模拟上市包装的条件下，在高温(40℃)下放置10天，除有关物质略有增加，含量略有降低外，其他各项指标无明显变化。在光照和高湿条件下各项指标均无明显变化。表明利用本发明的核黄素磷酸钠晶体化合物制备的制剂的稳定性能良好。
本对本发明其它实施例所制备的核黄素磷酸钠晶体化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
实验例2：加速实验
将本发明制备得到的核黄素磷酸钠晶体化合物按照：核黄素磷酸钠晶体化合物5克和甘露醇20克的比例，按照已知方法制备成冻干粉针，然后进行稳定性试验。
取实施例8所得的核黄素磷酸钠晶体化合物的六个批次，制备成冻干粉，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。并于加速6月对样品无菌、热原进行检查，试验结果见表4～5。
表4核黄素磷酸钠晶体化合物加速试验考察结果
表5核黄素磷酸钠晶体化合物加速6月聚合物、无菌、热原检查结果
由加速试验结果可知，本品经加速试验6个月考察，有关物质略有增加，含量略有降低，其余各项指标未发生明显变化，均在规定范围内，加速试验6个月末期无菌和热原检查均符合规定。表明利用本发明的核黄素磷酸钠晶体化合物制备的制剂的稳定性能良好。
对本发明其它实施例所制备的核黄素磷酸钠晶体化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
实验例3：长期试验
将本发明制备得到的核黄素磷酸钠晶体化合物按照：核黄素磷酸钠晶体化合物5克和甘露醇20克的比例，按照已知方法制备成冻干粉针，然后进行稳定性试验。
取实施例9所得的核黄素磷酸钠晶体的六个批次，制备成冻干粉，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度6℃±2℃条件下放置36个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24、36个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果见下表
表6：核黄素磷酸钠晶体化合物长期试验考察结果
表7：核黄素磷酸钠晶体化合物长期试验无菌和热原检查结果
由长期试验结果可知，本品本发明的晶体化合物制剂经长期试验24个月考察，各项指标均未发生变化，均在规定限度内。长期试验24个月无菌、热原和细菌内毒素检查均符合规定。表明利用本发明的核黄素磷酸钠晶体化合物制备的制剂的稳定性能良好。
本对本发明其它实施例所制备的核黄素磷酸钠晶体化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
实验例4：稳定性比较实验
将本发明制备得到的核黄素磷酸钠晶体化合物按照：核黄素磷酸钠晶体化合物5克和甘露醇20克的比例，按照已知方法制备成冻干粉针，然后进行稳定性试验。
同时取市售的核黄素磷酸钠(武汉远城生物制品公司生产，2010年5月生产)作为对比药物，取实施例8所得的核黄素磷酸钠晶体化合物的3个批次(B1～3)，制备成冻干粉，同时取对比药物(D1～3)，制备成冻干粉针，模拟上市包装，同时取置密封洁净容器中，于40℃温度下放置12个月，在试验期间分别于3、6、12个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。并于加速12月对样品无菌、热原进行检查，试验结果见表8～9。
表8核黄素磷酸钠晶体化合物与对比药物加速试验考察结果
表9核黄素磷酸钠晶体化合物加速12月聚合物、无菌、热原检查结果
由加速试验结果可知，本品经加速试验12个月考察，有关物质略有增加，含量略有降低，其余各项指标未发生明显变化，均在规定范围内，加速试验6个月末期无菌和热原检查均符合规定。而对比药品则发生了显著的变化，以上实验说明，用本发明制备的制剂的稳定性要高于现有技术中的药物。
本对本发明其它实施例所制备的核黄素磷酸钠晶体化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
Claims (13)
1.一种核黄素磷酸钠晶体化合物，其特征在于，所述的核黄素磷酸钠晶体化合物具有1.5个结晶水，所述核黄素磷酸钠晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.1°、11.2°、13.4°、14.8°、19.7°、20.8°、23.9°、24.5°、26.9°、27.7°、29.1°、31.0°和31.6°显示有特征峰，其结构式如式1所示；
2.根据权利要求1所述的核黄素磷酸钠晶体化合物，其特征在于，所述核黄素磷酸钠晶体化合物的制备方法为，先将核黄素磷酸钠固体溶解于蒸馏水中，调节溶液的pH值为8.5～9.5，在15℃～25℃、优选20℃～25℃条件下加入无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，混合溶剂加完后降温至0℃～5℃，优选1℃～4℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥后2～4小时，得到核黄素磷酸钠晶体。
3.根据权利要求2所述的核黄素磷酸钠晶体化合物，其特征在于，所述的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的体积比为1∶1～1.75∶1～1.75，优选1∶1～1.5∶1～1.5，更优选1∶1.25～1.5∶1～1.25。
4.根据权利要求2所述的核黄素磷酸钠晶体化合物，其特征在于，所述无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇流加的速度为2～10ml/分钟，优选2～5ml/分钟。
5.根据权利要求2所述的核黄素磷酸钠晶体化合物，其特征在于，流加无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇时搅拌速度为10～60转/分钟，优选10～30转/分钟。
6.根据权利要求2所述的核黄素磷酸钠晶体化合物，其特征在于，所述核黄素磷酸钠固体的制备方法为，将核黄素原料与水和有机溶剂混合形成混悬液，然后加入三偏磷酸钠水溶液，酯化反应完成后，再缓慢加入碱金属溶液，控制溶液PH值为9～10，最后经清洗、干燥得到核黄素磷酸钠固体。
7.根据权利要求6所述的核黄素磷酸钠晶体化合物，其特征在于，所述核黄素磷酸钠固体的制备方法为，将核黄素原料与水和有机溶剂混合形成混悬液，水和有机溶剂的体积比为1∶10～50，优选1∶10～30；冷却至2～10℃后，缓慢加入偏磷酸钠水溶液，控制温度为10～30℃、优选20～30℃；偏磷酸钠水溶液加完后，升温至30～42℃、优选35～40℃，反应1～3小时后，冷却至10～25℃，加入水搅拌，过滤除去不溶物；在滤液中加入氢氧化钠溶液，调节PH值为9～9.5，室温搅拌20～60分钟，抽滤，洗涤，干燥得核黄素磷酸钠固体。
8.根据权利要求6所述的核黄素磷酸钠晶体化合物，其特征在于，核黄素原料混悬液的初始浓度为0.1～0.25mol/L，优选0.2～0.22mol/L；所加入的偏磷酸钠与核黄素的摩尔比为1.0～1.1∶1，优选1.0～1.05∶1。
9.根据权利要求6所述的核黄素磷酸钠晶体化合物，其特征在于，所述的偏磷酸钠水溶液的浓度为12～25g/ml，优选18～21g/ml。
10.根据权利要求7所述的核黄素磷酸钠晶体化合物，其特征在于，所述的加入氢氧化钠溶液中氢氧化钠与核黄素的摩尔比为1.0～1.5∶1，优选1.2～1.25∶1。
11.根据权利要求6所述的核黄素磷酸钠晶体化合物，其特征在于，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙醚中的至少一种，其中优选四氢呋喃。
12.一种含有权利要求1所述的核黄素磷酸钠晶体化合物的药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物含有核黄素磷酸钠晶体化合物和药用辅料。
13.根据权利要求12所述的核黄素磷酸钠晶体化合物的药用组合物，其特征在于，所述的制剂中还含有抗氧化剂、防腐剂、稳定剂或PH调节剂。
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