CN100488968C - 药用磷酸肌酸二钠盐六水合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸肌酸二钠盐六水合物及其制备方法。该化合物是高纯度的含有六个结晶水的磷酸肌酸二钠盐，其制备方法包括如下步骤：(1)肌酐和三氯氧磷缩合，制备肌酐磷酰氯；(2)对肌酐磷酰氯进行水解开环反应得磷酸肌酸二钠盐粗品；(3)纯化和结晶，得本发明目标产物。本发明提供的磷酸肌酸二钠盐六水合物具有纯度高的优点，适合用于制造供注射用的磷酸肌酸二钠盐粉针剂，该合成方法避免了使用大量溶剂，产品收率高，过量的三氯氧磷蒸馏回收套用，经中间体纯化和树脂纯化，产品纯度高；而且没有重金属残留的安全隐患，用于制粉针剂，可有效改善注射用无菌粉的澄清度，达到静脉注射的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用磷酸肌酸二钠盐六水合物及其制备方法。
背景技术
磷酸肌酸二钠盐为一种代谢性心肌保护及治疗用药，目前有关磷酸肌酸二钠盐合成的经典方法是以肌酸为起始原料，在氢氧化钠水溶液中滴加三氯氧磷进行缩合，经钡或钙盐交换纯化得磷酸肌酸二钠盐。这是制备试剂规格磷酸肌酸二钠盐的常规方法，在氢氧化钠溶液中反应，加入过量的三氯氧磷，反应体系中有大量的未反应的肌酸和无机磷酸盐，只能采用钡盐交换的纯化后再在水溶液中加入乙醇或甲醇析晶，制得生化试剂规格的产品；但是众所周知，可溶性钡盐具有强烈的毒性，对于需要生产供静脉注射给药的磷酸肌酸二钠盐，该工艺可能存在较大的风险。
还有一种方法是通过制备具有一定脂溶性的双苄基取代的磷酸肌酐中间体，在有机溶剂中重结晶进行纯化，然后加氢脱去苄基，得肌酐磷酸钠，进一步在氢氧化钠水溶液中加热开环得磷酸肌酸二钠盐。该方法步骤多，成本高，同时需要使用氢气进行反应操作，有一定的危险性。
中国专利CN02129203.5公开了一种采用从兔肌肉中提取的磷酸肌酸激酶，以磷酸和肌酸为原料，生物酶催化合成磷酸肌酸二钠盐的方法。实际上由于磷酸肌酸的结构中并不存在立体结构等需要生物酶发挥优势的合成难题，化学合成可以方便地生成磷酸肌酸。该酶促反应方法实际上也没有解决产品在水反应体系中生成后如何分离纯化出来的问题，反而由于动物来源的酶的加入，给静脉注射的磷酸肌酸产品带来潜在的病毒和微生物污染的危险。
事实上，无论哪种方法，由于产品磷酸肌酸二钠盐的强极性，只溶于水，很难将同样是水溶性的无机盐除去。无机盐杂质对产品质量影响显著，比如最终供静脉注射用磷酸肌酸二钠盐注射剂，当产品中含有按重量比高于1.5％的无机磷酸盐(以磷酸氢二钠计)，按照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录异常毒性检查时，结果是不能符合规定的；另外，无机盐杂质也影响注射剂的澄明度检查。
为制备四水合物，由于磷酸肌酸二钠盐受热易分解，在40-60℃可接受的温度下，通常需要10-15个小时以上长时间真空干燥，干燥终点难于判断，干燥过程需反复检测产品的含水量，直至20-25％，产品通常是结块的，需要经过粉碎加工，才能过筛。当加热干燥至产品含水量低于20％时，已产生脱水产物磷酸肌酸酐；另外，长时间的加热还会使得产品分解产生微量的肌酸和磷酸。
而对热不稳定或在水溶液中易分解失效的药物，均需制成粉针剂，同时粉针剂具有稳定性好、速溶、澄明好、容易保存、运输方便等优点。为了获得高纯度的产品，纯化过程是制备磷酸肌酸二钠盐的关键工艺步骤。并且，纯化工艺对最终的晶形具有决定性影响。目前制得的磷酸肌酸二钠盐最终产物是含四个结晶水的四水合物，而在实验过程中发现一种含六个结晶水的磷酸肌酸二钠盐六水合物更容易获得高纯度的产品。该六水合物适合作为原料，制造供静脉注射用的粉针剂。
发明内容
本发明的目的为提供一种药用磷酸肌酸二钠盐六水合物。
本发明的另一目的为提供这种药用磷酸肌酸二钠盐六水合物的制备方法。
一种纯化后的磷酸肌酸钠溶液经过加入甲醇-乙醇的循序析晶，析出的针状结晶为含六个结晶水的磷酸肌酸二钠盐六水合物，低温通风挥去吸附的少量残留乙醇即得干燥的产品，此干燥过程只需要在35-40℃通风干燥进行2-3小时，干燥操作终点容易控制，当产品成自由流动状态干燥过程就可结束；获得的产品是疏松的，不需要粉碎即可轻易通过60目筛。
本发明提供的药用高纯度磷酸肌酸二钠盐六水合物含水量按重量比为29-31％；以无水磷酸肌酸二钠盐计算，其中含无机磷酸盐以磷酸二氢钠计的重量百分比小于0.25％。
本发明提供的药用磷酸肌酸二钠盐的制备方法以采用离子交换树脂对反应产物进行纯化为关键步骤。
本发明的技术构思是这样的：以肌酐和过量的三氯氧磷为原料制备肌酐磷酰氯中间体，该中间体在氢氧化钠水溶液中水解开环得磷酸肌酸二钠盐的粗品，将粗品溶解于水中，加入阴离子交换树脂吸附，滤去树脂颗粒，滤液中加阳离子交换树脂作为酸剂调节溶液pH值为8-9范围内，滤去树脂，滤液中加入甲醇和乙醇，析出本发明所涉及的磷酸肌酸二钠盐六水合物。
本发明所提供的药用磷酸肌酸二钠盐六水合物的制备方法是通过下步骤实施的
1、制备肌酐磷酰氯的缩合反应
起始原料为肌酐和三氯氧磷，两者比例按重量比为1:20-60，优选1∶40，将两者在反应釜中混合，搅拌下加热至三氯氧磷回流，保持15-60分钟，降温至60-90℃，优选80℃，减压蒸出85-95％投料量的三氯氧磷，加入与剩余三氯氧磷等量至两倍重量的甲苯，冷至室温，析出结晶，滤取结晶，用少量甲苯洗涤，抽干，得肌酐磷酰氯。熔点120℃-123℃。
2、水解和开环反应
将肌酐磷酰氯溶于冷却至-5℃的2-4倍重量的氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的浓度是4-8mol/L，保持温度不高于0℃，搅拌至不再放热，升温至40-50℃，保持12小时，冷至室温，用盐酸调反应液pH为8-9，缓慢加入乙醇使反应液中乙醇含量按重量比达到15-25％，冷却至室温，过滤，滤液中继续加入乙醇至溶液中含乙醇按重量比达到50-80％，析出磷酸肌酸二钠盐粗品。
3、纯化和结晶
磷酸肌酸二钠盐粗品溶解于2-10倍量去离子水中，优选3倍重量的水中，加入与磷酸肌酸二钠盐粗品等重量的阴离子交换树脂，搅拌1-3小时至交换完全，滤去树脂颗粒，滤液用阳离子交换树脂作为酸剂，调溶液pH值为8-9，滤去树脂颗粒，滤液中加入所用去离子水体积1-2倍量的甲醇，搅拌，冷却至0-5℃，然后加所用甲醇体积1-3倍量的乙醇，搅拌析晶，析出磷酸肌酸二钠盐结晶，30-40℃通风干燥1-3小时，得磷酸肌酸二钠盐六水合物。
上述步骤中的阴离子交换树脂的型号是717和315这两种型号中的任一种；阳离子交换树脂的型号不需要特别规定，一般的强型阳离子交换树脂均适合，作为酸剂，调节溶液pH，使得最终产品的pH在人用能接受的pH范围内，同时产品的储存稳定性最好，该pH范围为8.0-9.0。使用阳离子交换树脂作为酸剂的优点是可以避免带入其他阴离子杂质。
在树脂纯化之后，结晶过程中先用甲醇形成晶核，再加乙醇析出的是磷酸肌酸二钠盐六水合物，针状结晶；湿品只需要在常压低温下通风短时间干燥，除去吸附的乙醇，即得到流动性良好的疏松晶状固体，不需要粉碎即可过筛，便于包装。产品用卡费休滴定法测定含结晶水的重量比例29-31％，用配备蒸发-光散射检测仪的高效液相色谱检测，含量大于99％；按无水磷酸肌酸二钠盐计算，其中含无机磷酸盐按磷酸氢二钠计的重量百分比小于0.25％。HPLC的条件如下：色谱柱为迪马C18(250×4.6mm，5μm)，流动相为乙腈-戊胺溶液(20mmol/ml，用1％的甲酸调pH至6.5)(2∶98)，流速为1ml/min；蒸发光散射检测器(SEDEX 85 LT-ELSD)的雾化温度为70℃，气化温度100℃，气流流速为1.5L/min。以按无水物计的磷酸肌酸二钠盐供试品浓度为10mg/ml，杂质对照品磷酸氢二钠对照溶液浓度为25μg/ml，相当于重量比0.25％。
实际上，上述第3步用离子交换树脂纯化磷酸肌酸二钠盐的方法适合用在所有需要脱去无机盐的磷酸肌酸二钠盐的精制过程，不管是化学合成还是生物酶合成制备的磷酸肌酸二钠盐，都是适合的。比如，按照背景技术中的经典方法进行缩合反应，使用钙盐交换纯化代替钡盐交换纯化步骤，制得磷酸肌酸二钠盐粗品后，用本发明所提供的离子交换树脂纯化法精制，得适合药用的磷酸肌酸二钠盐产品。该方法无重金属的安全隐患，但原料肌酸的利用率低于50％，转盐操作需在稀溶液中进行，需要大量的乙醇用于析晶，产品收率很低，成本较高。
本发明的有益效果：
与制备磷酸肌酸二钠盐四水合物比较，本发明制备磷酸肌酸二钠盐六水合物有五个显著的优点：
一、产品的纯度高，通过树脂纯化和调节pH，无机盐杂质少。
二、干燥温度低，受热时间只有四水合物的五分之一，避免受热分解。
三、产品流动性好，不需要粉碎，简化了工艺步骤。
四、干燥过程不需要频繁检测产品含水量，易于确定干燥终点，增加了工艺的可靠性和重现性。
五、产品水分差异小：磷酸肌酸四水合物含水量需要控制在20-25％w/w，本发明提供的六水合物含水份为28-30％w/w，因而具有更小的批间差异，确保了产品的质量的均一性。
同时，本发明提供的制备方法收率高，过量的三氯氧磷蒸馏回收套用，其他溶剂均可回收套用；重要的是没有重金属残留的安全隐患，作为制备注射用磷酸肌酸钠粉针剂的原料，可有效改善注射用无菌粉的澄清度，制备高品质的静脉注射用粉针剂。
具体实施方式
实施例1：氯代磷酸肌酐的制备
在250ml的圆底烧瓶中，投入肌酐5.0g，150ml重蒸干燥的POCl3。在搅拌下加热回流15分钟，然后降温80℃，减压蒸馏出约135ml的POCl3，在剩余的黄色粘稠状液体中加入20ml甲苯，搅拌下冷却至室温，过滤，滤饼用少量溶剂洗涤，得到约10g肌酐磷酰氯，熔点120-123℃。
实施例2：氯代磷酸肌酐的制备
在500L反应釜内，抽入POCl3360L、肌酐12Kg，搅拌加热回流1小时，溶解，降温至80℃减压蒸除POCl3，至40-50Kg，加入甲苯50kg，冷至室温，析出结晶，过滤，用少量甲苯洗，抽干，得20kg左右湿重的氯代磷酸肌酐。熔点120-123℃。
实施例3：磷酸肌酸二钠盐粗品的制备
在500ml圆底烧瓶中加入160ml 4mol/l的NaOH溶液，用冰盐浴冷至-5℃，慢慢加入36g实施例2制备的氯代磷酸肌酐。固体慢慢溶解，维持0℃左右搅拌1小时至反应体系不再放热，然后升温至45℃，搅拌12小时。冷却至室温，浓盐酸调pH8.0～9.0，慢慢加入40ml乙醇，过滤，滤液加入600ml乙醇，放置12小时，析出白色结晶，过滤，干燥，得磷酸肌酸二钠盐粗品26g。
实施例4磷酸肌酸二钠盐粗品的制备
在5000ml圆底烧瓶中加入1600ml 6mol/l的NaOH溶液，用冰盐浴冷至-5℃，慢慢加入500g实施例2制备的氯代磷酸肌酐。固体慢慢溶解，维持0℃左右搅拌1小时，然后升温至45℃，搅拌12小时。冷却至室温，浓盐酸调pH8.0～9.0，然后慢慢加入320ml乙醇，过滤，滤液加入4800ml乙醇，放置12小时，析出白色结晶，滤出，干燥，得磷酸肌酸二钠盐粗品365g。
实施例5：磷酸肌酸二钠盐六水合物的制备
取磷酸肌酸二钠盐粗品10g，加入30ml去离子水，加入10g 717型阴离子交换树脂，置于磁力搅拌仪上慢速搅拌2小时，滤去树脂颗粒，将抽滤液置于磁力搅拌仪上慢速搅拌，加入强型阳离子交换树脂D001为酸剂，调溶液pH8～9，滤去树脂颗粒，滤液中加入甲醇30ml，冷却至0-5℃，加入60ml乙醇，搅拌，0-5℃保持4小时，滤取结晶。35-40℃通风干燥2小时，重8.1g。
分析结果：卡费休滴定法测定水分，含结晶水29.3％，HPLC测定含量：99.1％，HPLC检测以磷酸氢二钠计的无机磷酸盐：<0.25％。
实施例6：磷酸肌酸二钠盐六水合物的制备
取磷酸肌酸二钠盐粗品10g，加入20ml去离子水，加入10g 315型阴离子交换树脂，置于磁力搅拌仪上慢速搅拌2小时，滤去树脂颗粒，抽滤液在磁力搅拌仪上慢速搅拌，加入732型阳离子交换树脂，调溶液pH8～9，过滤，抽滤液中加入甲醇40ml，搅拌，冷却至0-5℃，加入乙醇40ml，搅拌4小时，抽滤得结晶，30-35℃通风干燥3小时，重8.5g。
分析结果：卡费休滴定法测定水分，含结晶水28.5％，HPLC测定含量：99.3％，HPLC检测以磷酸氢二钠计的无机磷酸盐：<0.25％。
实施例7：磷酸肌酸二钠盐六水合物的制备
取磷酸肌酸二钠盐粗品100g，加入300ml去离子水，加入100g 315型阴离子交换树脂，置于磁力搅拌仪上慢速搅拌3小时，过滤，将抽滤液在磁力搅拌仪上慢速搅拌，加入732型阳离子交换树脂，调溶液pH8～9，过滤，抽滤液中加入甲醇300ml，搅拌，冷却至0-5℃，加入乙醇600ml，搅拌4小时，抽滤得结晶，35-40℃通风干燥3小时，重88.5g。
实施例8：磷酸肌酸二钠盐六水合物注射用粉针剂的制备
取磷酸肌酸二钠盐六水合物71g，溶解于100ml注射用水中，经过0.22微米微孔滤膜过滤除菌，滤液中加入经0.22微米微孔滤膜过滤的甲醇100ml，搅拌继续加入95％乙醇300ml，搅拌析晶，滤出结晶，35-40℃通风干燥2小时，过筛，测定水分29.6％，每瓶0.71g(含磷酸肌酸二钠盐0.5g)分装于西林瓶中，加胶塞铝盖密封即得。
实施例9：磷酸肌酸二钠盐四水合物注射用粉针剂的制备
取磷酸肌酸二钠盐六水合物100g，溶解于100ml注射用水中，经过0.22微米微孔滤膜过滤除菌，滤液中加入经0.22微米微孔滤膜过滤的95％乙醇400ml，搅拌析晶，滤出结晶，50℃真空干燥12小时，粉碎，过筛，测定水分22.3％，每瓶0.64g(含磷酸肌酸二钠盐0.5g)分装于西林瓶中，加胶塞铝盖密封即得。
Claims (5)
1.一种药用高纯度磷酸肌酸二钠盐六水合物的制备方法，其特征在于，
包括如下步骤：
a.肌酐和三氯氧磷缩合反应
b.肌酐磷酰氯水解和开环反应
c.将开环所得粗品溶解于水中，加入阴离子交换树脂吸附，滤去树脂颗粒，滤液中加阳离子交换树脂作为酸剂调节溶液pH值为8-9范围内，滤去树脂，滤液中加入甲醇和乙醇结晶、干燥得磷酸肌酸二钠盐六水合物；所述的阴离子交换树脂为型号717的阴离子交换树脂。
2.根据权利要求1所述的药用高纯度磷酸肌酸二钠盐六水合物的制备方法，其特征在于，步骤a中肌酐和三氯氧磷的重量比为1∶20-60。
3.根据权利要求2所述的药用高纯度磷酸肌酸二钠盐六水合物的制备方法，其特征在于，步骤a中肌酐和三氯氧磷的重量比为1∶40。
4.根据权利要求1所述的药用高纯度磷酸肌酸二钠盐六水合物的制备方法，其特征在于，步骤b中肌酐磷酰氯与氢氧化钠水溶液的重量比为1∶2-4；氢氧化钠溶液的浓度为4-8mol/L。
5.根据权利要求1所述的药用磷酸肌酸二钠盐的制备方法，其特征在于，步骤c中干燥的温度为30℃-40℃。
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