CN102558227B - 一种制备高纯度磷酸肌酸钠的方法 - Google Patents

一种制备高纯度磷酸肌酸钠的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法，其制备步骤包括：(1)肌酐磷酰氯与羧酸盐在有机溶剂中生成脂溶性的肌酐磷酸羧酸混酐；(2)肌酐磷酸羧酸混酐与氢氧化钠水溶液反应，结晶得肌酐磷酸钠；(3)肌酐磷酸钠在氢氧化钠水溶液中水解开环，有机羧酸中和，结晶得磷酸肌酸钠。本发明制得的磷酸肌酸钠纯度高，收率高；纯化步骤简单，耗时短，缩短生产周期；产品没有重金属残留，保证了临床用药的安全性。

Description

一种制备高纯度磷酸肌酸钠的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法。
背景技术：
磷酸肌酸是存在于肌肉或其他可兴奋性组织中的一种高能磷酸化合物，是一种心肌保护剂。
目前，磷酸肌酸的生产方法包括酶促合成法、生物提取法和化学合成法。
酶促合成法条件虽温和但难却以控制，且游离的酶蛋白也增加了纯化的难度。
生物提取法主要从动物肌肉组织提取磷酸肌酸，但动物体内含量低，且提取成本高。
化学合成法是目前生产磷酸肌酸钠的一个主要途径。
《哈尔滨理工大学学报》2004年第9卷第四期中曾有文章提出由一种水肌酸在低温碱液中滴加三氯氧磷反应生成磷酸肌酸。该方法收率低，且用具剧毒性的钡盐进行纯化，增加了注射用磷酸肌酸钠的用药风险。
另外还有一种方法是制备脂溶性的双苄基取代的磷酸肌酐中间体，在有机溶剂中纯化除盐，然后氢化脱去苄基，在氢氧化钠水溶液中加热水解开环后得到磷酸肌酸钠。该方法在有机溶剂中虽然除去了无机杂质，简化了纯化步骤，但须氢化脱苄基，具有一定的危险性。
US3632603和CN101033237A公开了另一条获得磷酸肌酸钠的路线：该路线以肌酐为起始原料，三氯氧磷做溶剂，生成肌酐磷酰氯；在氢氧化钠水溶液中水解开环，纯化结晶得到磷酸肌酸钠产品；CN101033237A制得磷酸肌酸钠粗品，再加入阴离子交换树脂除去阴离子杂质，过滤，滤液再用阳离子交换树脂调pH8-9，再过滤，加入甲醇和乙醇结晶的产品。该路线三氯氧磷可回收套用，收率高，但树脂的再生需用大量的酸碱，并且较耗时，增加工作强度。
发明内容
为了改善目前高纯度磷酸肌酸钠各种生产工艺中所存在的步骤繁杂、生产周期长、生产成本高等缺陷，本发明公开了一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法。该方法在按US3632603的方法制得肌酐磷酰氯之后，采用羧酸盐与肌酐磷酰氯在有机溶剂中生成脂溶性的肌酐磷酸羧酸混酐，除去无机杂质即可得高纯度磷酸肌酸钠。
本发明为达到上述目的所采取的技术方案如下：
一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法，其制备步骤包括：
(1)肌酐磷酰氯与羧酸钠盐在有机溶剂中生成肌酐磷酸羧酸混酐。
(2)肌酐磷酸羧酸混酐与氢氧化钠水溶液反应，结晶得肌酐磷酸钠。
(3)肌酐磷酸钠在氢氧化钠水溶液中水解开环，有机羧酸中和，结晶得磷酸肌酸钠。
所述步骤(1)中，羧酸钠盐为异辛酸钠，肌酐磷酰氯与异辛酸钠的摩尔比为1:2-4；
所述步骤(1)中，羧酸钠盐中的“R-”表示异辛基；
所述步骤(1)中，有机溶剂为无水的二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈或它们的混合物；
所述步骤(1)中，反应温度为-20-30℃；
所述步骤(2)中，氢氧化钠的浓度为5-50％，肌酐磷酸羧酸混酐与氢氧化钠摩尔比为1:4-6；
所述步骤(2)中，反应温度为0-5℃；
所述步骤(3)中，氢氧化钠的浓度为5-50％，肌酐磷酸钠与氢氧化钠摩尔比为1:1-3；
所述步骤(3)中，反应温度为80℃；
所述步骤(3)中，有机羧酸为C1-6的一元或多元羧酸。
本发明的有益效果是：
1.制得的磷酸肌酸钠纯度高，收率高：HPLC纯度达99.8％，含量达99.5％，按肌酐算摩尔收率可达43.7％。
2.纯化步骤简单，使用羧酸钠盐在有机溶剂中与肌酐磷酰氯反应，过滤即可除去氯化钠，不需要离子交换树脂，耗时短，缩短了生产周期，从而降低生产成本。
3.提高了生产安全性：本方法不需要剧毒的氯化钡进行纯化，产品没有重金属残留，保证了临床用药的安全性。
总之，本发明提供了一种更适于工业化的高纯度磷酸肌酸钠制备方法。
具体实施方式：
以下结合具体实施例对本发明进行进一步说明：
实施例1：
1、.肌酐磷酸羧酸混酐的制备：
在底烧瓶中加入无水乙酸乙酯100mL，加入肌酐磷酰氯10.0g(0.0435mol)，搅拌降温至0℃，另一圆底烧瓶中将异辛酸钠14.5g(0.0870mol)溶于无水乙酸乙酯100mL中，维持0-5℃滴入到预冷的肌酐磷酰氯中，加毕，搅拌1小时；过滤，无水乙酸乙酯20mL洗涤滤饼，合并滤液洗液,得肌酐磷酸羧酸混酐的乙酸乙酯溶液；
2、肌酐磷酸钠的制备：
肌酐磷酸羧酸混酐的乙酸乙酯溶液维持0℃，0-5℃滴加20％氢氧化钠35g，搅拌30分钟，静置分层，乙酸乙酯相分别用水35mL和30mL萃取两次，合并水相，加入乙醇400mL，结晶6小时，过滤，乙醇50mL洗涤，40℃减压干燥得肌酐磷酸钠11.5g。
3、磷酸肌酸钠的制备：
在一圆底烧瓶中将肌酐磷酸钠11.5g溶于43mL水中，加入20％氢氧化钠15g，升温至80℃，维持15分钟，降温至20℃，冰乙酸调pH8-9，加入232mL乙醇，结晶6小时，过滤，58mL乙醇洗涤，40℃减压干燥得产品10.3g。
实例2：
1.肌酐磷酸羧酸混酐的制备：
在底烧瓶中加入无水乙酸乙酯1000mL，加入肌酐磷酰氯100.0g(0.435mol)，搅拌降温至0℃，另一圆底烧瓶中将异辛酸钠145.0g(0.870mol)溶于无水乙酸乙酯1000mL中，维持0-5℃滴入到预冷的肌酐磷酰氯中，加毕，搅拌1小时；过滤，无水乙酸乙酯200mL洗涤滤饼，合并滤液洗液,得肌酐磷酸羧酸混酐的乙酸乙酯溶液；
2.肌酐磷酸钠的制备：
肌酐磷酸羧酸混酐的乙酸乙酯溶液维持0℃，0-5℃滴加20％氢氧化钠350.0g，搅拌30分钟，静置分层，乙酸乙酯相分别用水350mL和300mL萃取两次，合并水相，加入乙醇4000mL，结晶6小时，过滤，乙醇500mL洗涤，40℃减压干燥得肌酐磷酸钠119.2g。
3.磷酸肌酸钠的制备
在一圆底烧瓶中将肌酐磷酸钠119.2g溶于440mL水中，加入20％氢氧化钠156g，升温至80℃，维持15分钟，降温至20℃，冰乙酸调pH8-9，加入2384mL乙醇，结晶6小时，过滤，300mL乙醇洗涤，40℃减压干燥得产品110.4g。
实例3：
1.肌酐磷酸羧酸混酐的制备：
在底烧瓶中加入无水二氯乙烷100mL，加入肌酐磷酰氯10.0g(0.0435mol)，搅拌降温至0℃，另一圆底烧瓶中将异辛酸钠14.5g(0.0870mol)溶于无水二氯乙烷100mL中，维持0-5℃滴入到预冷的肌酐磷酰氯中，加毕，搅拌1小时；过滤，无水二氯乙烷20mL洗涤滤饼，合并滤液洗液,得肌酐磷酸羧酸混酐的二氯乙烷溶液；
2.肌酐磷酸钠的制备：
肌酐磷酸羧酸混酐的二氯乙烷溶液维持0℃，0-5℃滴加20％氢氧化钠35g，搅拌30分钟，静置分层，二氯乙烷相分别用水35mL和30mL萃取两次，合并水相，加入乙醇400mL，结晶6小时，过滤，乙醇50mL洗涤，40℃减压干燥得肌酐磷酸钠10.8g。
3.磷酸肌酸钠的制备
在一圆底烧瓶中将肌酐磷酸钠10.8g溶于39mL水中，加入20％氢氧化钠15.0g，升温至80℃，维持15分钟，降温至20℃，冰乙酸调pH 8-9，加入232mL乙醇，结晶6小时，过滤，58mL乙醇洗涤，40℃减压干燥得产品9.2g。
实例4：
1.肌酐磷酸羧酸混酐的制备：
在底烧瓶中加入无水乙腈100mL，加入肌酐磷酰氯10.0g(0.0435mol)，搅拌降温至0℃，另一圆底烧瓶中将异辛酸钠14.5g(0.0870mol)溶于无水乙腈100mL中，维持0-5℃滴入到预冷的肌酐磷酰氯中，加毕，搅拌1小时；过滤，无水乙腈20mL洗涤滤饼，合并滤液洗液,得肌酐磷酸羧酸混酐的乙腈溶液；
2.肌酐磷酸钠的制备：
肌酐磷酸羧酸混酐的乙腈溶液维持0℃，0-5℃滴加10％氢氧化钠70g，加毕，搅拌4小时，过滤，50mL无水乙腈洗涤，40℃减压干燥得肌酐磷酸钠8.5g。
3.磷酸肌酸钠的制备
在一圆底烧瓶中将肌酐磷酸钠8.5g溶于31mL水中，加入20％氢氧化钠12.0g，升温至80℃，维持15分钟，降温至20℃，冰乙酸调pH8-9，加入172mL乙醇，结晶6小时，过滤，30mL乙醇洗涤，40℃减压干燥得产品7.0g。

Claims (4)

1.一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法，其特征是：包括如下制备步骤：
(1)肌酐磷酰氯与羧酸钠盐在有机溶剂中生成肌酐磷酸羧酸混酐
(2)肌酐磷酸羧酸混酐与氢氧化钠水溶液反应，结晶得肌酐磷酸钠
(3)肌酐磷酸钠在氢氧化钠水溶液中水解开环，有机羧酸中和，结晶得磷酸肌酸钠
所述步骤(1)中，羧酸钠盐为异辛酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法，其特征是：所述步骤(1)中，肌酐磷酰氯与异辛酸钠的摩尔比为1:2-4；有机溶剂为无水的二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈或它们的混合物；反应温度保持在-20-30℃。
3.根据权利要求1所述的一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法，其特征是：所述步骤(2)中，氢氧化钠的浓度为5-50％，肌酐磷酸羧酸混酐与氢氧化钠摩尔比为1:4-6；反应温度为0-5℃。
4.根据权利要求1所述的一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法，其特征是：所述步骤(3)中，氢氧化钠的浓度为5-50％，肌酐磷酸钠与氢氧化钠摩尔比为1:1-3；反应温度为80℃；有机羧酸为C1-6的一元或多元羧酸。
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