CN112552373B - 一种甘氨酰-l-酪氨酸的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甘氨酰‑L‑酪氨酸的工业化制备方法，属于医药化工技术领域，先将氯乙酰氯和L‑酪氨酸在低温和碱性条件进行酰化反应，分相后得N‑氯乙酰‑L‑酪氨酸水溶液，然后采用电渗析法对该水溶液进行处理，向处理得到的水溶液中通入氨气进行带压氨解，经浓缩、结晶、过滤干燥得甘氨酰‑L‑酪氨酸粗品；最后将甘氨酰‑L‑酪氨酸粗品溶于水后用WA‑30树脂纯化，结晶制得高纯度的甘氨酰‑L‑酪氨。本发明采用电渗析膜分离技术，并结合WA‑30树脂纯化提高了产品的收率和质量，简化了工艺步骤，实现了一锅法制备二肽粗品，产生的工业三废较少，工艺操作简便，适用于大型的工业化生产，产品质量好，可满足注射级原料的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种甘氨酰-L-酪氨酸的工业化制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
甘氨酰-L-酪氨酸(Glycyl-L-glutamine)属于一种人工合成的二肽类氨基酸，它是复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的主要成分之一。甘氨酰-L-酪氨酸主要用于提供酪氨酸，以促进蛋白质合成。相比L-酪氨酸，其水中溶解性和热稳定性更好。甘氨酰-L-酪氨酸在体内作为氮源运输的载体，可清除氨等代谢废物，为蛋白质和DNA的合成提供氮源，对细胞内蛋白质的稳定性有着非常重要的作用。随着医疗技术的快速发展，多肽类氨基酸将会在临床上的应用不断增多。
目前，甘氨酰-L-酪氨酸的制备方法主要有以下两种：
一、将甘氨酸与二氯亚砜直接加热至微回流反应，然后减压浓缩制得甘氨酰氯盐酸盐，然后在碱性条件下与酪氨酸缩合制得甘氨酰酪氨酸(CN 103172695 B)。该方法中，氨基不经保护，直接制备酰氯，产物较杂，难以提纯，且收率低。
二、以氯乙酰氯为起始原料，与L-酪氨酸酰化反应制得N-氯乙酰-L-酪氨酸粗品，对中间体进行精制，氨水和碳酸铵作为氨解剂反应制得产品(US6197998B1)。该方法虽原料廉价易得，但工艺总收率较低，在氨水中氨解，氨活性低反应时间长，引入大量铵盐，工业三废多。
发明内容
本发明的目的是提供一种甘氨酰-L-酪氨酸的工业化制备方法，所用原料廉价易得，工艺操作简单，使用的有机溶剂种类单一，易于回收再利用，绿色环保，所得产品纯度高、满足注射级原料的要求，适用于工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种甘氨酰-L-酪氨酸的工业化制备方法，先将氯乙酰氯和L-酪氨酸在低温和碱性条件进行酰化反应，分相后得到N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液，然后采用电渗析膜分离技术对N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液进行处理，对处理得到的N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液通入氨气进行带压氨解，经浓缩、结晶、过滤和干燥得到甘氨酰-L-酪氨酸粗品；最后将甘氨酰-L-酪氨酸粗品溶于水后采用WA-30树脂纯化，结晶制得高纯度的甘氨酰-L-酪氨酸。
本发明技术方案的进一步改进在于包括以下步骤：
(1)甘氨酰-L-酪氨酸粗品的制备：将L-酪氨酸加入到纯化水和甲苯的混合溶剂中，低温搅拌下同时滴加氯乙酰氯的甲苯溶液和碱水，滴加过程控制反应混合物的pH，滴加完毕后继续搅拌进行酰化反应，反应结束静置0.5h后分相，得到的水相用酸调pH后进行电渗析处理，控制淡水电导率低于10ms/cm作为终点，得到N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液；向所述N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液中加入有机溶剂，通入氨气在一定温度下进行带压氨解反应2～3h，反应结束后减压浓缩至无水分蒸出，向剩余物中加入纯化水，加热至55℃搅拌完全溶清后降温至20～25℃，保温搅拌0.5h后缓慢流加有机溶剂，流加结束后继续降温，-5～0℃搅拌3～4h析晶，析晶反应结束后离心、过滤、洗涤得湿产品，将得到的湿产品进行减压干燥后得到甘氨酰-L-酪氨酸粗品。
(2)甘氨酰-L-酪氨酸粗品的精制：将步骤(1)得到的甘氨酰-L-酪氨酸粗品溶于纯化水中，加入WA-30树脂室温搅拌2～3h，过滤回收树脂，所得滤液经减压浓缩至无水分蒸出，向剩余物中加纯化水溶解，完全溶清后微孔过滤，过滤结束后加纯化水洗液冲洗容器和管路，洗液微孔过滤后与滤液合并，20～25℃流加有机溶剂析晶，流加结束后保温搅拌40min，离心过滤、洗涤得到湿产品，所述湿产品经减压干燥得到高纯度的甘氨酰-L-酪氨酸。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(1)中L-酪氨酸和氯乙酰氯的摩尔比为1:3～1:4。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(1)中的碱水为NaOH水溶液，滴加氯乙酰氯的甲苯溶液和碱水时控制温度为0～5℃，滴加过程反应混合物的pH控制为11.0～12.0；酰化反应的温度为0～5℃，时间为2～3h。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(1)中调pH所用酸为盐酸或硫酸，酸溶液浓度0.5～3mol/L；电渗析处理使用膜为均相离子交换膜，淡水的pH控制7.2～7.7。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(1)中向N-氯乙酰-L-谷氨酰胺水溶液中加入的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基-2-咪唑啉酮和N-甲基吡咯烷酮中的一种，有机溶剂用量为N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液重量的1/15。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(1)中氨解反应压力为0.6～0.8Mpa，反应温度为38～42℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(1)中向剩余物中加入其质量1.3～1.5倍的纯化水；析晶有机溶剂为无水乙醇，纯化水与无水乙醇的体积比为1:2.6。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(2)溶解甘氨酰-L-酪氨酸粗品的纯化水用量为甘氨酰-L-酪氨酸粗品质量的15倍；WA-30树脂用量为甘氨酰-L-酪氨酸粗品质量的2.0～3.5倍。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(2)中溶解剩余物的纯化水和纯化水洗液的总用量为甘氨酰-L-酪氨酸粗品质量的4～5倍；析晶有机溶剂为无水乙醇，无水乙醇用量与纯化水的总体积比为2:1。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术效果有：
本发明的制备方法采用电渗析膜分离技术，并结合WA-30树脂纯化提高了产品的收率和质量，简化了工艺步骤，实现了一锅法制备二肽粗品，产生的工业三废较少，工艺操作简便，适用于大型的工业化生产，其制备的产品甘氨酰-L-酪氨酸质量高，可满足注射级原料的要求。
本发明所用的主原料氯乙酰氯、L-酪氨酸等价格低廉，易于商业获取。
本发明采用电渗析膜分离技术，制备得到纯度较高的N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液，简化后的处理操作减少了中间体制备所导致的物料损失，总收率较高，生产成本较低，环境友好。
本发明通入氨气进行带压氨解，提高反应效率，较氨水氨解法减少大量铵盐和废液的产生；引入非质子极性溶剂，提高氨解反应活性，提高粗品质量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：
一种甘氨酰-L-酪氨酸的工业化制备方法，包括以下步骤：
(1)甘氨酰-L-酪氨酸粗品的制备
将L-酪氨酸加入到纯化水和甲苯的混合溶剂中，低温搅拌下同时滴加氯乙酰氯的甲苯溶液和碱水，所述L-酪氨酸和氯乙酰氯的摩尔比为1:3～1:4，碱水为NaOH水溶液，滴加过程控制反应混合物的pH为11.0～12.0、温度为0～5℃，滴加完毕后保温继续搅拌进行酰化反应2～3h，反应结束静置0.5h后分相，得到的水相用浓度0.5～3mol/L的盐酸或硫酸调pH至7.2～7.7后进行电渗析处理，渗析处理使用膜为均相离子交换膜，淡水的pH控制7.2～7.7，控制淡水电导率低于10ms/cm作为终点，得到N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液。
向电渗析处理得到的N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液中加入二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基-2-咪唑啉酮和N-甲基吡咯烷酮中的一种，通入氨气在38～42℃下进行带压氨解反应2～3h，氨解反应压力为0.6～0.8Mpa，反应结束后减压浓缩(水浴温度60～65℃，真空度≤-0.09Mpa)至无水分蒸出，向剩余物中加入其质量1.3～1.5倍的纯化水，加热至55℃搅拌完全溶清后降温至20～25℃，保温搅拌0.5h后缓慢流加无水乙醇，无水乙醇与纯化水的体积比为2.6:1，流加结束后继续降温，-5～0℃搅拌3～4h析晶，析晶反应结束后离心、过滤、洗涤得湿产品，将得到的湿产品在60～65℃下进行真空干燥后得到甘氨酰-L-酪氨酸粗品。
(2)甘氨酰-L-酪氨酸粗品的精制
将步骤(1)得到的甘氨酰-L-酪氨酸粗品溶于其质量15倍的纯化水中，溶清后加入其质量2.0～3.5倍的WA-30树脂室温搅拌2～3h，过滤回收树脂，所得滤液经减压浓缩(水浴温度60～65℃，真空度≤-0.09Mpa)至无水分蒸出，向剩余物中加纯化水溶解，完全溶清后微孔过滤，过滤结束后加纯化水洗液冲洗容器和管路，纯化水和纯化水洗液的总用量为甘氨酰-L-酪氨酸粗品质量的4～5倍，洗液微孔过滤后与滤液合并，20～25℃流加无水乙醇析晶，无水乙醇用量与纯化水的总体积比为2:1，流加结束后保温搅拌40min析晶，离心过滤、洗涤得到湿产品，所述湿产品在60～65℃下真空干燥至水分12.0～15.0％，得到高纯度的甘氨酰-L-酪氨酸。
实施例1
(1)甘氨酰-L-酪氨酸粗品的制备
向反应釜中加入6kg纯化水，2.6kg甲苯，搅拌条件下加入3.0kgL-酪氨酸，降温至10±2℃，搅拌条件下滴加配制好的氢氧化钠溶液(4mol/L，约6.3L)，滴加完毕后，测反应混合物的PH＝11.0～12.0，搅拌状态下，反应液降温至0～5℃，滴加6.1kg氯乙酰氯、3.5kg甲苯的混合液，同时滴加氢氧化钠溶液(10mol/L)，控制反应混合物的PH＝11.0～12.0。滴加完毕，继续搅拌4h，TLC检测完全反应，停止搅拌，静置0.5h，分相，回收甲苯，水相用0.5mol/L的盐酸调pH在7.2～7.7，将水相加入到电渗析设备淡水室，浓水室加入等体积水，使用100对均相离子交换膜，控制电压不超过100V，控制淡水的pH控制在7.2～7.7，控制淡水电导率低于10ms/cm作为终点，得淡水室N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液。
在高压反应釜中，加入上步制得N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液(28.6kg)，1.9kgN,N-二甲基甲酰胺，通入氨气压力至0.6～0.8Mpa，缓慢升温至38～42℃，保温保压搅拌2h，减压(真空≤-0.09Mpa)浓缩，水浴温度60～65℃，浓缩至无水分蒸出，加入5L纯化水，加热至55℃，搅拌至完全溶解，降温至20～25℃，保温搅拌30min，缓慢流加13L无水乙醇，-5～0℃继续搅拌4h，离心过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤两次，60～65℃真空干燥，得甘氨酰-L-酪氨酸粗品2.98kg，摩尔收率75.61％，纯度99.0％。
(2)甘氨酰-L-酪氨酸粗品的精制
将2.9kg甘氨酰-L-酪氨酸粗品溶于43.5L纯化水中，将入9.2kgWA-30树脂，室温搅拌2h，过滤回收树脂，滤液减压(真空≤-0.09Mpa)浓缩，水浴温度60～65℃，浓缩接近无水，加入13.5L纯化水，完全溶解，过0.22μm微孔滤膜，再用1L纯化水冲洗罐壁、管道过滤膜后，滤液与洗液合并加入结晶罐中，调节结晶罐温度为20～25℃，缓慢流加入29L无水乙醇，保温搅拌40min，离心过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤两次，60～65℃真空干燥至水分12.0～15.0％，得甘氨酰-L-酪氨酸精制品2.45kg，摩尔收率84.5％。
实施例2
(1)甘氨酰-L-酪氨酸粗品的制备
向反应釜中加入5kg纯化水，2.17kg甲苯，搅拌条件下加入2.5kgL-酪氨酸，降温至10±2℃，搅拌条件下滴加配制好的氢氧化钠溶液(4mol/L，约5.25L)，滴加完毕后，测反应混合物的PH＝11.0～12.0，搅拌状态下，反应液降温至0～5℃，同时滴加6.18kg氯乙酰氯、3.55kg甲苯的混合液，同时滴加氢氧化钠溶液(10mol/L)，控制反应混合物的PH＝11.0～12.0。滴加完毕，继续搅拌3h，TLC检测完全反应，停止搅拌，静置0.5h，分相，回收甲苯，水相用0.5的硫酸调pH在7.2～7.7，将水相加入到电渗析设备淡水室，浓水室加入等体积水，使用100对均相离子交换膜，控制电压不超过100V，控制淡水的pH控制在7.2～7.7，控制淡水电导率低于10ms/cm作为终点，得淡水室N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液。
在高压反应釜中，加入上步制得N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液(24.3kg)，1.62kg二甲基亚砜，通入氨气压力至0.6～0.8Mpa，缓慢升温至38～42℃，保温保压搅拌2h，减压(真空≤-0.09Mpa)浓缩，水浴温度60～65℃，浓缩至无水分蒸出，加入4.23L纯化水，加热至55℃，搅拌至完全溶解，降温至20～25℃，保温搅拌30min，缓慢流加11L无水乙醇，-5～0℃继续搅拌4h，离心过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤两次，60～65℃真空干燥，得甘氨酰-L-酪氨酸粗品2.38kg，摩尔收率72.35％，纯度98.9％。
(2)甘氨酰-L-酪氨酸粗品的精制
将2.2kg甘氨酰-L-酪氨酸粗品溶于33L纯化水中，将入5.5kgWA-30树脂，室温搅拌3h，过滤回收树脂，滤液减压(真空≤-0.09Mpa)浓缩，水浴温度60～65℃，浓缩接近无水，加入10.2L纯化水，完全溶解，过0.22μm微孔滤膜，再用0.76L纯化水冲洗罐壁、管道过滤膜后，滤液与洗液合并加入结晶罐中，调节结晶罐温度为20～25℃，缓慢流加入22L无水乙醇，保温搅拌40min，离心过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤两次，60～65℃真空干燥至水分12.0～15.0％，得甘氨酰-L-酪氨酸精制品1.90kg，摩尔收率86.4％。
实施例3
(1)甘氨酰-L-酪氨酸粗品的制备
向反应釜中加入4kg纯化水，1.74kg甲苯，搅拌条件下加入2.0kgL-酪氨酸，降温至10±2℃，搅拌条件下滴加配制好的氢氧化钠溶液(4mol/L，约4.2L)，滴加完毕后，测反应混合物的PH＝11.0～12.0，搅拌状态下，反应液降温至0～5℃，同时滴加4.36kg氯乙酰氯、2.5kg甲苯的混合液，同时滴加氢氧化钠溶液(10mol/L)，控制反应混合物的PH＝11.0～12.0。滴加完毕，继续搅拌3h，TLC检测完全反应，停止搅拌，静置0.5h，分相，回收甲苯，水相用0.5的硫酸调pH在7.2～7.7，将水相加入到电渗析设备淡水室，浓水室加入等体积水，使用100对均相离子交换膜，控制电压不超过100V，控制淡水的pH控制在7.2～7.7，控制淡水电导率低于10ms/cm作为终点，得淡水室N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液。
在高压反应釜中，加入上步制得N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液(18.8kg)，1.25kgN-甲基吡咯烷酮，通入氨气压力至0.6～0.8Mpa，缓慢升温至38～42℃，保温保压搅拌2.5h，减压(真空≤-0.09Mpa)浓缩，水浴温度60～65℃，浓缩至无水分蒸出，加入3.38L纯化水，加热至55℃，搅拌至完全溶解，降温至20～25℃，保温搅拌30min，缓慢流加8.8L无水乙醇，-5～0℃继续搅拌4h，离心过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤两次，60～65℃真空干燥，得甘氨酰-L-酪氨酸粗品2.04kg，摩尔收率77.55％，纯度98.7％。
(2)甘氨酰-L-酪氨酸粗品的精制
将2.0kg甘氨酰-L-酪氨酸粗品溶于30L纯化水中，将入4.0kgWA-30树脂，室温搅拌3h，过滤回收树脂，滤液减压(真空≤-0.09Mpa)浓缩，水浴温度60～65℃，浓缩接近无水，加入9.2L纯化水，完全溶解，过0.22μm微孔滤膜，再用0.8L纯化水冲洗罐壁、管道过滤膜后，滤液与洗液合并加入结晶罐中，调节结晶罐温度为20～25℃，缓慢流加入20L无水乙醇，保温搅拌40min，离心过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤两次，60～65℃真空干燥至水分12.0～15.0％，得甘氨酰-L-酪氨酸精制品1.68kg，摩尔收率84％。
根据USP40，甘氨酰-L-酪氨酸标准：以无水和无溶剂计算，不包括甘氨酸和酪氨酸，含甘氨酰-L-酪氨酸为NLT 98.0％和NMT 101.5％；未知杂质总量NMT0.5％。本专利方法制备成品含量和杂质均符合USP标准要求，实施例的产品具体质量情况见下表：
Claims (8)
1.一种甘氨酰-L-酪氨酸的工业化制备方法，其特征在于：先将氯乙酰氯和L-酪氨酸在低温和碱性条件进行酰化反应，分相后得到N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液，然后采用电渗析膜分离技术对N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液进行处理，对处理得到的N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液通入氨气进行带压氨解，经浓缩、结晶、过滤和干燥得到甘氨酰-L-酪氨酸粗品；最后将甘氨酰-L-酪氨酸粗品溶于水后采用WA-30树脂纯化，结晶制得高纯度的甘氨酰-L-酪氨酸；
具体包括以下步骤：
(1) 甘氨酰-L-酪氨酸粗品的制备：将L-酪氨酸加入到纯化水和甲苯的混合溶剂中，低温搅拌下滴加氢氧化钠溶液，反应混合物的PH=11.0～12.0，然后继续降温后同时滴加氯乙酰氯的甲苯溶液和碱水，滴加过程控制反应混合物的pH，滴加完毕后继续搅拌进行酰化反应，反应结束静置0.5h后分相，得到的水相用酸调pH至7.2～7.7后进行电渗析处理，控制淡水电导率低于10ms/cm作为终点，得到N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液；向所述N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液中加入有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基-2-咪唑啉酮和N-甲基吡咯烷酮中的一种，有机溶剂用量为N-氯乙酰-L-酪氨酸水溶液重量的1/15，通入氨气在一定温度下进行带压氨解反应2～3h，反应结束后减压浓缩至无水分蒸出，向剩余物中加入纯化水，加热至55℃搅拌完全溶清后降温至20～25℃，保温搅拌0.5h后缓慢流加有机溶剂，流加结束后继续降温，-5～0℃搅拌3～4h析晶，析晶反应结束后离心、过滤、洗涤得湿产品，将得到的湿产品进行减压干燥后得到甘氨酰-L-酪氨酸粗品；
(2) 甘氨酰-L-酪氨酸粗品的精制：将步骤（1）得到的甘氨酰-L-酪氨酸粗品溶于纯化水中，加入WA-30树脂室温搅拌2～3h，过滤回收树脂，所得滤液经减压浓缩至无水分蒸出，向剩余物中加纯化水溶解，完全溶清后微孔过滤，过滤结束后加纯化水洗液冲洗容器和管路，洗液微孔过滤后与滤液合并，20～25℃流加有机溶剂析晶，流加结束后保温搅拌40min，离心过滤、洗涤得到湿产品，所述湿产品经减压干燥得到高纯度的甘氨酰-L-酪氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种甘氨酰-L-酪氨酸的工业化制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中L-酪氨酸和氯乙酰氯的摩尔比为1:3~1:4。
3.根据权利要求1所述的一种甘氨酰-L-酪氨酸的工业化制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的碱水为NaOH水溶液，滴加氯乙酰氯的甲苯溶液和碱水时控制温度为0～5℃，滴加过程反应混合物的pH控制为11.0～12.0；酰化反应的温度为0～5℃，时间为2～3h。
4.根据权利要求1所述的一种甘氨酰-L-酪氨酸的工业化制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中调pH所用酸为盐酸或硫酸，酸溶液浓度0.5～3mol/L；电渗析处理使用膜为均相离子交换膜，淡水的pH控制7.2～7.7。
5.根据权利要求1所述的一种甘氨酰-L-酪氨酸的工业化制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中氨解反应压力为0.6～0.8Mpa，反应温度为38～42℃。
6.根据权利要求1所述的一种甘氨酰-L-酪氨酸的工业化制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中向剩余物中加入其质量1.3～1.5倍的纯化水；析晶有机溶剂为无水乙醇，纯化水与无水乙醇的体积比为1:2.6。
7.根据权利要求1所述的一种甘氨酰-L-酪氨酸的工业化制备方法，其特征在于：所述步骤(2) 溶解甘氨酰-L-酪氨酸粗品的纯化水用量为甘氨酰-L-酪氨酸粗品质量的15倍；WA-30树脂用量为甘氨酰-L-酪氨酸粗品质量的2.0～3.5倍。
8.根据权利要求1所述的一种甘氨酰-L-酪氨酸的工业化制备方法，其特征在于：所述步骤(2) 中溶解剩余物的纯化水和纯化水洗液的总用量为甘氨酰-L-酪氨酸粗品质量的4～5倍；析晶有机溶剂为无水乙醇，无水乙醇用量与纯化水的总体积比为2:1。
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