CN103694313B - 一种甘氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法。本发明的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品由氯乙酰-L-谷氨酰胺通入氨气带压氨解而得，然后精制得到甘氨酰-L-谷氨酰胺纯品。本发明以用氯乙酰-L-谷氨酰胺为原料，用5倍水溶解原料，通入氨气，带压氨解，反应时间仅5小时，反应时间短，反应过程没有铵盐引进，需要蒸发的溶剂体积小，浓缩时间短，便于操作，适宜工业化生产；制备出来的甘氨酰-L-谷氨酰胺纯度不低于99.3%。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法。
背景技术
甘氨酰-L-谷氨酰胺，分子式C7H13N3O4 ·H2O,分子量221.21，结构式
。
甘氨酰-L-谷氨酰胺是一种氨基酸类药物，是复方氨基酸（15）双肽（2）注射液的主要有效成份之一。
专利CN1532204A中采用甘氨酸氨基保护，然后，做成活性酯，再与L-谷氨酰胺对接，最后，利用钯炭还原将保护基去除。此方法步骤长，操作繁琐，不适合工业化生产。而专利CN1740188A以谷氨酸为起始原料，先成酯，在氨解时使用灯泡瓶放置一周，该方法周期更长，设备受限，不适合工业化生产。EP0678501A1氨解为实验室投料量，使用大量的氨水（20当量比）、碳酸氢铵（10当量比），投入386.0g（1.5mol）氯乙酰-L-谷氨酰胺，需要250ml水、2025ml（30mol）氨水（28%）和1186.0g（15mol）碳酸氢铵，需要在5.0L反应瓶中完成。引进大量的铵盐，需要二次浓缩（浓缩干后加入2025ml水，继续浓缩），需要蒸出近11.14倍水，浓缩时间长，因铵盐需要用蒸汽带出，在冷凝器冷却时铵盐易堵塞冷凝器，不便于生产。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，包括下述的步骤：
（a）甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品的制备
在反应釜中，氯乙酰-L-谷氨酰胺溶解在水中，通入氨气至0.2~0.4Mpa，缓慢升温至42~48℃，保持此温度和压力下搅拌反应5小时；减压浓缩，30min后温度升至55~65℃，真空不高于-0.09Mpa，浓缩至近干，加入水，加水量为氯乙酰-L-谷氨酰胺的20%，搅拌，加热至52~56℃，加入活性炭，保温搅拌25min，滤除活性炭，加入甲醇，保温搅拌30min，降温至-4~-1℃，降温析晶2~2.5小时，离心，40~50℃干燥8~10小时，得到甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品；
（b）甘氨酰-L-谷氨酰胺精制
将步骤（a）中制得的甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品加入2倍量的水，加热至52~56℃，加入活性炭，保温搅拌25min，滤除活性炭，加入甲醇，搅拌30min，降温至-4~-1℃，保温搅拌2~2.5小时，甩料，40~50℃干燥8~10小时，得甘氨酰-L-谷氨酰胺纯品。
上述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法中，所述步骤（a）中氯乙酰-L-谷氨酰胺溶解在水中，所用水与氯乙酰-L-谷氨酰胺的质量比为5:1。
上述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法中，所述步骤（a）中活性炭的添加量为原料氯乙酰-L-谷氨酰胺的1-5%。
上述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法中，所述步骤（a）中活性炭的添加量为原料氯乙酰-L-谷氨酰胺用量的2%。
上述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法中，所述步骤（a）中甲醇的添加量为原料氯乙酰-L-谷氨酰胺用量的2.5倍。
上述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法中，所述步骤（b）中活性炭的添加量为甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量的2%。
上述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法中，所述步骤（b）中甲醇的的添加量为甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量的2.5倍。
上述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法中，该反应所用的反应釜为衬塑反应釜或搪瓷反应釜。
优选的，上述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法中，该反应所用的反应釜为衬塑高压反应釜。
本发明的优点在于：
（1）本发明以用氯乙酰-L-谷氨酰胺为原料，用5倍水溶解原料，通入高纯度氨气，带压（0.2~0.4Mpa）氨解，反应时间短（仅5小时），反应过程中没有铵盐引进，需要蒸发的溶剂体积小（浓缩不到5倍水），浓缩时间短，便于操作，适宜工业化生产。
（2）甘氨酰-L-谷氨酰胺在氨解时容易产生副产物（二次氨解产物），且该产物不易除去。本发明通过提高氨的浓度减少该副产物的产生，进而通过精制，得到高纯度的甘氨酰-L-谷氨酰胺，其制备出来的甘氨酰-L-谷氨酰胺纯度不低于99.3%。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
（a）甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品的制备
在衬塑高压反应釜中，加入100kg氯乙酰-L-谷氨酰胺使其溶解在500kg水中，通入氨气至0.2~0.4Mpa，缓慢升温至42℃，在42±1℃，0.2~0.4Mpa压力下搅拌5小时；减压浓缩，30min后温度升至55~65℃，真空不高于-0.09Mpa，浓缩至近干，加入120kg水，搅拌，加热至52~56℃，加入2kg活性炭，保温搅拌25min，滤除活性炭，加入250kg甲醇，保温搅拌30min，降温至-4~-1℃，降温析晶2~2.5小时，离心，40~50℃干燥8~10小时，得到类白色固体82.8kg，液相纯度不低于97.8%；
（b）甘氨酰-L-谷氨酰胺精制
将82.5kg粗品溶解在165kg水中，加热至52~56℃，加入1.65kg活性炭，保温搅拌25min，滤除活性炭，加入206.3kg甲醇，搅拌30min，降温至-4~-1℃，保温搅拌2~2.5小时，甩料，40~50℃干燥8~10小时，得到70.5kg白色粉末，85.45%，HPLC 99.5%。
实施例2
（a）甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品的制备
在搪瓷反应釜中，200kg氯乙酰-L-谷氨酰胺溶解在1000kg水中，通入氨气至0.2~0.4Mpa，缓慢升温至42℃，在45℃，0.2~0.4Mpa压力下搅拌5小时；减压浓缩，30min后温度升至55~65℃，真空不高于-0.09Mpa，浓缩至近干，加入240kg水，搅拌，加热至52~56℃，加入4kg活性炭，保温搅拌25min，滤除活性炭，加入500kg甲醇，保温搅拌30min，降温至-4~-1℃，降温析晶2~2.5小时，甩料，40~50℃干燥8~10小时，得到类白色固体165.9kg，液相纯度不低于98.1%。
（b）甘氨酰-L-谷氨酰胺精制
将165kg粗品溶解在330kg水中，加热至52~56℃，加入3.3kg活性炭，保温搅拌25min，滤除活性炭，加入412.5kg甲醇，搅拌30min，降温至-4~-1℃，保温搅拌2~2.5小时，甩料，40~50℃干燥8~10小时，得到143.2kg白色粉末，收率86.79% ，HPLC 99.3%。
对比实施例
对比实施例1
在衬塑反应釜中，100g氯乙酰-L-谷氨酰胺溶解在500g水中，通入氨气，缓慢升温至42℃，在42±1℃，搅拌10小时反应完毕；55℃减压浓缩（旋蒸），真空度-0.1Mpa。浓缩至近干，加入120g水，搅拌，加热至52~56℃，全溶后加入2g活性炭（767型），保温搅拌25min，滤除活性炭，加入250g甲醇，保温搅拌30min，降温至-4~-1℃，降温析晶2~2.5小时，抽滤，40~50℃干燥8~10小时，得到类白色固体72.5g，液相纯度93.71%，二级氨解产物5.92%。
对比实施例2
在搪瓷反应釜中，100g氯乙酰-L-谷氨酰胺溶解在500g水中，通入氨气至0.8~1.0Mpa，缓慢升温至42℃，在42±1℃，搅拌4.5小时反应完毕；55℃减压浓缩（旋蒸），真空度-0.1Mpa。浓缩至近干，加入120g水，搅拌，加热至52~56℃，全溶后加入2g活性炭（767型），保温搅拌25min，滤除活性炭，加入250g甲醇，保温搅拌30min，降温至-4~-1℃，降温析晶2~2.5小时，抽滤，40~50℃干燥8~10小时，得到类白色固体81.5g，液相纯度97.93%，二级氨解产物0.84% 。
说明：在低氨浓度时二级氨解比较明显，在高浓度下对反应没有明显的不良影响，但对设备要求较高，氨气消耗量大，增加了成本，有一定的危险性。实验证明，氨气压力在0.2~0.4Mpa时即能达到实验效果，为了控制成本，选择低压带压反应。
Claims (9)
1.一种甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，包括下述的步骤：
（a）甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品的制备
在反应釜中，氯乙酰-L-谷氨酰胺溶解在水中，通入氨气至0.2~0.4Mpa，缓慢升温至42~48℃，保持此温度和压力下搅拌反应5小时；减压浓缩，30min后温度升至55~65℃，真空不高于-0.09Mpa，浓缩至近干，加入水，加水量为氯乙酰-L-谷氨酰胺的20%，搅拌，加热至52~56℃，加入活性炭，保温搅拌25min，滤除活性炭，加入甲醇，保温搅拌30min，降温至-4~-1℃，降温析晶2~2.5小时，离心，40~50℃干燥8~10小时，得到甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品；
（b）甘氨酰-L-谷氨酰胺精制
将步骤（a）中制得的甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品加入2倍量的水，加热至52~56℃，加入活性炭，保温搅拌25min，滤除活性炭，加入甲醇，搅拌30min，降温至-4~-1℃，保温搅拌2~2.5小时，甩料，40~50℃干燥8~10小时，得甘氨酰-L-谷氨酰胺纯品。
2.根据权利要求1所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中氯乙酰-L-谷氨酰胺溶解在水中，所用水与氯乙酰-L-谷氨酰胺的质量比为5:1。
3.根据权利要求1所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中活性炭的添加量为原料氯乙酰-L-谷氨酰胺的1-5%。
4.根据权利要求1所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中活性炭的添加量为原料氯乙酰-L-谷氨酰胺用量的2%。
5.根据权利要求1所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中甲醇的添加量为原料氯乙酰-L-谷氨酰胺用量的2.5倍。
6.根据权利要求1所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中活性炭的添加量为甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量的2%。
7.根据权利要求1所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中甲醇的的添加量为甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量的2.5倍。
8.根据权利要求1所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于,该反应所用的反应釜为衬塑反应釜或搪瓷反应釜。
9.根据权利要求1所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于,该反应所用的反应釜为衬塑高压反应釜。
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