CN101429230A - 一种甘谷二肽的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甘谷二肽的精制方法，本发明研究人员经过大量实验研究发现，采用WA－30树脂柱精制甘谷二肽，过柱时间为2小时，甘谷二肽纯度能够达到99％以上，且单一杂质不大于0.5％；本精制方法操作简单，环境污染小，成本低，适合工业化生产。
Description
所属技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种甘谷二肽的精制方法。
背景技术
甘谷二肽中文名是甘氨酰-L-谷氨酰胺一水合物，英文名Glycyl-L-glutaminemonohydrate，对甘氨酰-L-谷氨酰胺的文献专利资料检索整理得出四条合成路线。路线一，在专利EP0311057中以苄氧羟基甘氨酸和L-谷氨酰胺为起始原料，先将苄氧羰基甘氨酸与N-羟基丁二酰亚胺在N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)作用下制成活性酯，然后与L-谷氨酰胺反应生成苄氧羰基甘氨酰-L-谷氨酰胺。再用溴化氢的冰醋酸溶液脱掉保护基，用碱溶液中和即得甘氨酰-L-谷氨酰胺。路线二，在专利JP6351399中以L-谷氨酸-γ-甲酯和氯乙酰氯为起始原料进行反应，先制备出氯乙酰基-L-谷氨酸-γ-甲酯的铵盐。然后在氨水中反应即制得目标产物甘氨酰-L-谷氨酰胺。路线三，李永新等(第三军医大学学报2001，23(5)，571-572)报道以L-谷氨酰胺和氯乙酰氯为起始原料进行反应，先制备出氯乙酰基-L-谷氨酰胺。然后在氨水中加压反应即制得目标产物甘氨酰-L-谷氨酰胺。路线四，在Bull Chem Soc Japan，37(2)，200-3(1964)文献中报道以苄氧羰基-L-谷氨酸-γ-甲酯为起始原料，先用对硝基溴苄将其羧基保护，然后脱掉苄氧羰基保护基，再与苄氧羰基甘氨酸进行酰胺化反应，将所得产物催化氢化脱掉苄氧羰基和对硝基苄基保护基，最后在氨水中反应，即制得目标产物甘氨酰-L-谷氨酰胺。
路线一生产成本较高，且产品不易纯化。路线四反应步骤长，造成收率低，而且反应原料昂贵，造成生产成本高，不利于工业化大生产。路线二和三虽然反应在水相中进行，反应体系为非均相，但反应收率较高，生产成本较低，较适合于工业化生产。本发明中甘谷二肽粗品参考路线三制备。
用以上合成方法制备的甘氨酰-L-谷氨酰胺相关杂质较多且单一杂质大于0.5％，很难直接用于药品注射液的配制。因此发明一种简单易行的精制甘氨酰-L-谷氨酰胺的方法是有意义的，且能创造好的经济价值。
发明内容
本发明研究人员经过大量实验研究发现，采用WA-30树脂柱精制甘谷二肽，过柱时间为2小时，甘谷二肽纯度能够达到99％以上，且单一杂质不大于0.5％；本精制方法操作简单，环境污染小，成本低，适合工业化生产。
本发明的目的在于提供一种甘谷二肽的精制方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
制备工艺：
一、甘谷二肽粗品制备工艺：
250L的反应釜中加入浓氨水，水，碳酸氢铵，在内温40±5℃搅拌，至碳酸氢铵完全溶解；溶液冷至室温，加入N-氯乙酰-L-谷氨酰胺，然后反应液升温至40±5℃，在该温度下搅拌反应8小时，停止反应；
反应液在50±5℃下，减压蒸除氨水0.5小时，升温至75±5℃减压除去反应液中的水，减压蒸馏剩余物中加入水，继续减压浓缩至干，再加入水溶解，加入活性炭50±5℃搅拌30分钟，趁热过滤，水淋洗活性炭，滤液在50±5℃搅拌下加100L甲醇，室温搅拌析出大量固体；抽滤，滤饼用甲醇淋洗，65±5℃减压干燥12小时，得甘谷二肽粗品。
二、甘谷二肽精品的制备工艺：
预先装好WA-30树脂柱，并用去离子水洗至中性待用；甘谷二肽粗品溶于10倍量纯净水，然后过树脂柱，过柱时间控制在1-3小时，用5倍量纯净水淋洗，馏出液在75±5℃下，减压蒸去水至干，加入3倍量水，溶解，稍冷却加入6倍量甲醇，室温搅拌慢慢析出大量固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，65±5℃减压干燥12±2小时，得甘谷二肽精制品，甘谷二肽含量大于99％，单一杂质不大于0.5％。
本发明甘谷二肽精品的制备工艺中树脂柱还可以用D301树脂柱，D201树脂柱，D345树脂柱。
本发明甘谷精二肽品的制备工艺中的倍量均为质量比。
具体实施方式
实施例1
预先装好WA-30树脂柱，并用去离子水洗至中性待用；甘谷二肽粗品10kg溶于100L纯净水，然后过树脂柱，过柱时间控制在1小时，用50L纯净水淋洗，馏出液在75℃下，减压蒸去水至干，加入30L水，溶解，稍冷却加入60L甲醇，室温搅拌慢慢析出大量固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，65℃减压干燥12小时，得甘谷二肽精制品，甘谷二肽纯度为99.2％。
实施例2
预先装好WA-30树脂柱，并用去离子水洗至中性待用；甘谷二肽粗品14kg溶于140L纯净水，然后过树脂柱，过柱时间控制在2小时，用50L纯净水淋洗，馏出液在75℃下，减压蒸去水至干，加入42L水，溶解，稍冷却加入84L甲醇，室温搅拌慢慢析出大量固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，60℃减压干燥10小时，得甘谷二肽精制品，甘谷二肽纯度为99.5％。
实施例3
预先装好D301树脂柱，并用去离子水洗至中性待用；甘谷二肽粗品5kg溶于50L纯净水，然后过树脂柱，过柱时间控制在3小时，用25L纯净水淋洗，馏出液在70℃下，减压蒸去水至干，加入15L水，溶解，稍冷却加入30L甲醇，室温搅拌慢慢析出大量固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，70℃减压干燥14小时，得甘谷二肽精制品，甘谷二肽纯度为99.1％。
实施例4
预先装好D201树脂柱，并用去离子水洗至中性待用；甘谷二肽粗品8kg溶于80L纯净水，然后过树脂柱，过柱时间控制在1.5小时，用40L纯净水淋洗，馏出液在80℃下，减压蒸去水至干，加入24L水，溶解，稍冷却加入48L甲醇，室温搅拌慢慢析出大量固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，70℃减压干燥11小时，得甘谷二肽精制品，甘谷二肽纯度为99.3％。
实施例5
预先装好D345树脂柱，并用去离子水洗至中性待用；甘谷二肽粗品3kg溶于30L纯净水，然后过树脂柱，过柱时间控制在2小时，用15L纯净水淋洗，馏出液在70℃下，减压蒸去水至干，加入9L水，溶解，稍冷却加入18L甲醇，室温搅拌慢慢析出大量固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，65℃减压干燥12小时，得甘谷二肽精制品，甘谷二肽纯度为99.4％。
Claims (6)
1.一种甘谷二肽的精制方法，其特征在于用该精制方法所精制的甘谷二肽纯度大于99％，且单一杂质不大于0.5％。
2.如权利要求1所述的一种甘谷二肽的精制方法，其特征在于精制工艺为如下步骤：
预先装好WA-30树脂柱，并用去离子水洗至中性待用；甘谷二肽粗品溶于10倍量纯净水，然后过树脂柱，过柱时间控制在1-3小时，用5倍量纯净水淋洗，馏出液在75±5℃下，减压蒸去水至干，加入3倍量水，溶解，稍冷却加入6倍量甲醇，室温搅拌慢慢析出大量固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，65±5℃减压干燥12±2小时，得甘谷二肽精制品，甘谷二肽纯度大于99％，且单一杂质不大于0.5％。
3.如权利要求2所述的一种甘谷二肽的精制方法，其特征在于甘谷二肽精品的制备工艺中树脂柱还可以用D301树脂柱，D201树脂柱，D345树脂柱。
4.如权利要求2所述的一种甘谷二肽的精制方法，其特征在于甘谷二肽精品的制备工艺中的倍量均为质量比。
5.如权利要求2所述的一种甘谷二肽的精制方法，其特征在于甘谷二肽精品的制备工艺中过柱时间控制在1-3小时。
6.如权利要求5所述的一种甘谷二肽的精制方法，其特征在于甘谷二肽精品的制备工艺中过柱时间控制在2小时。
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