CN100343275C - 一种甘氨酰谷氨酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种甘氨酰谷氨酰胺的制备方法。属医药化工技术领域。所述的方法是：先将苄氧羰基甘氨酸和N-羟基丁二酰亚胺溶解在乙酸乙酯中，再加入二环己基碳二亚胺的溶液，制得活化酯N-苄氧羰基甘氨酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的溶液，再将该活化酯溶液在Na2CO3条件下同谷氨酰胺完成反应后，静置反应液，分去乙酸乙酯层，水层在＜5℃温度条件下滴加浓盐酸，调pH为2.5-3.0，析出N-苄氧羰基甘氨酰谷氨酰胺油状物，待其自然冷却固化后研细抽滤、水洗去盐、烘干得N-苄氧羰基甘氨酰谷氨酰胺，再以水和醇的混合液作溶剂，在钯催化剂催化下，将所得的苄氧羰基甘氨酰谷氨酰胺经氢解、重结晶即得甘氨酰谷氨酰胺产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种甘氨酰谷氨酰胺的制备方法。属医药化工技术领域。
背景技术
目前应用较普遍的制备甘氨酰谷氨酰胺(Gly-Gln)的合成方法系采用氯乙酰氯与谷氨酸-γ-甲酯反应生成氯乙酰谷氨酸-γ-甲酯，然后再氨解制得甘氨酰-谷氨酰胺(Gly-Gln)(参见：R.Yoshida et al.，JP 63051399)。该方法的缺点一是路线较长，制备的中间体氨解难以彻底，后处理周期长；二是制备谷氨酸-γ-甲酯成本高；三是制备谷氨酸-γ-甲酯的过程污染重。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的上述缺点，提供一种路线短，成本低、污染小的甘氨酰谷氨酰胺的制备方法。
本发明的甘氨酰谷氨酰胺的制备方法是：先将苄氧羰基甘氨酸和N-羟基丁二酰亚胺溶解在乙酸乙酯中，再加入二环己基碳二亚胺的溶液，制得活化酯N-苄氧羰基甘氨酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的溶液，再将该活化酯溶液在Na2CO3条件下同谷氨酰胺完成反应后，静置反应液，分去乙酸乙酯层，水层在＜5℃温度条件下滴加浓盐酸，调pH为2.5-3.0，析出N-苄氧羰基甘氨酰谷氨酰胺油状物，待其自然冷却固化后研细抽滤、水洗去盐、烘干得N-苄氧羰基甘氨酰谷氨酰胺，再以水和醇的混合液作溶剂，在钯催化剂催化下，将所得的苄氧羰基甘氨酰谷氨酰胺经氢解、重结晶即得甘氨酰谷氨酰胺产品。
与前述现有方法相比，本发明的优点是：路线短，工艺简单，可操作性强；原材料价廉易得，成本低；环境污染小。
本发明的内容结合以下实施例作更进一步的说明，但本发明的内容不仅限于实施例中所涉及的内容。
具体实施方式
①在反应釜中加入500L乙酸乙酯(AcOEt)，加入苄氧羰基甘氨酸(N-Z-Gly)63Kg和N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)43Kg，搅拌溶解后冷却至20℃，加入二环己基碳二亚胺(DCC)80Kg和250L乙酸乙酯(AcOEt)配成的溶液，控制反应温度在20-30℃，反应时间20小时，得含二环己基脲(DCU)的活化酯N-苄氧羰基甘氨酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的溶液，抽滤去除生成的二环己基脲(DCU)固体，得活化酯溶液备用。
②在反应釜中加入水325Kg、L-谷氨酰胺(L-Gln)48Kg、500Kg 6％Na2CO3溶液，冷却至内温10-15℃，剧烈搅拌下，滴加上步所得的活化酯溶液，2-3小时加完，在25-35℃搅拌反应12小时。静置反应液，分去乙酸乙酯层。水层在＜5℃温度条件下滴加浓盐酸200Kg，调pH为2.5-3.0，析出N-苄氧羰基甘氨酰-L-谷氨酰胺(N-Z-Gly-L-Gln)油状物，自然冷却固化。研细后抽滤，水洗去盐。在50-60℃烘干得N-苄氧羰基甘氨酰-L-谷氨酰胺(N-Z-Gly-L-Gln)76.8Kg，
③在氢解釜中加入水600Kg，乙醇(EtOH)60Kg，N-苄氧羰基甘氨酰-L-谷氨酰胺(N-Z-Gly-L-Gln)33.8kg，5％钯/碳(Pd/C)0.338Kg，通入氢气至0.6MPa压力，在5-25℃条件下氢解8小时，抽滤回收钯/碳(Pd/C)，滤液浓缩去溶剂，产品析出，抽滤得粗品，用75％乙醇溶液40kg重结晶，抽滤得纯品，在75～80℃鼓风干燥3～4小时，即得甘氨酰-L-谷氨酰胺(Gly-L-Gln)产品17.3Kg。产品外观：类白色粉末；产品纯度：99.6％(HPLC，面积归一法)；[α]D 20：+10.5°(c＝2.0，H2O)；m.p.：205.5-207.1℃。
换用不同构型的谷氨酰胺，在相同条件下可制得相应的甘氨酰-D-谷氨酰胺(Gly-D-Gln)或甘氨酰-DL-谷氨酸胺(Gly-DL-Gln)。产品收率和纯度大体相同。
Claims (1)
1、一种甘氨酰谷氨酰胺的制备方法，其特征是所述的方法是：先将苄氧羰基甘氨酸和N-羟基丁二酰亚胺溶解在乙酸乙酯中，再加入二环己基碳二亚胺的溶液，制得活化酯N-苄氧羰基甘氨酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的溶液，再将该活化酯溶液在Na2CO3条件下同谷氨酰胺完成反应后，静置反应液，分去乙酸乙酯层，水层在＜5℃温度条件下滴加浓盐酸，调pH为2.5-3.0，析出N-苄氧羰基甘氨酰谷氨酰胺油状物，待其自然冷却固化后研细抽滤、水洗去盐、烘干得N-苄氧羰基甘氨酰谷氨酰胺，再以水和醇的混合液作溶剂，在钯催化剂催化下，将所得的苄氧羰基甘氨酰谷氨酰胺经氢解、重结晶即得甘氨酰谷氨酰胺产品。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN1295079A (zh) * | 1999-11-05 | 2001-05-16 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 | 液相合成含谷氨酰胺、天门冬酰胺肽链的方法及其中间体 |
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