DE60302287T2 - Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salzen - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Perindopril der Formel (I)und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
- Perindopril sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, und insbesondere sein tert.-Butylaminsalz, besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
- Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin I (oder Kininase II) umwandelnde Enzym zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßverengend) zu verhindern und andererseits dem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) in ein inaktives Peptid vorzubeugen.
- Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Wirkungen von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen bei, insbesondere der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienz.
- Perindopril, seine Herstellung und seine Verwendung in der Therapie sind in dem Europäischen Patent
EP 0 049 658 beschrieben. - Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es wichtig, es mit Hilfe eines effizienten, leicht in technischen Maßstab übertragbaren Verfahrens herstellen zu können, welches ausgehend von preisgünstigen Ausgangsmaterialien mit einer guten Ausbeute und einer ausgezeichneten Reinheit zur Perindopril führt.
- Das Patent
EP 0 308 341 beschreibt die technische Synthese von Perindopril durch Kupplung des Benzylesters der (2S, 3aS, 7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure mit dem Ethylester von N-[(S)-2-Carboxybutyl]-(S)-alanin, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe des Heterocyclus durch katalytische Hydrierung. - Die Anmelderin hat nunmehr ein neues Verfahren zur Synthese von Perindopril geschaffen.
- Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Synthese von Perindopril und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel (II):in der Bn die Benzylgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel (III) in der Konfiguration S:in der X ein Halogenatom und BOC die tert.-Butyloxycarbonylgruppe bedeuten,
in Gegenwart einer Base umsetzt,
so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminofunktion die Verbindung der Formel (IV) erhält:in der Bn die Benzylgruppe bedeutet,
welche man mit 2-Oxo-pentansäureethylester unter Wasserstoffdruck in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff umsetzt,
zur Bildung der Verbindung der Formel (I). - Als Basen, die man bei der Reaktion der Verbindungen der Formeln (II) und (III) verwenden kann, kann man in nicht einschränkender Weise organische Amine, wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin, und anorganische Basen, wie NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 oder KHCO3, nennen.
- Die Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit dem 2-Oxopentansäu reethylester wird vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 5 bar bei einer Temperatur zwischen 20 und 60°C durchgeführt.
- BEISPIEL: tert.-Butylaminsalz der (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethogycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
- Stufe A: (2S)-1-((2S)-2-((tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionyl}-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g (2S)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester und 1,5 Liter Dichlormethan, bringt dann die Temperatur der Reaktionsmischung auf 0°C und gibt 107 ml Triethylamin und anschließend 162 g (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionylchlorid zu. Dann erhitzt man die Mischung auf Raumtemperatur, rührt während 1 Stunde bei dieser Temperatur, wäscht die Mischung mit Wasser und dann mit einer verdünnten Essigsäurelösung. Man setzt die Lösung des in dieser Weise erhaltenen (2S)-1-{(2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionyl}-2,3,4, 5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylesters so, wie sie ist, in der nächsten Stufe ein.
- Stufe B: (2S)-1-((2S)-2-Aminopropionyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Lösung und gibt dann 133 g Trifluoressigsäure zu. Nach dem Rühren während 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur wäscht man die Mischung mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, verdampft die Lösungsmittel und erhält (2S)-1-{(2S)-2-Aminopropionyl}-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester.
- Stufe C: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-((1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
- Man beschickt ein Hydriergefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 88 g 2-Oxopentansäureethylester in Lösung in Ethanol und dann mit 5 g 10% Pd/C. Man hydriert bei atmosphärischem Druck bei 30°C bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge.
- Man entfernt den Katalysator durch Filtration und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält in dieser Weise die (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure mit einer Ausbeute von 85%.
- Stufe D: tert.-Butylaminsalz der (2S, 3aS, 7aS)-1-((2S)-2-((1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
- Man löst die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung (200 g) in 2,8 Liter Acetonitril und gibt dann 40 g tert.-Butylamin und 0,4 Liter Ethylacetat zu.
- Man erhitzt die erhaltene Suspension anschließend bis zur vollständigen Auflösung zum Sieden am Rückfluß, filtriert die erhaltene Lösung in der Wärme und kühlt unter Rühren auf eine Temperatur von 15–20°C ab. Dann filtriert man den erhaltenen Niederschlag, teigt ihn erneut mit Acetonitril an, trocknet, kristallisiert aus Ethylacetat um und erhält das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 95% und einer Enantiomerenreinheit von 99%.
Claims (6)
- Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I):und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II):
in der Bn die Benzylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III) in der Konfiguration S:
in der X ein Halogenatom und BOC die tert.-Butyloxycarbonylgruppe bedeuten, in Gegenwart einer Base umsetzt, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminofunktion die Verbindung der Formel (IV) erhält:
in der Bn die Benzylgruppe bedeutet, welche man mit 2-Oxo-pentansäureethylester unter Wasserstoffdruck in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
- Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die für die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (III) verwendete Base ein organisches Amin ausgewählt aus Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin und Diisopropylethylamin oder eine anorganische Base, wie NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 oder KHCO3 ist.
- Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierreaktion in einem alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
- Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierreaktion bei einem Druck zwischen 1 und 5 bar durchgeführt wird.
- Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierreaktion bei einer Temperatur zwischen 20 und 60°C durchgeführt wird.
- Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung von Perindopril in Form seines tert.-Butylaminsalzes.
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