DE60129800T2 - Verfahren für die synthese von perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren salze - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur technischen Synthese von Perindopril der Formel (I):

  

  und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
• Perindopril sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, und insbesondere sein tert.-Butylaminsalz, besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
• Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Enzym der Umwandlung von Angiotensin I (oder Kininase II) zu inhibieren, um einerseits der Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßverengend) zu verhindern und andererseits dem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) in ein inaktives Peptid vorzubeugen.
• Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Wirkungen von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienz, bei.
• Perindopril, seine Herstellung und seine Verwendung in der Therapie sind in dem Europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben.
• Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es von Bedeutung, wenn man sie mit einem technischen Syntheseverfahren herstellen könnte, das wirksam ist, leicht in industriellen Maßstab überführbar ist und Perindopril mit guter Ausbeute und insbesondere einer ausgezeichneten Reinheit liefert. Das Patent EP 0 308 341 und die Veröffentlichung Drug Design and Discovery (1992), Bd. 9, S. 11–28, beschreiben beide die Synthese von Perindopril durch Kupplung des Benzylesters der (2S, 3aS, 7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure mit dem Ethylester von N-[(S)-1-Carboxybutyl]-(S)-alanin, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe des Heterocyclus durch katalytische Hydrierung.
• Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, Perindopril mit einer guten Ausbeute zu liefern ausgehend von Ausgangsmaterialien, deren technische Synthese bekannt ist.
• Jedoch ist die Reinheit des mit diesem Verfahren erhaltenen Perindoprils nicht zufriedenstellend, was eine Reinigungsstufe erforderlich macht zur Gewinnung von Perindopril mit einer Qualität, die seine Anwendung als pharmazeutischen Wirkstoff ermöglicht. In der Tat ist das bei den in diesen Dokumenten beschriebenen Bedingungen erhaltene Perindopril in erheblichen Mengen mit den Verunreinigungen der Formeln (II) und (III) verunreinigt:

  
• Die Anmelderin hat nunmehr ein neues Verfahren zur technischen Synthese von Perindopril entwickelt, welches Perindopril mit einer Reinheit liefert, die mit seiner Verwendung als pharmazeutischen Wirkstoff verträglich ist und dessen Gehalt an Verunreinigungen der Formeln (II) und (III) weniger als 0,2 % bzw. 0,1 % beträgt.
• Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur technischen Synthese von Perindopril, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man den Benzylester der Formel (IV):

  

  in der Bn die Benzylgruppe bedeutet,
  mit der Verbindung der Formel (V):

  

  in Ethylacetat umsetzt,
  in Gegenwart einer Menge von 1-Hydroxybenzotriazol zwischen 0,4 und 0,6 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (IV) und einer Menge von Dicyclohexylcarbodiimid zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (V),
  in Abwesenheit von Triethylamin oder in Gegenwart einer Menge von Triethylamin, die gleich oder geringer ist als 0,25 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (IV),
  bei einer Temperatur zwischen 20 und 77 °C,
  so dass man nach der Isolierung die Verbindung der Formel (VI):

  

  erhält, in der Bn die Benzylgruppe bedeutet,
  von der man die Schutzgruppe der Carboxylgruppe des Heterocyclus durch katalytische Hydrierung entfernt unter Bildung von Perindopril der Formel (I),
  welches man gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wie das tert.-Butylaminsalz, überführt.
• Dieses Verfahren ist aus den folgenden Gründen besonders interessant:
• – Die Kupplung des Benzylesters der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (V) in alkalischem Medium ist in dem Patent EP 0 308 341 beschrieben. Bei den dort beschriebenen Bedingungen (Verwendung von 3 Mol der Verbindung der Formel (V), 3 Mol Triethylamin, 3,8 Mol 1-Hydroxybenzotriazol und 2,9 Mol Dicyclohexylcarbodiimid pro Mol der eingesetzten Verbindung der Formel (IV)) bilden sich viele Nebenprodukte. Insbesondere enthält die erhaltene Verbindung der Formel (VI) die Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) in erheblichen Mengen (5 bis 15 %), welche Ver bindungen bei der Debenzylierung zu den Verunreinigungen der Formeln (II) und (III) führen.
  
• – Die Anmelderin hat nunmehr in überraschender Weise gefunden, dass es durch die Verminderung der Menge oder die Nichtverwendung von Triethylamin in der Kupplungsstufe möglich wird, den Anteil der Verunreinigungen der Formeln (VII) und (VIII) in der Verbindung der Formel (VI) auf weniger als 1,5 % zu begrenzen.
• – Die katalytische Hydrierung der in dieser Weise erhaltenen Verbindung der Formel (VI) führt zu Perindopril mit einer wesentlich besseren Reinheit und insbesondere mit einem Gehalt an den Verunreinigungen der Formeln (II) und (III) von weniger als 0,2 % bzw. 0,1 %.
• – Weiterhin ermöglicht die Verminderung der Menge der Verbindung der Formel (V) in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid die Bildung der Verbindung der Formel (VI) mit einer ebenso guten Ausbeute, wie bei der Verwendung der Reagenzien in größeren Mengen, was das Verfahren in technischem Maßstab wesentlich vorteilhafter gestaltet.
• Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
• Beispiel 1: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester:
• Man beschickt ein Reaktionsgefäß unter Rühren mit 1 kg p-Toluolsulfonat des Benzylesters der (2S, 3aS, 7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure, 0,06 kg Triethylamin, 4,6 l Ethylacetat und nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur 0,52 kg N-[(S)Carbethoxy-1-butyl]-(S)-alanin, 0,15 kg 1-Hydroxybenzotriazol und 0,5 kg Dicyclohexylcarbodiimid. Anschließend erhitzt man die heterogene Mischung während 3 Stunden unter heftigem Rühren auf 30 °C, kühlt dann auf 0 °C ab und filtriert.
• Anschließend wäscht man das Filtrat, dampft es zur Trockne ein und erhält das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 92 %.
• Beispiel 2: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure:
• Man löst den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Rückstand (1 kg) in 1 l Methylcyclohexan, überführt die Lösung in ein Hydriergefäß und gibt dann 0,13 kg 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff in Form einer Suspension in 0,4 l Methylcyclohexan, gefolgt von 3,2 l Wasser zu.
• Anschließend hydriert man die Mischung bei einem Druck von 0,5 bar und einer Temperatur zwischen 15 und 30 °C bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge.
• Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wäscht man die wässrige Phase des Filtrats mit Methylcyclohexan, gefriertrocknet und erhält das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 94 %.
• Beispiel 3: tert.-Butylaminsalz der (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure:
• Man löst das in der vorhergehenden Stufe erhaltene gefriergetrocknete Produkt (1 kg) in 14 l Ethylacetat und gibt dann 0,2 kg tert.-Butylamin und 2 l Ethylacetat zu.
• Man erhitzt die erhaltene Suspension dann bis zum vollständigen Auflösen zum Sieden am Rückfluss, filtriert die erhaltene Lösung in der Wärme und kühlt unter Rühren bis auf eine Temperatur von 15–20 °C ab.
• Man filtriert den erhaltenen Niederschlag dann ab, teigt ihn erneut mit Ethylacetat an, trocknet ihn, verreibt ihn und erhält das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 95 %.

Claims (4)

1. Verfahren zur technischen Synthese von Perindopril der Formel (I):

   

   und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man den Benzylester der Formel (IV):

   

   in der Bn die Benzylgruppe bedeutet, mit der Verbindung der Formel (V):

   

   in Ethylacetat umsetzt, in Gegenwart einer Menge von 1-Hydroxybenzotriazol zwischen 0,4 und 0,6 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (IV) und einer Menge von Dicyclohexylcarbodiimid zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (V), in Abwesenheit von Triethylamin oder in Gegenwart einer Menge von Triethylamin, die gleich oder geringer ist als 0,25 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (IV), bei einer Temperatur zwischen 20 und 77 °C, so dass man nach der Isolierung die Verbindung der Formel (VI):

   

   erhält, in der Bn die Benzylgruppe bedeutet, von der man die Schutzgruppe der Carboxylgruppe des Heterocyclus durch katalytische Hydrierung entfernt unter Bildung von Perindopril der Formel (I), welches man gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
2. Verfahren zur Synthese von Perindopril nach Anspruch 1 in Form seines tert.-Butylaminsalzes.
3. Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (VI) mit einem Gehalt an Verunreinigungen der Formeln (VII) und (VIII) von weniger als 1,5 % herstellt:

   
4. Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Perindopril mit einem Gehalt an Verunreinigungen der Formeln (II) und (III), die geringer sind als 0,2 % bzw. 0,1 % erhält: