SK14182002A3 - Spôsob syntézy perindoprilu a jeho farmaceuticky prijateľných solí - Google Patents

Description

Spôsob syntézy perindoprilu a jeho farmaceutický prijateľných solí

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu priemyselnej výroby perindoprilu všeobecného vzorca (I):

a jeho farmaceutický prijateľných solí.

Doterajší stav techniky

Perindopril a tiež jeho farmaceutický prijateľné soli, predovšetkým potom jeho Zerc-butylamínová soľ, majú cenné farmakologické vlastnosti.

Jeho hlavný význam spočíva v inhibícii enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I (alebo kininázu II), ktorý umožňuje na jednej strane prevenciu konverzie dekapeptidu angiotenzínu I na oktapeptid angiotenzín II (vazokonstriktor) a na strane druhej prevenciu degradácie bradykinínu (vazodilatátor) na inaktívny peptid. Tieto dva spôsoby účinku prispievajú k významným účinkom perindoprilu pri kardiovaskulárnych poruchách, predovšetkým potom arteriálnej hypertenzii a srdcovej insufiencii.

Perindopril, jeho príprava a terapeutické použitie bolo opísané v európskej patentovej prihláške EP 0 049 658.

Ďalej je dôležité, že túto zlúčeninu, ktorá je z farmaceutického hľadiska významná, je možné dobre vyrábať v priemyselnom merítku v dobrom výťažku a predovšetkým vo výbornom stupni čistoty.

V prihláške vynálezu EP 0 308 341 sa opisuje priemyselná výroba perindoprilu zahrnujúca kopuláciu benzylesteru (25,3a5,7a5)-oktahydroindol-2karboxylovej kyseliny s etylesterom s//-((5)-1-karboxybutyl]-(5)-alanínu, odstránenie chrániacej skupiny z karboxylovej skupiny na heterocyklus katalytickou hydrogenáciou.

Tento spôsob výroby perindoprilu je výhodný z hľadiska dobrého výťažku z východiskových látok, pre ktoré bola už priemyselná výroba opísaná.

Avšak čistota perindoprilu získaná týmto spôsobom nie je dostačujúca a je vyžadovaný ďalší purifikačný krok na získanie perindoprilu v takej kvalite, ktorá umožňuje jeho použitie ako farmaceutický aktívnej zložky.

Vskutku, za podmienok opísaných vo vyššie uvedenej prihláške vynálezu sa získa perindopril kontaminovaný významnými množstvami nečistôt, ktoré majú vzorce (II) a (III):

Prihlasovateľ tu predkladá nový spôsob priemyselnej výroby, ktorým je možné pripraviť perindopril v takom stupni čistoty, ktorý ho umožňuje použiť ako farmaceutický aktívnu zložku, a množstvo látok vzorcov (II) a (III) je menšie než 0,2%, resp. 0,1%.

Podrobnejšie sa predložený vynález týka spôsobu priemyselnej výroby perindoprilu, vyznačujúceho sa tým, že zahrnuje reakciu benzylesteru vzorca (IV):

CH, v ktorom Bn reprezentuje benzylová skupinu, so zlúčeninou vzorca (V):

CH₃

CH, (V)

EtO₂C^x(S) NH^x(S) CO₂H v etylacetáte, v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu v množstve od 0,4 do 0,6 mólu na mól použitej zlúčeniny vzorca (IV) a v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v množstve od 1 do 1,2 mólu na mól zlúčeniny vzorca (IV) pri absencii trietylamínu alebo v prítomnosti trietylamínu v množstve, ktoré je menšie než alebo rovné 1 mólu na mól používanej zlúčeniny vzorca (IV), výhodne menej než alebo rovné 0,25 mólu na mól používanej zlúčeniny vzorca , I (IV), pri teplote od 20 do 77°C, čím sa po izolácii získa zlúčenina vzorca (VI):

kde Bn reprezentuje benzylovú skupinu, z karboxylovej skupiny heterocyklu sa odstráni chrániaca skupina katalytickou hydrogenáciou, čím sa získa perindopril vzorca (I), ktorý sa konvertuje, pokiaľ je to potrebné, na farmaceutický prijateľnú soľ, napr. Zerc-butylamínovú soľ.

Spôsob je predovšetkým dôležitý kvôli nasledujúcim dôvodom:

Kopulácia benzylesteru vzorca (IV) so zlúčeninou vzorca (V) v alkalickom prostredí bola opísaná v patentovej prihláške EP 0 308 341, ale za týchto opísaných podmienok (použitie 3 molov zlúčeniny vzorca (V), 3 mólóv trietylamínu, 3,8 mólu 1-hydroxybenzotriazolu a 2,9 mólu dicyklohexylkarbodiimidu na mól používanej zlúčeniny vzorca (IV)) vzniká mnoho sekundárnych produktov.

Predovšetkým, získaná zlúčenina vzorca (VI) obsahuje významné množstvá (5 až 15%) nečistôt vzorcov (VII) a (VIII), ktoré pri debenzylácii vedú k nečistotám vzorcov (II) a (III)

Η

(VH)

Η

^H3^CS^A₀ °

ΟΒη

(VHI)

- Prihlasovateľ neočakávane zistil, že zníženie, alebo dokonca vynechanie, trietylamínu pri kopulačnom kroku, umožňuje obmedziť množstvo nečistôt vzorcov (VII) a (VIII) v zlúčenine vzorca (VI) na menej než 1,5%.

- Katalytickou hydrogenáciou zlúčeniny vzorca (VI) sa získa perindopril s ďaleko lepšou čistotou a predovšetkým množstvo nečistôt vzorcov (II) a (III) je menšie než 0,2%, resp. 0,1%.

- Navyše zníženie množstva zlúčeniny vzorca (V), 1-hydroxybenzotriazolu a dicyklohexylkarbodiimidu pri kopulačnom kroku umožňuje získať zlúčeninu vzorca (VI) prakticky v takom množstve ako by sa používalo väčšie množstvo činidiel, čím je tento spôsob v priemyselnom meradle omnoho výhodnejší.

Príklady uvedené nižšie ilustrujú predložený vynález, ale nemajú ho nijako limitovať.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Benzyl-(2S',3aS,7aS’)-l-{(2S)-2-[(lS')-l-(etoxykarbonyl)-butylamino]-propionyl}-oktahydro-l//-indol-2-karboxylát:

Za stáleho miešania sa do reaktora zavedie 1 kg benzylesteru paratoluénsulfonátu (25’,3a5',7a5)-oktahydroindol-2-karboxylovej kyseliny, 0,06 kg trietylamínu, 4,6 1 etylacetátu a po 10 minútach miešania pri izbovej teplote sa pridá 0,52 kg V-[(S)-etoxykarbonyl-l-butyl]-(5’)-alanín, 0,15 kg 1hydroxybenzotriazolu a 0,5 kg dicyklohexylkarbodiimidu. Heterogénna zmes sa potom za stáleho miešania zahrieva pri teplote 30°C počas 3 hodín a následne sa ochladí na teplotu 0°C a filtruje sa. Filtrát sa potom premyje a zahusťuje sa do sucha, čím sa získa požadovaný produkt vo výťažku 92%.

Príklad 2 (25,3a5,7a5)-l-{(25')-2-[(l₁S')-l-(etoxykarbonyl)-butylamino]-propionyl}-oktahydro-1 //-indol-2-karboxylová kyselina

Zvyšok získaný v predchádzajúcom kroku (1 kg) sa rozpustí v 1 1 metylcyklohexánu a roztok sa prevedie do hydrogenátora, pridá sa 0,13 kg 5% paládia na aktívnom uhlí suspendovaného v 0,4 1 metyl-cyklohexáne a následne voda.

Zmes sa potom hydrogenuje pri tlaku 0,5 bar pri teplote od 15 do 30°C, pokiaľ sa neabsorbuje teoretické množstvo vodíka. Po odstránení katalyzátora filtráciou sa vodná fáza z filtrátu premyje metyl-cyklohexánom a potom sa lyofilizuje, čím sa získa požadovaný produkt vo výťažku 94%.

Príklad 3

Ferc-butylamín (2S,3aS,7a5^,)-l-{(25')-2-[(lS')-l-(etoxykarbonyl)-butylamino]propionylj-oktahydro-1 //-indol-2-karboxylovej kyseliny

Lyofilizát získaný v predchádzajúcom kroku (1 kg) sa rozpustí v 14 1 etylacetátu, potom sa pridá 0,2 kg Zerc-butylamínu a 2 1 etylacetátu. Vzniknutá suspenzia sa zahrieva pri refluxe, pokiaľ sa celkom nerozpustí a výsledný roztok sa potom filtruje a chladí sa za stáleho miešania na teplotu 15 - 20°C.

Získaný precipitát sa potom odfiltruje, pomocou etylacetátu sa z neho opäť urobí pasta, potom sa suší a melie sa, čím sa získa požadovaný produkt vo výťažku 95%.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob priemyselnej výroby perindoprilu všeobecného vzorca (I):

   a jeho farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že benzylester vzorca (IV):

   v ktorom Bn reprezentuje benzylovú skupinu, reaguje so zlúčeninou vzorca (V):

   CH₃

   CH, (V)

   EtO₂C^z(S) NH^X(S) CO₂H v etyiacetáte, v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu v množstve od 0,4 do 0,6 mólu na mól použitej zlúčeniny vzorca (IV) a v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v množstve od 1 do 1,2 mólu na mól zlúčeniny vzorca (IV) pri absencii trietylamínu alebo v prítomnosti trietylamínu v množstve, ktoré je menšie než alebo rovné 1 mólu na mól používanej zlúčeniny vzorca (IV), pri teplote od 20 do 77°C, čím sa po izolácii získa zlúčenina vzorca (VI):

   kde Bn reprezentuje benzylovú skupinu, z karboxylovej skupiny heterocyklu sa odstráni chrániaca skupina katalytickou hydrogenáciou, čím sa získa perindopril vzorca (I), ktorý sa konvertuje, pokiaľ je treba, na farmaceutický prijateľnú soľ.
2. 2. Spôsob výroby perindoprilu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že perindopril je vo forme Zerc-butylamínovej soli.
3. 3. Spôsob výroby podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kopulačná reakcia sa uskutočňuje pri absencii trietylamínu.
4. 4. Spôsob výroby podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kopulačná reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti trietylamínu v množstve, ktoré je menšie alebo rovné 1 mólu na mól používanej zlúčeniny vzorca (IV).
5. 5. Spôsob výroby podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že kopulačná reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti trietylamínu v množstve, ktoré je menšie alebo rovné 0,25 mólu na mól používanej zlúčeniny vzorca (IV).
6. 6. Spôsob výroby podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (VI) sa získa s nečistotami zlúčenín vzorcov (VII) a (VIII), ktorých množstvo je menšie než 1,5%.
7. 7. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že perindopril sa získa s nečistotami zlúčenín vzorcov (II) a (III), ktorých množstvo je menšie než 0,2%, resp. 0,1%.