DE60300106T2 - Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-((S)-Alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril - Google Patents
Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-((S)-Alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril Download PDFInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur technischen Synthese von Verbindungen der Formel (I): in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder Benzylgruppe und R2 eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeuten,
und deren Verwendung bei der technischen Synthese von Perindopril der Formel (II): und von dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen. - Perindopril sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, und insbesondere sein tert.-Butylaminsalz, besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
- Die Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin I umwandelnde Enzym (oder Kininase II) zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßverengend) zu verhindern und andererseits dem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) in ein inaktives Peptid vorzubeugen.
- Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Wirkungen von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen bei, insbesondere bei arterieller Hypertension und Herzinsuffizienz.
- Perindopril, seine Herstellung und seine Anwendung in der Therapie sind bereits in dem Europäischen Patent 0 049 658 beschrieben worden.
- Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung ist es von Bedeutung, sie mit Hilfe eines technischen Syntheseverfahrens herstellen zu können, welches effektiv ist, Perindopril mit einer guten Ausbeute und einer ausgezeichneten Reinheit liefert, ausgehend von kostengünstigen und leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien.
- Die Patentanmeldung
EP 1 256 590 beschreibt bereits ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Dieses Verfahren besitzt jedoch den Nachteil, daß als Ausgangsmaterial ein (2S)-Dihydroindol-2-carbonsäureester verwendet wird, der im Handel nicht erhältlich ist und dessen Herstellung ausgehend von Indol-2-carbonsäure mehrere Synthesestufen (darunter eine Stufe der optischen Aufspaltung) erforderlich macht. - Die Anmelderin hat nunmehr ein neues Verfahren zur technischen Synthese der Derivate der Formel (I) bereitgestellt, welches den Vorteil besitzt, als einzige Quellen der Chiralität Alanin, ein natürliches und demzufolge kostengünstiges Ausgangsmaterial, und ein leicht zugängliches Serin-Derivat zu benötigen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur technischen Synthese der Verbindung der Formel (I): in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder Benzylgruppe und R2 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion bedeuten,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2,7-Oxepandion der Formel (III): mit der Verbindung der Formel (IV): in der R'1 eine Benzylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, R3 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion, die von R'1 verschieden ist, und X ein Brom- oder Iodatom bedeuten,
in Gegenwart von Zink oder Zink/Kupfer-Amalgam umsetzt,
so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminfunktion die Verbindung der Formel (V) erhält: in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man durch Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, oder einem Peptid-Kupplungsmittel cyclisiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VI): in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man einer Kupplungsreaktion in Gegenwart von Titan unterwirft, zur Bildung der Verbindung der Formel (VII): in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man entweder mit dem Alanin-Derivat der Formel (VIIIa): in der R2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Ethylacetat, in Gegenwart einer Dicyclohexylcarbodiimid-Menge zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (VII), einer Triethylamin-Menge zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (VII) und gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol bei einer Temperatur zwischen 20 und 50°C umsetzt,
oder mit dem Säurechlorid der Formel (VIIIb): in der R2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, so daß man nach der Isolierung und der Umkristallisation die Verbindung der Formel (IX) erhält: in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel, bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 30 bar hydriert, so daß man nach der eventuellen Abspaltung der Schutzgruppe oder den erneuten Schutz der Säurefunktion die Verbindung der Formel (I) erhält. - Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) wird anschließend gegebenenfalls einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppen der Säure- und Amin-Funktionen, gefolgt von einer Kupplungsreaktion entweder mit 2-Oxo-pentansäureethylester unter den Bedingungen der reduzierenden Aminierung,
oder mit einer Verbindung der Formel (X): in der G eine austretende Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Halogenatom, -O-SO2CH3 und unterworfen, so daß man optisch reines Perindopril erhält, welches man gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wie das tert.-Butylaminsalz, umwandelt. - Als Schutzgruppen der Aminfunktion, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, kann man in nicht einschränkender Weise die tert.-Butyloxycarbonylgruppe und die Benzylgruppe nennen.
- Das folgende Beispiel verdeutlicht die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
- BEISPIEL: (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
- Stufe A: (8S)-9-Benzyloxy-8-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-6,9-dioxo-nonansäure
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g 2,7-Oxepandion, 1 Liter Dimethylformamid, 204 g Zinkpulver und dann 758 g (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-iodpropansäurebenzylester. Man läßt die Temperatur der Reaktionsmischung unter Rühren auf 60°C ansteigen und hält diese Temperatur dann während 1 Stunde aufrecht. Anschließend bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, filtriert, gießt auf eine eisgekühlte 5%-ige Chlorwasserstoffsäurelösung, extrahiert mit Ethylacetat und dampft zur Trockne ein.
- Man erhält die (8S)-9-Benzyloxy-8-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-6,9-dioxo-nonansäure mit einer Ausbeute von 80%.
- Stufe B: (8S)-8-Amino-9-benzyloxy-6,9-dioxo-nonansäure
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 1,5 Liter Dichlormethan und 56 g Trifluoressigsäure. Nach dem Rühren während 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur gibt man 2 Liter einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zu, extrahiert mit Dichlormethan und dampft zur Trockne ein.
- Man erhält in dieser Weise (8S)-8-Amino-9-benzyloxy-6,9-dioxo-nonansäure mit einer Ausbeute von 90%.
- Stufe C: (2S)-4,9-Dioxo-2-azonancarbonsäurebenzylester
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 2 Liter Ethylacetat, dann 44 g 1-Hydroxybenzotriazol und 140 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man bringt die Mischung anschließend während 3 Stunden auf 30°C, kühlt ab und filtriert. Anschließend wäscht man das Filtrat und dampft zur Trockne ein.
- Man erhält in dieser Weise (2S)-4,9-Dioxo-2-azonancarbonsäurebenzylester mit einer Ausbeute von 95%.
- Stufe D: (2S)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester, p-Toluolsulfonat
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 2 Liter einer 0,7 M Suspension von Titan-auf-Graphit in Tetrahydrofuran, erhitzt zum Sieden am Rückflug und gibt langsam eine Lösung von 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 2 Liter Tetrahydrofuran zu. Nachdem man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gebracht hat, filtriert man sie über eine Siliciumdioxidschicht, wäscht und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man nimmt das rohe Produkt mit Toluol auf, gibt 131 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zu, erhitzt die Suspension zum Sieden am Rückflug und entfernt das Wasser durch azeotropische Destillation. Man kühlt das Medium auf Raumtemperatur ab, filtriert, wäscht das Salz mit Toluol und trocknet es.
- Man erhält das p-Toluolsulfonat des (2S)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylesters mit einer Ausbeute von 77%.
- Stufe E: (2S)-1-{(2S)-2-((tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionyl}-2,3-dihydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß unter Rühren mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 46 g Triethylamin, 1 Liter Tetrahydrofuran und dann nach dem Rühren während 10 Minuten bei Raumtemperatur mit 88 g N-[tert.-Butyloxycarbonyl]-(S)-alanin und 100 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt die heterogene Mischung anschließend während 6 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt dann auf 0°C ab und filtriert.
- Man wäscht das Filtrat dann, kristallisiert das Produkt aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (10/1) um und erhält das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 81% und einer chemischen Reinheit von 98%.
- Stufe F: (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-((tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
- Man beschickt ein Hydriergefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Essigsäure und 5 g 10% Pt/C. Man hydriert unter einem Druck von 5 bar bei Raumtemperatur bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge.
- Man entfernt den Katalysator durch Filtration, kühlt auf eine Temperatur zwischen 0 und 5°C ab und gewinnt den erhaltenen Feststoff durch Filtration. Man wäscht den Filterkuchen und trocknet ihn bis zur Gewichtskonstanz.
- Man erhält in dieser Weise (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure mit einer Ausbeute von 87% und einer Enantiomerenreinheit von 99%.
Claims (4)
- Verfahren zur technischen Synthese der Verbindungen der Formel (I): in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder Benzylgruppe und R2 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,7-Oxepandion der Formel (III): mit der Verbindung der Formel (IV): in der R'1 eine Benzylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, R3 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion, die von R'1 verschieden ist, und X ein Brom- oder Iodatom bedeuten, in Gegenwart von Zink oder Zink/Kupfer-Amalgam umsetzt, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminfunktion die Verbindung der Formel (V) erhält: in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man durch Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, oder einem Peptid-Kupplungsmittel cyclisiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VI): in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man einer Kupplungsreaktion in Gegenwart von Titan unterwirft, zur Bildung der Verbindung der Formel (VII): in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man entweder mit dem Alanin-Derivat der Formel (VIII): in der R2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Ethylacetat, in Gegenwart einer Dicyclohexylcarbodiimid-Menge zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (VII), einer Triethylamin-Menge zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (VII) und gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol bei einer Temperatur zwischen 20 und 50°C umsetzt, oder mit dem Säurechlorid der Formel (VIIIb): in der R2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, so daß man nach der Isolierung und der Umkristallisation die Verbindung der Formel (IX) erhält: in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel, bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 30 bar hydriert, so daß man nach der eventuellen Abspaltung der Schutzgruppe oder den erneuten Schutz der Säurefunktion die Verbindung der Formel (I) erhält.
- Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoffdruck der Hydrierreaktion zwischen 1 und 10 bar liegt.
- Syntheseverfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des Derivats der Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe bedeuten.
- Verfahren zur Synthese von Perindopril oder von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) nach dem Verfahren nach Anspruch 1 erhalten worden ist.
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