CN100491339C - 一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗肿瘤药物美法仑(Melphalan)的合成工艺,其特征在于包括以下步骤:(1)酯化反应;(2)氨基保护反应;(3)还原反应;(4)羟乙基化反应;(5)氯化反应;(6)脱保护反应。本发明采用氯化剂和无水乙醇保护羧基,二碳酸二叔丁酯保护氨基,再经加氢还原、羟乙基化、氯化、盐酸溶液水解得到美法仑。此发明具有成本低、反应条件温和、毒性低、工艺操作方便、收率高以及适合工业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物美法仑(Melphalan)的合成工艺,属于药物合成领域。
背景技术
美法仑(Melphalan)是苯丙氨酸氮芥的左旋体,其化学名为4—[双(2—氯乙基)—氨基]—L—苯丙氨酸
(4-bis(2-chloroethyl)amino-L-phenylalanine),其结构式为:
美法仑是一种周期非特异的抗肿瘤药,由于其结构的特异性,可进入肿瘤细胞内而发生作用,导致肿瘤细胞死亡,从而起到抗肿瘤作用。最初美法仑仅用于治疗多发性骨髓瘤,之后的临床研究表明美法仑有更为广泛的抗肿瘤谱。目前美法仑能通过全身给药治疗乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤等,通过局部灌注还能治疗肢体恶性肿瘤,如恶性黑色素瘤、骨肉瘤及软组织肉瘤等,其应用十分广泛,并且效果值得肯定。
美法仑最早于1953年由Bergel和Stock研发成功。目前,关于美法仑的合成方法的报道主要有以下几种:
如US3032584所述的方法,以4-硝基苯丙氨酸或L—4—硝基苯丙氨酸为原料合成美法仑。在该合成方法中,首先要对原料的氨基酸部分进行保护(乙酯化保护羧基;苯酐保护氨基)得到一个较稳定的全保护物,将对位的硝基部分修饰后,再通过加氢气还原,羟乙基化,氯化三步反应得到美法仑的有效基团氮芥,最后采用盐酸回流的方法对氨基酸部分进行脱保护,得到美法仑产品。此合成方法的不足之处主要有以下几个方面:(1)采用了苯酐保护氨基的反应需要分两步来完成,导致收率很低(65%左右);(2)采用了毒性较大的苯作为反应溶剂,在操作过程中对人体毒害较大;(3)利用丙酮石油醚混合溶剂进行重结晶,溶剂用量较大,并且重复利用比较困难,造成反应成本的增加,不利于工业化生产。
US3032585所述的合成方法中,对美法仑的重要中间体4—硝基—N—邻苯二甲酰基—DL—苯丙氨酸进行拆分后,再合成美法仑的有效基团氮芥,最终得到美法仑产品;而GB1377336所述的合成方法是从消旋的美法仑经过拆分得到L型异构体,这两种合成方法都是在US3032584所述的合成方法基础上进行的改进,虽然都能得到合格的旋光的美法仑产品,但是操作过程更加繁琐,收率更低。
JP62192357所述的合成方法中以L—4—硝基苯丙氨酸为起始原料,采用邻苯二甲酰亚胺衍生物代替苯酐来保护氨基,但此合成方法在羧基保护和氨基保护方面的操作过程仍然很繁琐,不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种更适合工业化生产的新的抗肿瘤药物美法仑(Melphalan)的合成工艺。本发明采用氯化剂和无水乙醇保护羧基,二碳酸二叔丁酯保护氨基,再经加氢还原、羟乙基化、氯化、盐酸溶液水解得到美法仑,具体的合成步骤如下:
(1)酯化反应:将原料L—4—硝基苯丙氨酸和无水乙醇混合,向得到的原料混合物中加入氯化剂,加热回流进行反应,得到L—4—硝基苯丙氨酸乙酯;
(2)氨基保护反应:用溶剂和三乙胺溶解步骤(1)得到的L—4—硝基苯丙氨酸乙酯,向所得的反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯进行反应,所得反应液依次用盐酸溶液和水洗涤来分出有机相,干燥有机相,得到N—叔丁氧羰基—L—4—硝基苯丙氨酸乙酯;
(3)还原反应:用溶剂溶解步骤(2)所得产物,得到的混合溶液置入反应器中,向反应器中加入催化剂后,再通入氢气反应,得到的N—叔丁氧羰基—L—4—氨基苯丙氨酸乙酯;
(4)羟乙基化反应:用醋酸溶液溶解步骤(3)所得产物,得到的混合溶液中加入环氧乙烷进行反应,再将所得反应液中未反应的环氧乙烷除去,向其中加入氯仿进行萃取,分出氯仿层,水洗并干燥氯仿层,得到4—[双(2—羟乙基)—氨基]—N—叔丁氧羰基—L—苯丙氨酸乙酯;
(5)氯化反应:用溶剂溶解步骤(4)得到的产物,向所得溶液中加入氯化剂进行反应,得到4—[双(2—氯乙基)—氨基]—N—叔丁氧羰基—L—苯丙氨酸乙酯;
(6)脱保护反应:将步骤(5)所得产物与盐酸溶液混合,所得的混合溶液加热回流进行反应,得到的反应液用烃类溶剂或酯类溶剂或烃类和酯类的混合溶剂洗,再用活性碳脱色至无色,调节所得溶液的PH值在4~5后过滤,得到4—[双(2—氯乙基)—氨基]—L—苯丙氨酸固体,即美法仑。
上述的合成步骤中,步骤(1)和(5)中所述的氯化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种。
步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种的混合物;步骤(1)得到的L—4—硝基苯丙氨酸乙酯与二碳酸二叔丁酯的质量比为1:0.8~1:1.2;加入二碳酸二叔丁酯进行反应的温度在0℃~40℃,反应5~48小时后,得到所述的反应液;盐酸溶液的摩尔浓度为0.5摩尔/升~3摩尔/升。
步骤(3)中所用溶剂为冰醋酸、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或两种混合物;催化剂为钯炭、铂炭、二氧化铂、雷尼镍中的一种;加入催化剂后,除去反应器中的空气,并控制反应器温度在10℃~50℃,再通入氢气进行反应1~10小时。
步骤(4)中加入氯仿后,用弱碱调节PH值在4~5,再分出氯仿层,所述的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、醋酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种。
步骤(5)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、二甲苯中的一种或几种的混合物;步骤(5)中加入氯化剂反应0.5~10小时,反应的温度为50℃~80℃。
步骤(6)中所述的盐酸浓度为2摩尔/升~6摩尔/升;回流反应的时间为1~3小时;所述的烃类溶剂为正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚中的一种或几种的混合溶剂;所述的酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸丙酯或两种的混合溶剂;用弱碱调节PH值在4~5,所述的弱碱为氨水和醋酸钠溶液中的一种。
合成路线如下:
本发明中的步骤(2)氨基保护反应在常温下进行,反应条件温和,此步骤的收率高达95%,降低了生产成本。步骤(2)反应得到的全保护物在形成美法仑的有效基团氮芥时,氨基保护基团叔丁氧羰基性质很稳定,还原反应速度快,反应彻底,减少了后处理操作,节省成本。另外脱保护反应时,氨基保护基团叔丁氧羰基比邻苯二甲酰保护基更容易脱除,缩短了反应时间,提高了反应效率。
总的来说,本发明的合成工艺与现有技术相比,具有成本低、反应条件温和、操作方便、收率高、以及适合大规模化工业化生产的优点。
具体实施方式
实施例1
步骤(1)酯化反应:
取100克L—4—硝基苯丙氨酸和1000毫升无水乙醇置入四口烧瓶中混合,边搅拌边滴加51毫升氯化亚砜,滴加完毕后,在78℃下加热回流2.5小时,停止加热,慢慢冷却到10℃,抽滤,滤饼在红外灯下干燥,得到107克L—4—硝基苯丙氨酸乙酯,该步骤收率为82.3%。
步骤(2)氨基保护反应:
取100克L—4—硝基苯丙氨酸乙酯和1800毫升二氯甲烷置入三口烧瓶中混合,加入60毫升三乙胺,常温搅拌下加入80克二碳酸二叔丁酯,缓慢搅拌8小时后,每次用770毫升1摩尔/升的盐酸溶液洗反应液两次,再每次用800毫升水洗三次,分出的二氯甲烷层用400克无水硫酸钠干燥,再滤除硫酸钠,蒸去溶剂得117克N—叔丁氧羰基—L—4—硝基苯丙氨酸乙酯固体,该步骤收率为95%。
步骤(3)还原反应:
取100克N—叔丁氧羰基—L—4—硝基苯丙氨酸乙酯固体和800毫升乙酸乙酯置入三口烧瓶中混合,加入含钯5%(质量分数)的钯炭3克,加热并控制温度在40℃,用氮气置换反应器中的空气三次,氢气再置换氮气三次,以500转/分的转速搅拌溶液,同时通入氢气,常压下反应2~3小时,经薄层色谱法(TLC)检测到反应终点后,停止加热,滤除钯炭,减压蒸去溶剂,得到91克N—叔丁氧羰基—L—4—氨基苯丙氨酸乙酯固体,该步骤收率为100%。
步骤(4)羟乙基化反应:
取91克N—叔丁氧羰基—L—4—氨基苯丙氨酸乙酯固体和1600毫升质量分数为50%醋酸溶液混合置入三口烧瓶中混合,搅拌下加入环氧乙烷,反应大约12小时,经TLC检测到反应终点后,加热到60℃,减压抽气2小时除去未反应的环氧乙烷,再加入400毫升氯仿,搅拌下的同时缓慢加入508克碳酸氢钠,再搅拌30分钟,分出氯仿层后,再每次用360毫升氯仿萃取水层两次,合并氯仿层,再每次用800毫升水洗所得氯仿三次,加入260克无水硫酸钠干燥,滤除硫酸钠,蒸去溶剂得到111克4—[双(2—羟乙基)—氨基]—N—叔丁氧羰基—L—苯丙氨酸乙酯固体,该步骤收率为95%。
步骤(5)氯化反应:
取100克4—[双(2—羟乙基)—氨基]—N—叔丁氧羰基—L—苯丙氨酸乙酯固体和800毫升氯仿置于三口烧瓶中混合,搅拌下加入141毫升三氯氧磷,再控制温度在61℃反应3小时,减压蒸去溶剂得到98.3g克4—[双(2—氯乙基)—氨基]—N—叔丁氧羰基—L—苯丙氨酸乙酯固体,该步骤收率为90%。
步骤(6)脱保护反应:
取100克4—[双(2—氯乙基)—氨基]—N—叔丁氧羰基—L—苯丙氨酸乙酯固体置于三口烧瓶中,加入2摩尔/升的盐酸溶液1200毫升,在110℃下回流反应2.5小时后,冷却至常温,每次加入300毫升乙酸乙酯洗反应液三次,得到的水层再每次用1.5克活性碳脱色5次至无色,用3200毫升质量分数为50%的醋酸钠溶液调节反应液PH值到4~5,抽滤,滤饼用去离子水洗3次,抽滤,50℃真空干燥,得到50克白色固体4—[双(2—氯乙基)—氨基]—L—苯丙氨酸,即美法仑,该步骤收率为71%。
整个工艺流程的收率为:47.4%。
Claims (15)
1、一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征在于,该工艺包括以下步骤:
(1)酯化反应:将原料L—4—硝基苯丙氨酸和无水乙醇混合,向得到的原料混合物中加入氯化剂,加热回流进行反应,得到L—4—硝基苯丙氨酸乙酯;
(2)氨基保护反应:用溶剂和三乙胺溶解步骤(1)得到的L—4—硝基苯丙氨酸乙酯,向所得的反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯进行反应,所得反应液依次用盐酸溶液和水洗涤来分出有机相,干燥有机相,得到N—叔丁氧羰基—L—4—硝基苯丙氨酸乙酯;
(3)还原反应:用溶剂溶解步骤(2)所得产物,得到的混合溶液置入反应器中,向反应器中加入催化剂后,再通入氢气反应,得到N—叔丁氧羰基—L—4—氨基苯丙氨酸乙酯;
(4)羟乙基化反应:用醋酸溶液溶解步骤(3)所得产物,得到的混合溶液中加入环氧乙烷进行反应,再将所得反应液中未反应的环氧乙烷除去,向其中加入氯仿进行萃取,分出氯仿层,水洗并干燥氯仿层,得到4—[双(2—羟乙基)—氨基]—N—叔丁氧羰基—L—苯丙氨酸乙酯;
(5)氯化反应:用溶剂溶解步骤(4)得到的产物,向所得溶液中加入氯化剂进行反应,得到4—[双(2—氯乙基)—氨基]—N—叔丁氧羰基—L—苯丙氨酸乙酯;
(6)脱保护反应:将步骤(5)所得产物与盐酸溶液混合,所得的混合溶液加热回流进行反应,得到的反应液用烃类溶剂或酯类溶剂或烃类和酯类的混合溶剂洗,再用活性碳脱色至无色,调节所得溶液的PH值在4~5后过滤,得到4—[双(2—氯乙基)—氨基]—L—苯丙氨酸固体,即美法仑。
2、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征是:步骤(1)和(5)中所述的氯化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种。
3、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征是:步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种的混合物。
4、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征是:步骤(2)中所述的L—4—硝基苯丙氨酸乙酯与二碳酸二叔丁酯的质量比为1:0.8~1:1.2;步骤(2)中加入二碳酸二叔丁酯进行反应的温度在0℃~40℃,反应5~48小时后,得到所述的反应液。
5、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征是:步骤(2)中所述的盐酸溶液的摩尔浓度为0.5摩尔/升~3摩尔/升。
6、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征是:步骤(3)中所用溶剂为冰醋酸、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或两种的混合物。
7、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征是:步骤(3)中所述的催化剂为钯炭、铂炭、二氧化铂、雷尼镍中的一种。
8、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征是:步骤(3)中向反应器中加入催化剂后,除去反应器中的空气,并控制反应器温度在10℃~50℃,再通入氢气进行反应1~10小时。
9、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征是:步骤(4)中加入氯仿后,用弱碱调节PH值在4~5,再分出氯仿层,所述的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、醋酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种。
10、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征是:步骤(5)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、二甲苯中的一种或几种的混合物。
11、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征是:步骤(5)中加入氯化剂反应0.5~10小时,反应的温度为50℃~80℃。
12、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征是:步骤(6)中所述的盐酸浓度为2摩尔/升~6摩尔/升。
13、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征是:步骤(6)中所述的回流反应的时间为1~3小时。
14、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征是:步骤(6)中所述的烃类溶剂为正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚中的一种或几种的混合溶剂;所述的酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸丙酯或两种的混合溶剂。
15、根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺,其特征是:步骤(6)中用弱碱调节PH值在4~5,所述的弱碱为氨水和醋酸钠溶液中的一种。
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