CN102030671B - 医药级美法仑及其盐酸一盐、二盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种医药级美法仑及其盐酸一盐和盐酸二盐的制备方法，其步骤为：（a）以4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯为原料进行氯化反应得氯化产物；（b）将氯化产物用酸进行水解/成盐反应后再用碱调pH值为0.5-3，后过滤；（c）将步骤(b)所得产物用酸溶解，脱色后过滤并将所得滤液用碱调节pH值，后再过滤；（d）向步骤（c）所得最终过滤产物中或加入盐酸进行二次成盐后再冷冻干燥，或加水后再冷冻干燥从而相应得到医药级二盐酸美法仑、一盐酸美法仑或美法仑。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药级美法仑及其盐酸一盐和二盐的制备和纯化方法，属于有机化学及药物化学领域。
背景技术
美法仑（MelpHalan），又叫4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸）及其盐酸一盐和二盐均是已知的抗肿瘤药。由于苯丙氨酸基团的存在，其易于进入肿瘤细胞内发生作用，从而有效地抑制和阻止恶性肿瘤细胞的增生和成熟。美法仑及其盐酸一盐和二盐的应用十分广泛，可用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞型白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤。美国专利p-Bis-(2-Chloroethyl)aminophenylalanine and the Process for the Production thereof(专利号：US3032584)和美国专利Process for the Production of p-Bis-(2-Chloroethyl)aminophenylalanine(专利号：US3032585)各自公开了一种美法仑的生产工艺。但这些专利的生产工艺都不能使用便宜的工业级原料来生产医药级的美法仑。
发明内容
本发明的目的是提供一种医药级美法仑及其盐酸一盐、二盐的制备。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明医药级二盐酸美法仑的制备方法包括以下步骤：
（a）氯化反应:以4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯为原料,与氯化剂进行氯化反应得到氯化产物；
（b）水解/成盐反应:将步骤(a)所得氯化产物用酸进行水解反应，后过滤，将所得第一滤液用碱调节pH值为0.5‐3，再经过滤得到第二滤饼和第二滤液；
（c）纯化：将步骤(b)所得第二滤饼用酸溶解，再加入活性炭脱色，后抽滤得第三滤液，将所得第三滤液用碱调节pH值为0.5-3，后再过滤得到第四滤饼和第四滤液；
（d）二次成盐/冷冻干燥：将步骤(c)最终所得滤饼用盐酸二次成盐，所得溶液经冷冻干燥后得到医药级二盐酸美法仑。
进一步地，本发明在步骤（c）中可进行滤液回收和提纯，将所述第二滤液和第四滤液混合，用碱调pH值，析出固体，后抽滤得到第五滤饼；将第五滤饼先用酸溶解，再用碱调pH值到0.5-3，抽滤得第六滤饼；将第六滤饼用酸溶解，加入活性炭脱色，抽滤得第七滤液；将所得第七滤液用碱调pH值为0.5-3，再过滤得到第八滤饼。
本发明医药级一盐酸美法仑的制备方法包括以下步骤：
（a）氯化反应:以4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯为原料,与氯化剂进行氯化反应得到氯化产物；
（b）水解/成盐反应:将步骤(a)所得氯化产物用酸进行水解反应，后过滤，将所得第一滤液用碱调节pH值为0.5-3，再经过滤得到第二滤饼和第二滤液；
（c）纯化：将步骤(b)所得第二滤饼用酸溶解，再加入活性炭脱色，后抽滤得第三滤液，将所得第三滤液用碱调节pH值为0.5-3，后再过滤得到第四滤饼和第四滤液；
（d）冷冻干燥：向步骤(c)最终所得滤饼中加入水，再经冷冻干燥得到医药级盐酸美法仑。
进一步地，本发明在步骤（c）中可进行滤液回收和提纯，即将所述第二滤液和第四滤液混合，用碱调pH值，析出固体，后抽滤得到第五滤饼；将第五滤饼先用酸溶解，再用碱调pH值到0.5-3，抽滤得第六滤饼；将第六滤饼用酸溶解，加入活性炭脱色，抽滤得第七滤液；将所得第七滤液用碱调pH值为0.5-3，再过滤得到第八滤饼。
本发明医药级美法仑的制备方法包括以下步骤：
（a）氯化反应:以4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯为原料,与氯化剂进行氯化反应得到氯化产物；
（b）水解/成盐反应:将步骤(a)所得氯化产物用酸进行水解反应，后过滤将所得第一滤液用碱调pH值为0.5-3，再经过滤得到第二滤饼和第二滤液；
（c）纯化/中和：将步骤(b)所得第二滤饼用酸溶解，再加入活性炭脱色，后抽滤得第三滤液，将所得第三滤液用碱调节pH值为0.5-3，后再过滤得到第四滤饼和第四滤液；将所得第四滤饼用碱调节pH值为3.5-7，后再过滤得到第五滤饼；
（d）冷冻干燥：向步骤(c)最终所得滤饼中加入水，再经冷冻干燥得到医药级美法仑。
进一步地，本发明在步骤（c）中可进行滤液回收和提纯，将所述第二滤液和第四滤液混合，用碱调pH值，析出固体，后抽滤得到第六滤饼；将第六滤饼先用酸溶解，再用碱调pH值到0.5-3，抽滤得第七滤饼；将第七滤饼用酸溶解，加入活性炭脱色，抽滤得第八滤液；将所得第八滤液用碱调pH值为3.5-7，过滤得到第九滤饼。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明制备方法思路独特，使用工业级的原料，通过在水解/成盐、纯化、中和等步骤中将pH值调节至适当值并进行相关过滤环节，即实现使用便宜的工业级原料仅经过四步法即制备出符合医药级的二盐酸美法仑、一盐酸美法仑、美法仑等产品。可见，本发明制备的原料成本低，产品收率高，产品质量达到医药级标准，适于工业化应用。
具体实施方式
本发明用工业级的原料经过氯化反应、水解/成盐、纯化、二次成盐/冷冻干燥，四步制备符合医药级的二盐酸美法仑产品；用工业级的原料经过氯化反应、水解/成盐、纯化、冷冻干燥，四步制备符合医药级的一盐酸美法仑产品；用工业级的原料经过氯化反应，水解/成盐，纯化/中和，冷冻干燥，四步制备符合医药级的美法仑产品。
下面通过实例对本发明作进一步说明，但不用于限制本发明。
（一）本发明按以下反应式进行二盐酸美法仑（Melphalan 2HCl）的制备和提纯：
实施例1
步骤（1）：氯化反应
取2.5公斤4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯和10.5公斤甲苯于20升反应釜中混合，边搅拌边滴加2公斤三氯氧磷。滴加完毕后，再加热回流直到反应完全。冷却至室温后，加入6公斤去离子水。搅拌一小时后，分出有机层。有机层用6公斤去离子水洗后蒸去溶剂得到灰绿色油状产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。
步骤（2）：水解/成盐
取上步反应产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯置于20升反应釜中，加入4.5公斤盐酸和4公斤去离子水，加热回流50小时。冷却至室温后，抽滤，滤饼用2公斤去离子水洗涤。将滤液转移至20升反应釜中，用氨水调pH值到3。搅拌1小时，析出固体，抽滤得到第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐和第二滤液。
步骤（3）：纯化
取上步第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐置于2升反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。加入50克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用100克去离子水洗涤得第三滤液。将第三滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到3。搅拌1小时，析出固体，抽滤。滤饼用100克去离子水洗涤，得到第四滤液和280克第四滤饼。
步骤（4）：二次成盐/冷冻干燥
取上步第四滤饼置于反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。搅拌1小时完成二次成盐反应后，抽滤，滤饼用盐酸洗涤。将滤液转移至烧杯中，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得293克白色固体二盐酸4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的二盐酸美法仑（含量：99.4%；单羟基美法仑杂质：0.11%；总杂质：0.20%；水分：1.1%）。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz):δ7.05(d,2H),6.45(d,2H),3.99(m,1H),3.63(m,8H),2.98(d,2H).
13C-NMR(DMSO-d6,100MHz):δ170.8,145.8,131.2,123.5,112.7,53.9,52.7,41.6,39.3.
元素分析C13H20Cl4N2O2计算值(%):C,41.29;H,5.33;N,7.41;Cl,37.50;
实验值(%):C,39.84;H,5.86;N,7.29;Cl,37.79.
实施例2
按实施例1的步骤（1）至步骤（3）操作后，将步骤（2）所得第二滤液和步骤（3）所得第四滤液在烧杯中混合，用氨水调pH值到8。抽滤，将滤饼置于2升烧杯中，边搅拌边滴加盐酸至固体完全溶解，用氨水调pH值到3，搅拌1小时，析出固体，抽滤得76克滤饼。将滤饼置于500毫升反应釜中，加入152克的2.5M盐酸。后加入15克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用38克的去离子水洗涤。将滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到3，搅拌1小时，析出固体，抽滤。将滤饼用38克去离子水洗涤4次。得到55克固体产物。取该所得固体产物置于反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。搅拌1小时完成二次成盐反应 后，抽滤，滤饼用盐酸洗涤。将滤液转移至烧杯中，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得与实施例1相同的白色固体二盐酸4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的二盐酸美法仑（含量：99.2%；单羟基美法仑杂质：0.09%；总杂质：0.19%；水分：1.0%）。
实施例3
步骤（1）：氯化反应
取2.5公斤4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯和10.5公斤甲苯于20升反应釜中混合，边搅拌边滴加2公斤三氯氧磷。滴加完毕后，再加热回流直到反应完全。冷却至室温后，加入6公斤去离子水。搅拌一小时后，分出有机层。有机层用6公斤去离子水洗后蒸去溶剂得到灰绿色油状产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。
步骤（2）：水解/成盐
取上步氯化产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯置于20升反应釜中，加入4.5公斤盐酸和4公斤去离子水，加热回流50小时。冷却至室温后，抽滤，滤饼用2公斤去离子水洗涤。将滤液转移至20升反应釜中，用氨水调pH值到2。搅拌1小时，析出固体，抽滤得到第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐和第二滤液。
步骤（3）：纯化
取上步第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐置于2升反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。加入50克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用100克去离子水洗涤得第三滤液。将第三滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到2。搅拌1小时，析出固体，抽滤。滤饼用100克去离子水洗涤，得到第四滤液和266克第四滤饼。
步骤（4）：二次成盐/冷冻干燥
取上步得到的第四滤饼置于反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。搅拌1小时完成二次成盐反应后，抽滤，滤饼用盐酸洗涤。将滤液转移至烧杯中，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得与实施例1相同的白色固体二盐酸4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的二盐酸美法仑（含量：99.3%；单羟基美法仑杂质：0.10%；总杂质：0.20%；水分：0.8%）。
实施例4
按实施例3的步骤（1）至步骤（3）操作后，将步骤（2）所得第二滤液和步骤（3）所得第四滤液在烧杯中混合，用氨水调pH值到4。抽滤。将滤饼置于2升烧杯中，边搅拌边滴加盐酸至固体完全溶解，用氨水调pH值到2，搅拌1小时，析出固体，抽滤得65克滤饼。将滤饼置于500毫升反应釜中，加入130克的2.5M盐酸。后加入15克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用33克的去离子水洗涤。将滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到2，搅拌1小时，析出固体，抽滤。将滤饼用33克去离子水洗涤4次。得到46克固体产物。取该所得固体产物置于反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。搅拌1小时完成二次成盐反应后，抽滤，滤饼用盐酸洗涤。将滤液转移至烧杯中，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得与实施例1相同的白色固体二盐酸4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的二盐酸美法仑（含量：99.1%；单羟基美法仑杂质：0.10%；总杂质：0.20%；水分：0.6%）。
实施例5
步骤（1）：氯化反应
取2.5公斤4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯和10.5公斤甲苯于20升反应釜中混合，边搅拌边滴加2公斤三氯氧磷。滴加完毕后，再加热回流直到反应完全。冷却至室温后，加入6公斤去离子水。搅拌一小时后，分出有机层。有机层用6公斤去离子水洗后蒸去溶剂得到灰绿色油状产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。
步骤（2）：水解/成盐
取上步反应产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯置于20升反应釜中，加入4.5公斤盐酸和4公斤去离子水，加热回流50小时。冷却至室温后，抽滤，滤饼用2公斤去离子水洗涤。将滤液转移至20升反应釜中，用氨水调pH值到0.5。搅拌1小时，析出固体，抽滤得到第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐和第二滤液。
步骤（3）：纯化
取上步所得第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐置于2升反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。加入50克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用100克去离子水洗涤得第三滤液。将第三滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到0.5。搅拌1小时，析出固体，抽滤。滤饼用100克去离子水洗涤，得到第四滤液和235克第四滤饼。
步骤（4）：二次成盐/冷冻干燥
取上步所得第四滤饼置于反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。搅拌1小时完成二次成盐反应后，抽滤，滤饼用盐酸洗涤。将滤液转移至烧杯中，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得与实施例1相同的白色固体二盐酸4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的二盐酸美法仑（含量：99.5%；单羟基美法仑杂质：0.12%；总杂质：0.21%；水分：0.9%）。
实施例6
按实施例5的步骤（1）至步骤（3）操作后，将步骤（2）所得第二滤液和步骤（3）所得第四滤液在烧杯中混合，用氨水调pH值到1。抽滤。将滤饼置于2升烧杯中，边搅拌边滴加盐酸至固体完全溶解，用氨水调pH值到0.5，搅拌1小时，析出固体，抽滤得30克滤饼。将滤饼置于250毫升反应釜中，加入60克的2.5M盐酸。后加入10克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用15克的去离子水洗涤。将滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到0.5，搅拌1小时，析出固体，抽滤。将滤饼用15克去离子水洗涤4次。得到25克固体产物。取该所得固体产物置于反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。搅拌1小时完成二次成盐反应后，抽滤，滤饼用盐酸洗涤。将滤液转移至烧杯中，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得与实施例1相同的白色固体二盐酸4-(双 (2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的二盐酸美法仑（含量：99.3%；单羟基美法仑杂质：0.11%；总杂质：0.22%；水分：0.8%）。
（二）本发明按以下反应式进行一盐酸美法仑（Melphalan HCl）的制备和提纯：
实施例1
步骤（1）：氯化反应
取2.5公斤4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯和10.5公斤甲苯于20升反应釜中混合，边搅拌边滴加2公斤三氯氧磷。滴加完毕后，再加热回流直到反应完全。冷却至室温后，加入6公斤去离子水。搅拌一小时后，分出有机层。有机层用6公斤去离子水洗后蒸去溶剂得到灰绿色油状产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。
步骤（2）水解/成盐：
取上步反应产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯置于20升反应釜中，加入4.5公斤盐酸和4公斤去离子水，加热回流50小时。冷却至室温后，抽滤，滤饼用2公斤去离子水洗涤。将滤液转移至20升反应釜中，用氨水调pH值到3。搅拌1小时，析出固体，抽滤得到第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐和第二滤液。
步骤（3）：纯化
取上步所得第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐置于2升反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。加入50克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用100克去离子水洗涤得第三滤液。将第三滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到3。搅拌1小时，析出固体，抽滤。滤饼用100克去离子水洗涤，得到第四滤液和286克第四滤饼。
步骤（4）：冷冻干燥
取100克步骤（3）所得的第四滤饼置于烧杯中，加入80克去离子水，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得白色固体一盐酸4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的一盐酸美法仑（含量：99.3%；单羟基美法仑杂质：<0.05%；总杂质：<0.1%；水分：0.9%）。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.46(br,3H),7.09(d,2H),6.65(d,2H),3.98(m,1H),3.67(m,8H),3.02(d,2H).
13C-NMR(DMSO-d6,100MHz):δ170.7,146.0,131.2,123.5,112.5,53.8,52.6,41.7,39.4.
元素分析C13H19Cl3N2O2计算值(%):C,45.70;H,5.61;N,8.20;Cl,31.13;
实验值(%):C,45.81;H,5.56;N,7.92;Cl,30.47.
实施例2
先按实施例1的步骤（1）至步骤（3）操作，后将步骤（2）所得第二滤液和步骤（3）所得第四滤液在烧杯中混合，用氨水调pH值到8。抽滤。将滤饼置于2升烧杯中，边搅拌边滴加盐酸至固体完全溶解，用氨水调pH值到3，搅拌1小时，析出固体，抽滤得69克滤饼。将滤饼置于500毫升反应釜中，加入138克的2.5M盐酸。后加入15克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用35克的去离子水洗涤。将滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到3，搅拌1小时，析出固体，抽滤。将滤饼用35克去离子水洗涤4次。得到51克固体产物。取该所得固体产物置于烧杯中，加入40克去离子水，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得与实施例1相同的白色固体一盐酸4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯 丙氨酸，即达到医药级的一盐酸美法仑（含量：99.2%；单羟基美法仑杂质：<0.05%；总杂质：<0.1%；水分：1.2%）。
实施例3
步骤（1）：氯化反应
取2.5公斤4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯和10.5公斤甲苯于20升反应釜中混合，边搅拌边滴加2公斤三氯氧磷。滴加完毕后，再加热回流直到反应完全。冷却至室温后，加入6公斤去离子水。搅拌一小时后，分出有机层。有机层用6公斤去离子水洗后蒸去溶剂得到灰绿色油状产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。
步骤（2）：水解/成盐
取上步氯化产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯置于20升反应釜中，加入4.5公斤盐酸和4公斤去离子水，加热回流50小时。冷却至室温后，抽滤，滤饼用2公斤去离子水洗涤。将滤液转移至20升反应釜中，用氨水调pH值到2。搅拌1小时，析出固体，抽滤得到第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐和第二滤液。
步骤（3）：纯化
取上步所得第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐置于2升反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。加入50克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用100克去离子水洗涤得第三滤液。将第三滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到2。搅拌1小时，析出固体，抽滤。滤饼用100克去离子水洗涤，得到第四滤液和253克第四滤饼。
步骤（4）：冷冻干燥
取100克上步所得第四滤饼置于烧杯中，加入80克去离子水，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得与实施例1相同的白色固体一盐酸4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的一盐酸美法仑（含量：99.5%；单羟基美法仑杂质：<0.05%；总杂质：<0.1%；水分：0.7%）。
实施例4
先按实施例3的步骤（1）至步骤（3）操作，后将步骤（2）所得第二滤液和步骤（3）所得第四滤液在烧杯中混合，用氨水调pH值到4。抽滤。将滤饼置于2升烧杯中，边搅拌边滴加盐酸至固体完全溶解，用氨水调pH值到2，搅拌1小时，析出固体，抽滤得62克滤饼。将滤饼置于500毫升反应釜中，加入124克的2.5M盐酸。后加入15克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用31克的去离子水洗涤。将滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到2，搅拌1小时，析出固体，抽滤。将滤饼用31克去离子水洗涤4次。得到43克固体产物。取该固体产物置于烧杯中，加入35克去离子水，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得与实施例1相同的白色固体一盐酸4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的一盐酸美法仑（含量：99.3%；单羟基美法仑杂质：<0.05%；总杂质：<0.1%；水分：0.8%）。
实施例5
步骤（1）：氯化反应
取2.5公斤4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯和10.5公斤甲苯于20升反应釜中混合，边搅拌边滴加2公斤三氯氧磷。滴加完毕后，再加热回流直到反应完全。冷却至室温后，加入6公斤去离子水。搅拌一小时后，分出有机层。有机层用6公斤去离子水洗后蒸去溶剂得到灰绿色油状产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。
步骤（2）水解/成盐：
取上步反应产物置于20升反应釜中，加入4.5公斤盐酸和4公斤去离子水，加热回流50小时。冷却至室温后，抽滤，滤饼用2公斤去离子水洗涤。将滤液转移至20升反应釜中，用氨水调pH值到0.5。搅拌1小时，析出固体，抽滤得到第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐和第二滤液。
步骤（3）：纯化
取上步第二滤饼产物置于2升反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。加入50克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用100克去离子水洗涤得第三滤液。将第三滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到0.5。搅拌1小时，析出固体，抽滤。滤饼用100克去离子水洗涤，得到第四滤液和241克第四滤饼。
步骤（4）：冷冻干燥
取100克上步所得第四滤饼产物置于烧杯中，加入80克去离子水，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得与实施例1相同的白色固体一盐酸4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的一盐酸美法仑（含量：99.2%；单羟基美法仑杂质：<0.05%；总杂质：<0.1%；水分：1.0%）。
实施例6
先按实施例5的步骤（1）至步骤（3）操作，将步骤（2）所得第二滤液和步骤（3）所得第四滤液在烧杯中混合，用氨水调pH值到1。抽滤。将滤饼置于2升烧杯中，边搅拌边滴加盐酸至固体完全溶解，用氨水调pH值到0.5，搅拌1小时，析出固体，抽滤得33克滤饼。将滤饼置于250毫升反应釜中，加入66克的2.5M盐酸。后加入10克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用17克的去离子水洗涤。将滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到0.5，搅拌1小时，析出固体，抽滤。将滤饼用17克去离子水洗涤4次。得到26克固体产物。取该所得固体产物置于烧杯中，加入36克去离子水，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得与实施例1相同的白色固体一盐酸4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的一盐酸美法仑（含量：99.1%；单羟基美法仑杂质：<0.05%；总杂质：<0.1%；水分：0.6%）。
（三）本发明按以下反应式进行美法仑（Melphalan）的制备和提纯：
实施例1
步骤（1）：氯化反应
取2.5公斤4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯和10.5公斤甲苯于20升反应釜中混合，边搅拌边滴加2公斤三氯氧磷。滴加完毕后，再加热回流直到反应完全。冷却至室温后，加入6公斤去离子水。搅拌一小时后，分出有机层。有机层用6公斤去离子水洗后蒸去溶剂得到灰绿色油状产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。
步骤（2）：水解/成盐
取上步氯化产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯置于20升反应釜中，加入4.5公斤盐酸和4公斤去离子水，加热回流50小时。冷却至室温后，抽滤得到第一滤饼和第一滤液，第一滤饼用2公斤去离子水洗涤。将第一滤液转移至20升反应釜中，用氨水调pH值到3。搅拌1小时，析出固体，抽滤得到第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐和第二滤液。
步骤（3）：纯化/中和
取上步所得的第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐置于2升反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。加入50克活性炭，加热回流1小时。 抽滤得到第三滤饼和第三滤液，第三滤饼用100克去离子水洗涤。将第三滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到3。搅拌1小时，析出固体，抽滤，滤饼用100克去离子水洗涤，得到第四滤液和276克第四滤饼。
取第四滤饼置于2升反应釜中，加入去离子水，用氨水调pH值到7。抽滤，滤饼用100克去离子水洗涤4次，得到223克第五滤饼。
步骤（4）：冷冻干燥
取100克上步第五滤饼置于烧杯中，加入80克去离子水，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得白色固体4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的美法仑（含量：99.1%；单羟基美法仑杂质：0.08%；美法仑二聚体：0.35%；总杂质：0.4%；水分：3.8%）。
1H-NMR(MeOH-d4,400MHz):δ7.14(d,2H),6.70(d,2H),3.73(dd,4H),3.68(m,1H),3.62(dd,2H),3.19(m,1H),2.90(m,1H).
元素分析C13H20Cl2N2O2计算值(%):C,51.16;H,5.94;N,9.20;Cl,23.23;
实验值(%):C,49.54;H,6.17;N,8.91;Cl,23.08.
实施例2
先按实施例1的步骤（1）至步骤（3）操作，后将步骤（2）所得第二滤液和步骤（3）所得第四滤液在烧杯中混合，用氨水调pH值到8。抽滤。将滤饼置于2升烧杯中，边搅拌边滴加盐酸至固体完全溶解，用氨水调pH值到3，搅拌1小时，析出固体，抽滤得79克滤饼。将滤饼置于500毫升反应釜中，加入188克的2.5M盐酸。后加入15克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用40克的去离子水洗涤。将滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到3，搅拌1小时，析出固体，抽滤。取滤饼置于反应釜中，加入去离子水，用氨水调pH值到7。抽滤，滤饼用40克去离子水洗涤4次，得到46克固体产物。取该固体产物置于烧杯中，加入37克去离子水，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得与实施例1相同的白色固体4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的美法仑（含量：99.0%；单羟基美法仑杂质：0.10%；美法仑二聚体：0.33%；总杂质：0.4%；水分：3.0%）。
实施例3
步骤（1）：氯化反应
取2.5公斤4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯和10.5公斤甲苯于20升反应釜中混合，边搅拌边滴加2公斤三氯氧磷。滴加完毕后，再加热回流直到反应完全。冷却至室温后，加入6公斤去离子水。搅拌一小时后，分出有机层。有机层用6公斤去离子水洗后蒸去溶剂得到灰绿色油状产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。
步骤（2）：水解/成盐
取上步氯化产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯置于20升反应釜中，加入4.5公斤盐酸和4公斤去离子水，加热回流50小时。冷却至室温后，抽滤得到第一滤饼和第一滤液，第一滤饼用2公斤去离子水洗涤。将第一滤液转移至20升反应釜中，用氨水调pH值到2。搅拌1小时，析出固体，抽滤得到第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐和第二滤液。
步骤（3）：纯化/中和
取上步所得的第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐置于2升反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。加入50克活性炭，加热回流1小时。抽滤得到第三滤饼和第三滤液，第三滤饼用100克去离子水洗涤。将第三滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到2。搅拌1小时，析出固体，抽滤，滤饼用100克去离子水洗涤，得到第四滤液和259克第四滤饼。
取第四滤饼置于2升反应釜中，加入去离子水，用氨水调pH值到5。抽滤，滤饼用100克去离子水洗涤4次，得到212克第五滤饼。
步骤（4）：冷冻干燥
取100克上步所得第五滤饼置于烧杯中，加入80克去离子水，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得白色固体4-(双(2-氯乙基)-氨基)- L-苯丙氨酸，即达到医药级的美法仑（含量：99.3%；单羟基美法仑杂质：
0.06%；美法仑二聚体：0.31%；总杂质：0.4%；水分：2.8%）。
实施例4
先按实施例3的步骤（1）至步骤（3）操作，后将步骤（2）所得第二滤液和步骤（3）所得第四滤液在烧杯中混合，用氨水调pH值到4。抽滤。将滤饼置于2升烧杯中，边搅拌边滴加盐酸至固体完全溶解，用氨水调pH值到2，搅拌1小时，析出固体，抽滤得88克滤饼。将滤饼置于500毫升反应釜中，加入176克的2.5M盐酸。后加入15克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用44克的去离子水洗涤。将滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到2，搅拌1小时，析出固体，抽滤。取滤饼置于反应釜中，加入去离子水，用氨水调pH值到5。抽滤，滤饼用44克去离子水洗涤4次，得到53克固体产物。取该固体产物置于烧杯中，加入43克去离子水，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得与实施例1相同的白色固体4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的美法仑（含量：99.2%；单羟基美法仑杂质：0.10%；美法仑二聚体：0.26%；总杂质：0.4%；水分：1.5%）。
实施例5
步骤（1）：氯化反应
取2.5公斤4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯和10.5公斤甲苯于20升反应釜中混合，边搅拌边滴加2公斤三氯氧磷。滴加完毕后，再加热回流直到反应完全。冷却至室温后，加入6公斤去离子水。搅拌一小时后，分出有机层。有机层用6公斤去离子水洗后蒸去溶剂得到灰绿色油状产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。
步骤（2）：水解/成盐
取上步氯化产物4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯置于20升反应釜中，加入4.5公斤盐酸和4公斤去离子水，加热回流50小时。冷却至室温后，抽滤得到第一滤饼和第一滤液，第一滤饼用2公斤去离子水洗 涤。将第一滤液转移至20升反应釜中，用氨水调pH值到0.5。搅拌1小时，析出固体，抽滤得到第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐和第二滤液。
步骤（3）：纯化/中和
取上步所得的第二滤饼4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐置于2升反应釜中，边搅拌边滴加盐酸至固体全溶。加入50克活性炭，加热回流1小时。抽滤得到第三滤饼和第三滤液，第三滤饼用100克去离子水洗涤。将第三滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到0.5。搅拌1小时，析出固体，抽滤，滤饼用100克去离子水洗涤，得到第四滤液和246克第四滤饼。
取第四滤饼置于2升反应釜中，加入去离子水，用氨水调pH值到3.5。抽滤，滤饼用100克去离子水洗涤4次，得到210克第五滤饼。
步骤（4）：冷冻干燥
取100克上步所得第五滤饼置于烧杯中，加入80克去离子水，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得白色固体4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到医药级的美法仑（含量：99.4%；单羟基美法仑杂质：0.07%；美法仑二聚体：0.29%；总杂质：0.4%；水分：2.3%）。
实施例6
先按实施例5的步骤（1）至步骤（3）操作，后将步骤（2）所得第二滤液和步骤（3）所得第四滤液在烧杯中混合，用氨水调pH值到1。抽滤。将滤饼置于2升烧杯中，边搅拌边滴加盐酸至固体完全溶解，用氨水调pH值到0.5，搅拌1小时，析出固体，抽滤得29克滤饼。将滤饼置于250毫升反应釜中，加入58克的2.5M盐酸。后加入10克活性炭，加热回流1小时。抽滤，滤饼用15克的去离子水洗涤。将滤液转移至反应釜中，用氨水调pH值到0.5，搅拌1小时，析出固体，抽滤。取滤饼置于反应釜中，加入去离子水，用氨水调pH值到3.5。抽滤，滤饼用15克去离子水洗涤4次，得到24克固体产物。取该固体产物置于烧杯中，加入20克去离子水，放入冷冻干燥器中预冻。将预冻好的产品进行冷冻干燥，得与实施例1相同的白色固体4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸，即达到 医药级的美法仑（含量：99.5%；单羟基美法仑杂质：0.08%；美法仑二聚体：0.27%；总杂质：0.4%；水分：1.3%）。
需要说明的是，在使用本发明方法制备符合医药级的二盐酸美法仑、一盐酸美法仑、美法仑时，步骤（a）中，可使用4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸甲酯、4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸丙酯、4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-苯甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯、4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-2-苯基乙酰基-L-苯丙氨酸乙酯、4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯等具有如式I所示结构式的化合物为原料；可使用三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、二氯亚砜、二氯化砜等中的任一种或任几种的混合物作为氯化剂。步骤（b）中，可使用盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等中的任一种或任几种的混合物作为该步骤用于进行水解反应的酸，使用NH3、氨水、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、氢氧化物等中的任一种或任几种的混合物作为该步骤用于进行pH调节的碱。在步骤（c）中，可使用盐酸作为调节pH值的酸，使用NH3、氨水、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、氢氧化物等中的任一种或任几种的混合物作为调节pH值的碱。
Claims (6)
1.一种医药级二盐酸美法仑的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（a）氯化反应:以4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯为原料,与氯化剂进行氯化反应得到氯化产物；
（b）水解/成盐反应:将步骤(a)所得氯化产物用酸进行水解反应，后过滤，将所得第一滤液用碱调节pH值为0.5-3，再经过滤得到第二滤饼和第二滤液；
（c）纯化：将步骤(b)所得第二滤饼用酸溶解，再加入活性炭脱色，后抽滤得第三滤液，将所得第三滤液用碱调节pH值为0.5-3，后再过滤得到第四滤饼和第四滤液；
（d）二次成盐/冷冻干燥：将步骤(c)最终所得滤饼用盐酸二次成盐，所得溶液经冷冻干燥后得到医药级二盐酸美法仑。
2.根据权利要求1所述的医药级二盐酸美法仑的制备方法，其特征是：在步骤（c）中，将所述第二滤液和第四滤液混合，用碱调pH值，析出固体，后抽滤得到第五滤饼；将第五滤饼先用酸溶解，再用碱调pH值到0.5-3，抽滤得第六滤饼；将第六滤饼与酸混合后，加入活性炭脱色，抽滤得第七滤液；将所得第七滤液用碱调pH值为0.5-3，再过滤得到第八滤饼。
3.一种医药级一盐酸美法仑的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（a）氯化反应:以4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯为原料,与氯化剂进行氯化反应得到氯化产物；
（b）水解/成盐反应:将步骤(a)所得氯化产物用酸进行水解反应，后过滤，将所得第一滤液用碱调节pH值为0.5-3，再经过滤得到第二滤饼和第二滤液；
（c）纯化：将步骤(b)所得第二滤饼用酸溶解，再加入活性炭脱色，后抽滤得第三滤液，将所得第三滤液用碱调节pH值为0.5-3，后再过滤得到第四滤饼和第四滤液；
（d）冷冻干燥：向步骤(c)最终所得滤饼中加入水，再经冷冻干燥得到医药级一盐酸美法仑。
4.根据权利要求3所述的医药级一盐酸美法仑的制备方法，在步骤（c）中，将所述第二滤液和第四滤液混合，用碱调pH值，析出固体，后抽滤得到第五滤饼；将第五滤饼先用酸溶解，再用碱调pH值到0.5-3，抽滤得第六滤饼；将第六滤饼与酸混合后，加入活性炭脱色，抽滤得第七滤液；将所得第七滤液用碱调pH值为0.5-3，再过滤得到第八滤饼。
5.一种医药级美法仑的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（a）氯化反应:以4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯为原料,与氯化剂进行氯化反应得到氯化产物；
（b）水解/成盐反应:将步骤(a)所得氯化产物用酸进行水解反应，后过滤,将所得第一滤液用碱调pH值为0.5-3，再经过滤得到第二滤饼和第二滤液；
（c）纯化/中和：将步骤(b)所得第二滤饼用酸溶解，再加入活性炭脱色，后抽滤得第三滤液。将所得第三滤液用碱调节pH值为0.5-3，后再过滤得到第四滤饼和第四滤液；将所得第四滤饼用碱调节pH值为3.5-7，后再过滤得到第五滤饼；
（d）冷冻干燥：向步骤(c)最终所得滤饼中加入水，再经冷冻干燥得到医药级美法仑。
6.根据权利要求5所述的医药级美法仑的制备方法，其特征是：在步骤（c）中，将所述第二滤液和第四滤液混合，用碱调pH值，析出固体，后抽滤得到第六滤饼；将第六滤饼先用酸溶解，再用碱调pH值到0.5-3，抽滤得第七滤饼；将第七滤饼与酸混合后，加入活性炭脱色，抽滤得第八滤液；将所得第八滤液用碱调pH值为3.5-7，再过滤得到第九滤饼。
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