CN104341427A - 一种培美曲塞二钠杂质的合成方法 - Google Patents

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赵孝杰
刘远慧
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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Abstract

本发明公开一种培美曲塞二钠杂质的合成方法，属于药物合成领域。该方法是将化合物I 4-(2-(2-氨基-4，4-二氢-4-氧代-3氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸和丁二酰亚胺在偶联试剂的作用下反应得到化合物II 4-(2-(2-氨基-4，4-二氢-4-氧代-3氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸丁二酰亚胺酯。

Description

一种培美曲塞二钠杂质的合成方法
技术领域
本发明涉及一种培美曲塞二钠杂质的合成方法。
背景技术
培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)，化学名为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐，是美国Eli Lilly公司研发的多靶向抗叶酸剂，适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。
4-(2-(2-氨基-4，4-二氢-4-氧代-3氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸丁二酰亚胺酯是培美曲塞二钠合成过程中产生的杂质。
随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须进行质量、安全性和效能科学评价的重要性有了更加充分的认识。与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到重视。
发明内容
本发明介绍的是一种培美曲塞二钠杂质的合成方法。
本发明提供的合成路线如下：
化合物I 4-(2-(2-氨基-4，4-二氢-4-氧代-3氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸和丁二酰亚胺在偶联试剂DCC的作用下反应得到化合物II 4-(2-(2-氨基-4，4-二氢-4-氧代-3氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸丁二酰亚胺酯。
优选的，反应时间范围是1-20小时。
优选的，反应所用的溶剂是氮氮二甲基甲酰胺。
优选的，反应的温度范围是10-50℃。
优选的，化合物I和原料丁二酰亚胺的摩尔比是1：1.0-1.2。
优选的，化合物I和DCC的比摩尔是1：1.1-1.3。
优选方案为包括以下步骤：
化合物I 4-(2-(2-氨基-4，4-二氢-4-氧代-3氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸加入反应瓶中，再加入DCC(二环已基碳亚胺)，加入氮氮二甲基甲酰胺，开启搅拌，加入丁二酰亚胺，控温25℃搅拌反应13小时，然后降温至0℃，继续搅拌30分钟，过滤除去不溶白色固体，滤液浓缩得类白色回体，即为4-(2-(2-氨基-4，4-二氢-4-氧代-3氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸丁二酰亚胺酯。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例，实施例不应视作对本发明保护范围的限定。
下面结合实例对本发明做进一步说明：
实例1
取60g化合物I 4-(2-(2-氨基-4，4-二氢-4-氧代-3氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸加入500ml三口瓶中，再加入DCC(二环已基碳亚胺)45.7g，加入氮氮二甲基甲酰胺300ml，开启搅拌，加入丁二酰亚胺20.9g，控温25℃搅拌反应13小时，然后降温至0℃，继续搅拌30分钟，过滤除去不溶白色固体，滤液在70℃水浴中减压浓缩得类白色回体66.8g，纯度95.4％，收率80.1％。
实例2
取60g化合物I 4-(2-(2-氨基-4，4-二氢-4-氧代-3氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸加入500ml三口瓶中，再加入DCC(二环已基碳亚胺)45.7g，加入氮氮二甲基甲酰胺300ml，开启搅拌，加入丁二酰亚胺20.9g，控温30℃搅拌反应10小时，然后降温至0℃，继续搅拌30分钟，过滤除去不溶白色固体，滤液在70℃水浴中减压浓缩得类白色回体65.3g，纯度96.5％，收率79.2％。
以上所述只是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的实际研究技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也被视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种培美曲塞二钠杂质的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，反应过程中需加入偶联试剂DCC(二环已基碳亚胺)。
3.根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，反应时间范围是1-20小时。
4.根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，反应所用的溶剂是氮氮二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，反应的温度范围是10-50℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，化合物I和原料丁二酰亚胺的摩尔比是1：1.0-1.2。
7.根据权利要求1所述的合成方法中，其特征是，化合物I和DCC的摩尔比是1：1.1-1.3。
8.根据权利要求1-7任一所述的培美曲塞二钠杂质的合成方法，其特征是，包括以下步骤：化合物I 4-(2-(2-氨基-4，4-二氢-4-氧代-3氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸加入反应瓶中，再加入DCC(二环已基碳亚胺)，加入氮氮二甲基甲酰胺，开启搅拌，加入丁二酰亚胺，控温25℃搅拌反应13小时，然后降温至0℃，继续搅拌30分钟，过滤除去不溶白色固体，滤液浓缩得类白色回体，即为4-(2-(2-氨基-4，4-二氢-4-氧代-3氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸丁二酰亚胺酯。
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