CN104447687B - 一种含氮七元环衍生物的工业生产方法 - Google Patents

一种含氮七元环衍生物的工业生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在酸催化的条件下发生成环反应生成含氮七元环衍生物；本发明提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，本发明一步即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说，能提高至少50％。且由于本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，适合于工业化的生产模式。

Description

一种含氮七元环衍生物的工业生产方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种含氮七元环衍生物的工业生产方法。
背景技术
含氮七元环衍生物被广泛的应用于电子、生物、医药、材料等多种领域。
如咪达唑仑，作为一种抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊厥作用的药品。由于药理作用快，代谢灭活快，持续时间短，被广泛的应用于治疗各种失眠症、睡眠节律障碍，注射剂还被广泛用于内窥镜检查及手术前给药。因此，其药物前体往往受到制药领域的广泛关注。
最常用的药物中间体如下结构式所示：
但是现有的制备方法中，针对该化合物的合成方法如下方程式所示：
从上述合成路线中可以发现，现有的技术中，针对该化合物的合成往往存在合成路线冗长、步骤复杂、副产物复杂、分离不易等问题，进而降低了生产效率、提高了生产成本。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，提供一种操作简单、成本低廉、后处理方便、产率高、适用于工业生产的制造方法。
本发明提供了一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在酸催化的条件下发生成环反应生成含氮七元环衍生物；
上述化合物A的结构式如下所示：
上述化合物B的结构式如下所示：
上述含氮七元环衍生物的结构式如下所示：
其中，上述R1、R2或R3可选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；
R4可选自氨基、胺基、卤素、羟基、羰基；
R5可选自氨基、胺基、硝基。
本发明提供的一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，还具有这样的特点，即、上述R1和R2为成环状结构；
该环状结构可以为三元烷基环、取代的三元烷基环、三元杂环、取代的三元杂环；四元烷基环、取代的四元烷基环、四元杂环、取代的四元杂环、四元芳香环、取代的四元芳香环；五元烷基环、取代的五元烷基环、五元杂环、取代的五元杂环、五元芳香环、取代的五元芳香环；六元烷基环、取代的六元烷基环、六元杂环、取代的六元杂环、六元芳香环、取代的六元芳香环；喹啉环、取代的喹啉环等。
即、如下结构式所示的结构：
值得注意的是，在本发明中，当反应产物为三元或四元环时，容易破环，且副产物较多。
此外，本发明提供的一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，还具有这样的特点，即、上述化合物B还可以为如下结构式所示的化合物与氨气的混合物，
其中,上述化合物与氨气的摩尔比为1:2-4；
上述化合物与化合物A的摩尔比为0.8-1.5:1。
上述的含氮七元环衍生物为咪达唑仑中间体，其结构式如下所示：
当用于合成上述咪达唑仑中间体时，最优选的化合物A的结构式如下所示：
最优选的化合物B选自如下结构式所示的化合物之一：
值得指出的是，上述化合物B的结构中，NH2基团之一或全部可以为羟基、卤素和硝基取代。
本发明提供的一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，还具有这样的特点，即、具体生产工艺如下所示：
步骤一、将化合物A、化合物B和酸投入反应釜；
其中，上述化合物A和化合物B的摩尔比为1：0.8-1.5，优选为1：1-1.1。
上述酸的和化合物A的摩尔比为0.01-4，优选为0.1-3。
上述酸选自质子酸、路易斯酸中的任一一种。
在上述步骤一中，根据原料活性和对空气敏感性的不同，可选择将反应在保护气的保护下进行。
当目标产物为上述咪达唑仑中间体时，无需氮气保护。
在上述步骤一中，根据原料物理性质和投料量的不同，可选择无溶剂反应或加入溶剂的反应，如需加入溶剂的情况，优选采用苯等可用于带出反应过程中水分的溶剂。
当目标产物为上述咪达唑仑中间体时，在工业化大生产的前提下，无需溶剂可直接投料进行反应。
步骤二、在30-120℃的温度下边分水边反应2-15小时；
其中，根据原料活性和对温度敏感性的不同，反应温度可以为30-120℃，当目标产物为上述咪达唑仑中间体时，优选的反应温度为60-120℃，最优选的反应温度为80-110℃。
根据反应原料的不同，反应的时间可以为2-24小时，当目标产物为上述咪达唑仑中间体时，优选的反应时间为4-15小时，最优选的反应时间为4-10小时。
步骤三、经后处理获得产品。产率为50-95％。
上述后处理包括减压蒸馏、至少一次的萃取和重结晶；
上述萃取液和重结晶溶剂选自醚类、芳香类、醇类和烷烃类沸点低于120℃的溶剂中一种或几种的混合物。
此外，上述反应的过程中还可以加入分子筛、金属催化剂、金属类路易斯酸中的一种或几种的混合物。
值得注意的是，当目标产物为上述咪达唑仑中间体，而化合物B的结构中，NH2基团之一为羟基、卤素和硝基取代时，在完成步骤二之后，还应当进行还原等反应的步骤来获得目标产物。
本发明的作用和效果
本发明提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，本发明一步即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说，能提高至少50％。且由于本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，适合于工业化的生产模式。
值得指出的是，在合成咪达唑仑中间体的优选方案中，其选用的优选原料即、化合物A和B，其成本低廉，且整个反应过程一锅一步实现，后处理及其简单，通过简单的重结晶方式提纯即可实现，97％以上的纯度。
较现有技术中，动辄5、6步的合成路线，高额的中间原料，如催化剂等。成本上能获得较大程度的降低，基本能达到传统工艺的1/5-1/100。
由于传统方案中的多步合成，且几乎每步完成后都需要进行纯化的过程，且工艺条件苛刻，因此，其产率相对较低，成本提高的同时，也增加了生产上的操作困难，对制造工人的操作要求相对较高，而本发明不但合成工艺简单，工艺条件温和，且其在合成咪达唑仑中间体时的产率可高达75％及以上。
因此,本发明是一种适合于大规模工业化生产的制造方法。
具体实施例
实施例一、
反应方程式如下所示：
于反应釜中依次加入2400g物质A、1250g物质B的盐，搅拌均匀后，边搅拌边加入1330g四氯化钛(氯化锌或氯化铜)，当原料混合均匀后，以2-4℃/min的速度将反应釜加热至60-70℃，反应6-8个小时，HPLC检测无原料A。
冷却后，加入1000g水，调pH至弱碱性，过滤后，分三次用1000g的正己烷萃取反应物，分液取有机层，减压蒸除低沸物，采用正己烷：乙醇＝1：1的溶剂对上述反应物进行重结晶，后真空干燥获得2012g的产品。经HPLC检测>99％。
实施例二、
反应方程式如下所示：
于反应釜中依次加入280g物质A、100g物质B，20g三氟化硼，当原料混合均匀后，在室温反应15个小时，HPLC检测无原料。
冷却后，加入1000g水，调pH至弱碱性，过滤后，用100g的正己烷萃取反应物，经加热溶解、热过滤、分液取有机层，减压蒸除低沸物，采用正己烷：乙醇＝5：1的溶剂对上述反应物进行重结晶，后真空干燥获得181g的产品。经HPLC检测>99％。
实施例三、
反应方程式如下所示：
于反应釜中依次加入2000g物质A、1300g物质B，搅拌均匀后，边搅拌边加入98g苯磺酸，当原料混合均匀后，以2-4℃/min的速度将反应釜加热至50-55℃，反应10个小时。
冷却后，加入1000g水，调pH至碱性，分三次用1000g的乙醚萃取反应物，分液取有机层，减压蒸除低沸物，采用乙醚：环己烷＝1：1的溶剂对上述反应物进行重结晶，后真空干燥获得1842g的产品。
实施例四、
反应方程式如下所示：
在氮气保护的情况下,于反应釜中依次加入36g物质A、21g物质B的碘盐，于30ml的苯中搅拌均匀后，边搅拌边缓慢加入20g碘化氢，当原料混合均匀后，以2-4℃/min的速度将反应釜加热至80℃，边反应边分水4个小时，HPLC检测无原料A。
冷却后，加入1000g水，调pH至碱性，过滤后，分二次用20g的环己烷萃取反应物，分液取有机层，减压蒸除低沸物，采用环己烷：乙醇＝9：1的溶剂对上述反应物进行重结晶，后真空干燥获得19.2g的产品。
实施例五、
反应方程式如下所示：
于反应釜中依次加入2500g物质A、1000g物质B，搅拌均匀后，边搅拌边加入800g 60％的氢溴酸，当原料混合均匀后，以2-4℃/min的速度将反应釜加热至90-120℃，反应6个小时，HPLC检测无原料A。
冷却后，中和，过滤，水洗，采用正己烷：乙醇＝1：1的溶剂对上述反应物进行重结晶，后真空干燥获得2461g的产品。经HPLC检测>99％。
实施例六、
反应方程式如下所示：
于反应釜中依次加入2500g物质A、1300g物质B，搅拌均匀后，边搅拌边缓慢加入36g氢溴酸和100g四氯化钛，当原料混合均匀后，室温反应9个小时。
冷却后，加入1000g水，调pH至碱性，过滤后，三次分别用4000g的正己烷萃取反应物，分液取有机层，减压蒸除低沸物，采用正己烷：乙醇＝5：1的溶剂对上述反应物进行重结晶，后真空干燥获得2677g的产品。经HPLC检测>99％。
实施例七、
反应方程式如下所示：
于反应釜中依次加入2500g物质A、2-(氯甲基)环氧乙烷920g搅拌均匀后，缓慢通入氨气400g,氨气全部通入反应釜后,搅拌反应1-2个小时，待反应平稳后，边搅拌边缓慢加入200g五氧化二磷，当所有原料混合均匀后，加热至70-80℃反应5个小时。
冷却后，加入1000g水，调pH至碱性，分三次用8000g的正己烷萃取反应物，分液取有机层，减压蒸除低沸物，采用正己烷：乙醇＝5：1的溶剂对上述反应物进行重结晶，后真空干燥获得2201g的产品。经HPLC检测>99％。

Claims (11)

1.一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在酸催化的条件下发生成环反应生成含氮七元环衍生物；
所述化合物A的结构式如下所示：
所述化合物B的结构式如下所示：
所述含氮七元环衍生物的结构式如下所示：
其中，R1、R2或R3选自烷基、芳基、杂芳基；
R4选自氨基、卤素、羟基；
R5选自氨基、硝基。
2.一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在酸催化的条件下发生成环反应生成含氮七元环衍生物；
所述化合物A的结构式如下所示：
所述化合物B的结构式如下所示：
所述含氮七元环衍生物的结构式如下所示：
其中，所述R1和R2成环状结构；
所述环状结构为三元烷基环、三元杂环、四元烷基环、四元杂环、五元烷基环、五元杂环、六元烷基环、六元杂环、六元芳香环、喹啉环；
R3选自烷基、芳基、杂芳基；
R4选自氨基、卤素、羟基；
R5选自氨基、硝基。
3.如权利要求1所述的一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，其特征在于：
所述化合物B被替换为如下结构式所示的化合物与氨气的混合物，
其中,所述化合物与氨气的摩尔比为1:2-4。
4.如权利要求2所述的一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，其特征在于：
所述化合物B被替换为如下结构式所示的化合物与氨气的混合物，
其中,所述化合物与氨气的摩尔比为1:2-4。
5.一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，其特征在于：
由化合物A和化合物B在酸催化的条件下发生成环反应生成含氮七元环衍生物；所述化合物A的结构式如下所示：
所述化合物B的结构式如下所示：
所述的含氮七元环衍生物为咪达唑仑中间体；
所述咪达唑仑中间体的结构如下所示：
其中，R4选自氨基、卤素、羟基；
R5选自氨基。
6.如权利要求5所述的一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，其特征在于：
所述化合物A的结构式如下所示：
所述化合物B选自如下结构式所示的化合物之一：
7.如权利要求1-6任一所述的一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，其特征在于，具体生产工艺如下所示：
步骤一、将化合物A、化合物B和酸投入反应釜；
步骤二、在30-120℃的温度下边分水边反应2-24小时；
步骤三、经后处理获得产品。
8.如权利要求7所述的一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，其特征在于：
所述化合物A和化合物B的摩尔比为1：0.8-1.5；
所述酸和化合物A的摩尔比为1：0.01-4。
9.如权利要求7所述的一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，其特征在于：
所述反应的过程中还可以加入分子筛、金属催化剂中的一种或几种的混合物。
10.如权利要求7所述的一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，其特征在于：
所述酸选自质子酸、路易斯酸中的任一一种。
11.如权利要求7所述的一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，其特征在于：
所述后处理包括减压蒸馏、至少一次的萃取和重结晶；
所述萃取液和重结晶溶剂选自醚类、芳香类、醇类和烷烃类沸点低于120℃的溶剂中一种或几种的混合物。
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