CN104829541B - 高选择性及高纯度制备吗啉硝唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了高选择性及高纯度制备吗啉硝唑的方法。具体地，本发明涉及一种抗菌药物吗啉硝唑(1‑[3‑(4‑吗啉基)‑2‑羟丙基]2‑甲基‑5‑硝基‑1H‑咪唑)的制备方法，包括：将1‑(2，3‑环氧丙基)‑2‑甲基‑5‑硝基咪唑依次经开环、成盐、游离、重结晶得到吗啉硝唑。本发明的制备方法可高选择性、高纯度地制备吗啉硝唑。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种高选择性、高纯度制备吗啉硝唑的方法。
背景技术
硝基咪唑类抗菌药物，市场销售的传统药物主要有甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑等，特别是甲硝唑作为杀菌剂，其抗厌氧菌谱广，对脆弱拟杆菌、真杆菌、产气荚膜梭菌高度敏感，对消化球菌、消化链球菌、产黑素普雷活菌中度敏感，对无芽孢格兰阳性杆菌敏感性较差。
吗啉硝唑，作为第三代硝基咪唑类衍生物，是豪森医药集团开发的1.1类新药，目前已上市销售。该药毒性小，活性好，可抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫，尤其适用于敏感细菌引起的成人(≥18岁)下列感染：
1、妇科盆腔炎(包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎等)：由消化链球菌、脆弱拟杆菌、韦荣球菌、吉氏拟杆菌等引起。
2、联合手术治疗化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎：由拟杆菌属(脆弱拟杆菌、卵形/多型拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、拟杆菌属)，梭菌属(产气荚膜梭菌、双酶梭菌、丁酸梭菌及其他梭菌)，梭杆菌属(具核梭杆菌、可变梭杆菌)，厌氧球菌(消化链球菌、韦荣球菌)等引起。
专利CN100427094实施例公开了一种用式Ⅱ化合物：1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑制备式Ⅰ吗啉硝唑的方法，反应过程如下：
专利CN100427094实施例公开的方法是通过环氧化合物的开环反应制备吗啉硝唑。而环氧化合物在开环反应中，有两个反应位点，存在副反应，能产生式Ⅲ化合物：3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-吗啉基丙醇，该化合物为吗啉硝唑的同分异构体：
式Ⅲ化合物已在专利CN201310546188公开，可通过将吗啉硝唑氯化、重排、水解制得：
该杂质会影响药品的质量，甚至增加患者使用的风险。但现有技术中，没有纯化吗啉硝唑中吗啉硝唑同分异构体的报道，也没有高选择性、高纯度的制备吗啉硝唑的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式Ⅰ所示的吗啉硝唑的高选择性、高纯度的制备方法
本发明的制备方法包括：将式(II)化合物1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑依次经开环、成盐、游离、重结晶得到吗啉硝唑
作为开环反应的一种具体示例，本发明以式Ⅱ化合物为起始原料，用吗啡啉为开环试剂，以卤化物为催化剂，高选择性的在式Ⅱ化合物3位开环，得到高纯度的吗啉硝唑：
优选的，所述制备方法具体包括以下步骤：
(1)开环：将式Ⅱ化合物溶于有机溶剂中，加入卤化物和吗啡啉，加热反应，反应完毕，冷却析晶，过滤得式Ⅰ化合物粗品。
(2)成盐：将上步所得式Ⅰ化合物溶于无机酸水溶液，加入活性炭脱色、过滤。
(3)游离：将上步所得滤液用无机碱调至弱碱性以使吗啉硝唑析出，过滤。
(4)重结晶：将上步所得滤饼加入水中，加热溶解后冷却析晶，过滤得到式Ⅰ化合物成品。
优选的，所述步骤(1)中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮，更优选乙腈。
优选的，所述步骤(1)中，卤化物选自碱金属的氯化物、溴化物或碘化物，优选选自氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾，更优选碘化钠。
优选的，所述步骤(1)中，加入的卤化物的摩尔量是式Ⅱ化合物摩尔量的0.05％～1％，更优选0.05％。
优选的，所述步骤(1)中，加热反应温度为50～95℃，更优选55～85℃。
优选的，所述步骤(2)中，无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、硝酸，更优选盐酸。
优选的，所述步骤(3)中，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水，更优选氢氧化钠。
优选的，所述步骤(1)和/或步骤(4)中析晶温度为5～15℃。
本发明提供的制备吗啉硝唑的方法，能够高效、优质地定向获得高纯度的吗啉硝唑，为药品生产和质量控制起到重要作用。
附图说明
图1为吗啉硝唑与式Ⅲ异构体杂质的标准品混合样的HPLC检测图，其中吗啉硝唑保留时间为15.267分钟，异构体杂质保留时间为18.615分钟；
图2为本发明实施例1所得吗啉硝唑反应液的HPLC检测图，其中吗啉硝唑保留时间为15.258分钟；
图3为本发明实施例1所得吗啉硝唑成品的HPLC检测图，其中吗啉硝唑保留时间为15.258分钟。
具体实施方式
为了更好地说明本发明及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一步说明，但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。
实施例1
(1)开环：将式Ⅱ化合物(185g，1mol)溶于四氢呋喃1400ml中，加入碘化钾(1.66g，0.01mol)和吗啡啉(133g，1.5mol)，65℃下反应4h，最终所得反应液中未检测到式Ⅲ的异构体杂质(HPLC检测如图2)，继续将反应液冷却至10℃搅拌析晶4h，过滤得式Ⅰ化合物粗品。
(2)成盐：将上步所得式Ⅰ化合物溶于3mo/L的硫酸水溶液200ml，搅拌2h反应成盐，然后加入活性炭12g脱色0.5h，过滤。
(3)游离：将上步所得滤液用氨水调pH至7.5，析出固体，过滤。
(4)重结晶：将上步所得滤饼加热溶于水1400ml中，冷却至10℃搅拌析晶1h，过滤得到式Ⅰ化合物成品155.7g(0.85mol；HPLC检测如图3，其纯度不低于99.9％，未见式Ⅲ的异构体杂质)。
实施例2
(1)开环：将式Ⅱ化合物(185g，1mol)溶于1400ml乙腈中，加入碘化钠(0.075g，0.05％mol)和吗啡啉(165g，1.8mol)，85℃下反应5h，最终所得反应液中未检测到式Ⅲ的异构体杂质(HPLC检测基本如图2)，继续将反应液冷却至15℃搅拌析晶2h，过滤得式Ⅰ化合物粗品。
(2)成盐：将上步所得式Ⅰ化合物溶于200ml、6mo/L的盐酸水溶液，搅拌2h反应成盐，然后加入11g活性炭脱色0.5h，过滤。
(3)游离：将上步所得滤液用氢氧化钠调pH至8，析出固体，过滤。
(4)重结晶：将上步所得滤饼加入1500ml水中，加热溶解后冷却至15℃搅拌析晶1.5h，过滤得到式Ⅰ化合物成品174g(0.95mol；HPLC检测基本如图3，其纯度不低于99.9％，未见式Ⅲ的异构体杂质)。
实施例3
(1)开环：将式Ⅱ化合物(185g，1mol)溶于1400ml丙酮中，加入碘化钠(0.75g，0.5％mol)和吗啡啉(105g，1.2mol)，55℃下反应6h，最终所得反应液中未检测到式Ⅲ的异构体杂质(HPLC检测基本如图2)，继续将反应液冷却至5℃搅拌析晶3h，过滤得式Ⅰ化合物粗品。
(2)成盐：将上步所得式Ⅰ化合物溶于200ml、6mo/L的硝酸水溶液，搅拌2h反应成盐，然后加入10g活性炭脱色0.5h，过滤。
(3)游离：将上步所得滤液用氢氧化钾调pH至7.6，析出固体，过滤。
(4)重结晶：将上步所得滤饼加入1400ml水中，加热溶解后冷却至5℃搅拌析晶2h，过滤得到式Ⅰ化合物成品165g(0.9mol；HPLC检测基本如图3，其纯度不低于99.9％，未见式Ⅲ的异构体杂质)。
Claims (9)
1.式(I)所示吗啉硝唑的制备方法，包括：将式(II)化合物1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑依次经开环、成盐、游离、重结晶得到吗啉硝唑
所述开环使用卤化物作催化剂，卤化物选自碱金属的氯化物、溴化物或碘化物；
所述方法包括如下步骤：
1)开环：将式Ⅱ化合物溶于有机溶剂中，加入卤化物和吗啡啉，加热反应后冷却析晶，得式Ⅰ化合物粗品；
2)成盐：将上步所得式Ⅰ化合物溶于无机酸水溶液，加入活性炭脱色，过滤；
3)游离：将上步所得滤液用无机碱调至弱碱性，析出固体，过滤；
4)重结晶：将上步所得滤饼加入水中，加热溶解后冷却析晶，过滤得到式Ⅰ化合物成品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃和/或丙酮。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤化物选自氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠和/或碘化钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，加入的卤化物的摩尔量是式Ⅱ化合物摩尔量的0.05％～1％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，加热反应的温度为50～95℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，加热反应的温度为55～85℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)和/或步骤4)中析晶温度为5～15℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸和/或硝酸。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和/或氨水。
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