CN106699669A - 一种左旋吗啉硝唑晶型及其制备方法和药用组合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了左旋吗啉硝唑的晶型，发明还提供了左旋吗啉硝唑晶型的制备方法。另外，含左旋吗啉硝唑晶型的药物组合物被应用于治疗抗厌氧菌、抗滴虫或抗阿米巴原虫。

Description

一种左旋吗啉硝唑晶型及其制备方法和药用组合物的用途
技术领域
本发明属于化学药物结晶技术领域，特别涉及一种左旋吗啉硝唑晶型及其制备方法。本发明还涉及一种左旋吗啉硝唑的晶型在药物组合物中的应用以及该晶型和组合物在治疗厌氧菌感染和各种其他疾病中的应用。
背景技术
硝基咪唑类抗菌药，传统的的化合物有甲硝唑、奥硝唑和塞克硝唑。甲硝唑(metronidazole)作为杀菌剂，其抗厌氧菌谱广，对脆弱拟杆菌、真杆菌、产气荚膜梭菌高度敏感，对消化球菌、消化链球菌、产黑素普雷活菌、卟啉单胞菌中度敏感，对无芽胞革兰阳性杆菌敏感性较差。替硝唑(tinidazole)的抗菌谱、抗菌作用与甲硝唑相同，半衰期比甲硝唑长(T1／212-14h)，可采用单次剂量治疗。
吗啉硝唑，作为第三代硝基咪唑类衍生物，是豪森医药集团开发的1.1类新药，目前己上市销售。该药毒性小，活性好，抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫，尤其适用于敏感细菌引起的成人（≥18岁）下列感染：
l、妇科盆腔炎（包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎等）：由消化链球菌、脆弱拟杆菌、韦荣球菌、吉氏拟杆菌等引起。
2、联合手术治疗化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎：由拟杆菌属（脆弱拟杆菌、卵形／多型拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、拟杆菌属），梭菌属（产气荚膜梭菌、双酶梭菌、丁酸梭菌及其他梭菌），梭杆菌属（具核梭杆菌、可变梭杆菌），厌氧球菌（消化链球菌、韦荣球菌）等引起。
左旋吗啉硝唑为吗啉硝唑的左旋体，对于左旋吗啉硝唑的晶型没有相关文献报道，对于药品而言，不同的晶型可能存在不同的理化性质，如溶解度、熔点、稳定性等，这些性质直接会影响药物制剂的稳定性、溶解性，甚至影响最重的临床疗效。因此，对药物的晶型研究具有重大的意义。
发明内容
左旋吗啉硝唑，中文化学名为R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇，分子式为C11H18N4O4，分子量约为270.29，左旋吗啉硝唑结构式如下：
本发明的目的在于提供一种左旋吗啉硝唑晶型，本发明的晶型性质稳定。
本发明提供的左旋吗啉硝唑晶型，其X射线粉末衍射图在下述2θ±0.2处有特征峰：10.4、13.9、15.2、16.1、16.8、17.8、18.4、19.1、20.0、20.8、21.2、22.8、23.3、24.5、25.0、27.9、30.9。本专利晶型特征峰的角度均采用本领域常规的表示方法，精确到0.1时允许误差为±0.2。且通常结合四舍五入的原则。作为其他2θ精确度的示范，该晶型的XRPD图可包含有以下的衍射数据：
优选的，该晶型的XRPD图基本如图1所示。
本发明的左旋吗啉硝唑的晶型还包括无定型。
在有机化合物晶体领域，XRPD图谱分析是对晶体进行定性分析的常用方法，然而XRPD图谱中提供的信息量大，可能还会包括杂质峰等干扰信息。因此，为了准确鉴别晶体，本发明在XRPD图谱中选取了数个具有代表性的峰作为特征峰用以表征本发明的晶体结构。
本发明在选择特征峰时综合考虑了d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素。本发明最优选的特征峰不仅属于图谱中相对低角度的峰，同时，本发明选择的吸收峰具有完整且明显的峰形、强度相对较高，非常易于作为特征峰被区别、鉴定。而X射线粉末衍射图中的其他峰，峰形不佳，峰强度极低，其中可能会包括杂质峰干扰信息，因此本发明中未将其作为本晶型的特征峰专名列出。
另一方面，本发明提供了一种制备所述左旋吗啉硝唑晶型的方法，包括如下操作：
左旋吗啉硝唑在有机溶剂或有机溶剂比水体系中加热溶解，加入活性炭脱色，过滤；滤液冷却析晶，得所述左旋吗啉硝唑晶体。
上述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正乙醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、石油醚、甲基叔丁基醚的一种或几种。
上述左旋吗啉硝唑的析晶溶剂的质量体积比为1：1-50；需注意的是，此处质量体积比的单位量级可以是g/mL、kg/L或其他对等量级的单位。
上述析晶温度为-20～40℃，更优选为20℃。
本发明第三个方面，提供了一种药物组合物，包括根据本发明的前述的左旋吗啉硝唑的晶型。该组合物进一步包括一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
该组合物可用于口服或非肠胃给药，口服给药的组合物包括普通片剂、分散片、缓释片、控释片、胶囊。非肠胃给药的组合物包括无菌溶液或注射用无菌粉末形式、或适合用于制备非肠胃给药的无菌溶液或注射用无菌粉末形式的组合物。该组合物是包括含根据本发明的左旋吗啉硝唑的单位剂量，其量为1mg到1000mg。
本发明第四个方面，本发明还公开了所述左旋吗啉硝唑晶型在制备抗厌氧菌、抗滴虫或抗阿米巴原虫的药物中的用途，优选的，所述晶型可以用于制备治疗妇科盆腔炎，或者用于联合手术治疗化脓性阑尾炎或坏疽性阑尾炎药物。
附图说明
图l为本发明实施例l所得晶体X射线粉末衍射图（XRPD）。
图2为本发明实施例2所得晶型X射线粉末衍射图（XRPD）。
图3为本发明实施例3所得晶型X射线粉末衍射图（XRPD）。
图4为本发明实施例4所得晶型X射线粉末衍射图（XRPD）。
图5为本发明实施例7所得晶型X射线粉末衍射图（XRPD）。
图6为本发明实施例6所得晶型X射线粉末衍射图（XRPD）。
图7为本发明实施例9所得晶型X射线粉末衍射图（XRPD）。
其横坐标表示2θ度数，纵坐标表示峰强，图上的2T数据即表示2θ值，D值表示晶面间距，百分数表示衍射峰的相对强度。
本发明X射线粉末衍射采用Cu Kα 辐射源。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1：左旋吗啉硝唑晶型的制备
取左旋吗啉硝唑10g，加乙酸乙酯50ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入0.5g活性炭脱色，保温搅拌30分钟过滤，滤液置20℃析晶，过滤，干燥，得9.2g左旋吗啉硝唑，收率92%，X射线粉末衍射图（XRPD）如图1所示。
实施例2：左旋吗啉硝唑晶型的制备
取左旋吗啉硝唑10g，加入乙醇50ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入0.1g活性炭脱色，保温搅拌60分钟过滤，滤液置-20℃析晶，过滤，干燥，得9.4g左旋吗啉硝唑，收率94%，X射线粉末衍射图（XRPD）如图2所示。
实施例3：左旋吗啉硝唑晶型的制备
取左旋吗啉硝唑10g，加入甲醇50ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入0.5g活性炭脱色，保温搅拌20分钟过滤，滤液静置0℃析晶，过滤，干燥，即得8.9g左旋吗啉硝唑，收率89%，X射线粉末衍射图（XRPD）如图3所示。
实施例4：左旋吗啉硝唑的制备
取左旋吗啉硝唑50g，加入异丙醇溶液250ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入0.25g活性炭脱色，保温搅拌20分钟过滤，滤液静置-10℃析晶，过滤，干燥，即得44.8g左旋吗啉硝唑，收率89.6% ，X射线粉末衍射图（XRPD）如图4所示。
实施例5：左旋吗啉硝唑的制备
取左旋吗啉硝唑30g，加入甲醇乙醇（v:v）50:50的溶液240ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入2.4g活性炭脱色，保温搅拌10分钟过滤，滤液静置40℃析晶，过滤，干燥，即得26.9g左旋吗啉硝唑，收率89.6%。
实施例6：左旋吗啉硝唑晶型的制备
取左旋吗啉硝唑20g，加入95%（v/v）乙醇水溶液160ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入1.6g活性炭脱色，保温搅拌15分钟过滤，滤液搅拌10℃析晶，过滤，干燥，即得17.3g左旋吗啉硝唑，收率86.5%，X射线粉末衍射图（XRPD）如图6所示。
实施例7：左旋吗啉硝唑晶型的制备
取左旋吗啉硝唑20g，加入乙酸乙酯石油醚 (v:v)80:20的溶液200ml，加热至40℃搅拌至溶解，再加入2.0g活性炭脱色，保温搅拌10分钟过滤，滤液静置20℃析晶，过滤，干燥，即得18.8g左旋吗啉硝唑，收率94%，X射线粉末衍射图（XRPD）图5所示。
实施例8：左旋吗啉硝唑晶型的制备
取左旋吗啉硝唑20g，加入乙醇异丙醇水(v:v:v=45:45:10)的溶液100ml，加热至60℃搅拌至溶解，再加入1.0g活性炭，保温搅拌30分钟过滤，滤液搅拌30℃析晶，过滤，干燥，即得16.4g左旋吗啉硝唑，收率82%。
实施例9：左旋吗啉硝唑无定型晶型的制备
取左旋吗啉硝唑10g在加入50ml水溶解，放置冷冻干燥机中降温至-60℃冷冻5h，然后抽真空干燥，得左旋吗啉硝唑无定型晶体，X射线粉末衍射图（XRPD）如图7所示。

Claims (10)

1.一种左旋吗啉硝唑晶体及其制备方法，其特征在于，左旋吗啉硝唑的X射线粉末衍射图在2θ±0.2处有特征峰：10.4、13.9、15.2、16.1、16.8、17.8、18.4、19.1、20.0、20.8、21.2、22.8、23.3、24.5、25.0、27.9、30.9。
2.根据权利要求l所述的左旋吗啉硝唑晶体及其制备方法，其特征在于，所述晶体还包括无定型晶体。
3.根据权利要求1所述的左旋吗啉硝唑晶体，其特征在于，所述X射线粉末衍射图基本如图l所示。
4.根据权利要求2所述的左旋吗啉硝唑无定型晶体，其特征在于，所述X射线粉末衍射图基本如图3所示。
5.根据权利要求1、3任意一项所述的盐酸左旋吗啉硝唑晶体的制备方法，包括如下：
左旋吗啉硝唑在有机溶剂或有机溶剂比水体系中加热溶解，加入活性炭脱色，过滤；滤液冷却析晶，得所述左旋吗啉硝唑晶体。
6.根据权利要求2所述的左旋吗啉硝唑无定型晶体的制备方法，包括如下：
使左旋吗啉硝唑在水溶液中溶解，-60℃冷冻，然后抽真空干燥，得盐酸左旋吗啉硝唑无定型晶体。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正乙醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、石油醚、甲基叔丁基醚的一种或几种。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述左旋吗啉硝唑的析晶溶剂的质量体积比为1：1-50。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为-20～40℃，更优选为20℃。
10.根据权利要求1、2任意一项所述的左旋吗啉硝唑晶体在制备抗厌氧菌、抗滴虫或抗阿米巴原虫药物中的用途。
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