CN117285509A - 氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备方法和医药应用 - Google Patents

氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备方法和医药应用 Download PDF

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CN117285509A CN202311229117.2A CN202311229117A CN117285509A CN 117285509 A CN117285509 A CN 117285509A CN 202311229117 A CN202311229117 A CN 202311229117A CN 117285509 A CN117285509 A CN 117285509A
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陈金平
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Abstract

本发明涉及氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备方法和医药应用，属于化学合成技术领域，氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物如通式I‑III所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而有机会为临床抗微生物治疗提供更多安全、高效的多样化候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成产率较高，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备方法和医药 应用
技术领域
本发明属于应用技术领域，具体涉及氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备方法和医药应用。
背景技术
喹诺酮药物因其抗菌谱广、抗菌作用强、药物动力学性能好和耐受性好，在临床抗感染治疗中发挥着重要作用。自问世以来，喹诺酮类抗菌药历经了四代的发展。但由于该类药物的临床广泛应用，细菌对该类药物产生了明显的耐药性，临床耐药现象非常普遍，严重削弱了该类药物的抗菌功效。基于喹诺酮的结构修饰，特别是对其C-7位的结构修饰是解决日益严重的耐药性问题的重要策略。
氰乙烯片段具有极性的氰基和灵活的共轭烯基，存在于许多的临床药物中。研究表明将氰基引入到小分子药物中，可以通过阻断易代谢位点而提高药物代谢稳定性，改善药代动力学性质，提高药物的生物利用度等；烯基使得分子共轭体系增大，增加DNA嵌入能力，被氰基取代后得到的氰乙烯片段可通过氢键、偶极相互作用以及π-π堆叠等增强配体与靶标蛋白的相互结合能力以及对其它靶标蛋白的选择性。
富电子的咪唑是一类重要的含氮五元杂环，其易于与生物体中的多种酶和受体发挥多种弱的相互作用，大量用于构建新型抗微生物药物。近年来，研究发现将咪唑与不同功能片段的有机结合可能有利于增强生物活性，发挥多位点超分子结合，克服日益严重的耐药性。因此，用咪唑氰乙烯对喹诺酮的C-7位进行结构修饰将是一个很有前景的研究课题，有望开发一系列低毒性、高活性、广谱的新型抗菌药，为临床抗感染治疗提供新的候选分子。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的其可药用盐；目的之二在于提供氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的可药用盐的制备方法；目的之三在于提供氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物，结构如通式I-III所示：
式中：
R为氢、烷基、氰烷基、羟烷基、烯烷基、芳烷基、炔烷基、醚烷基、羧烷基、酯烷基、羰烷基或杂环烷基；
R1、R3、R5为氢、烷基、不饱和烷基、杂原子取代烷基、苄基或取代苄基；
R2、R4、R6为氢、烷基、氰基或卤素。
2、如权利要求1所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物，其特征在于，
R为乙基；
R1、R2、R5、R6为氢；
R3为氢、烷基、不饱和烷基、杂原子取代烷基、苄基或取代苄基；
R4为氢、正丁基或氯原子。
选地，为下述化合物中的任一种：
优选地，所述可药用盐为钠盐、钾盐、盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
3、所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备方法，所述方法如下：
a、中间体IV的制备：将2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛溶于乙腈中，在碳酸钾作用下与卤代化合物发生反应即得中间体IV；
其中：
R1为烷基、烯基、炔基、氰基、氟代烷基、杂环基或芳基；
b、通式I-III所示的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备：将化合物V与市售的咪唑醛类化合物或中间体IV在以哌啶为催化剂、乙醇为溶剂发生缩合反应，即制得通式I-III所示的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物。
优选地，
步骤a中，所述反应2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛、卤代化合物和碳酸钾的摩尔比为1:1.5:2，所述反应溶剂为乙腈，温度为50-80℃；
步骤b中，所述化合物V和醛类化合物的摩尔比为1:1.5，所述反应温度为40-90℃。
4、所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选地，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023或近平滑假丝酵母菌ATCC 22019中的一种或多种。
5、含所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的可药用盐的制剂。
优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
本发明的有益效果在于：本发明提供了氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备方法和应用，通过氰乙烯片段桥联增大共轭体系，引入不同活性片段探索对抗菌活性的影响。设计合成了一系列氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物。这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰阴性菌(肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023、近平滑假丝酵母菌ATCC 22019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，对抗感染方面的应用具有重要意义。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实验例1、中间体IV的制备
参考文献“Wang,J.；Ansari,M.F.；Lin,J.M.；Zhou,C.H.Design and synthesisof sulfanilamide aminophosphonates as novel antibacterial agents towardsEscherichia coli.Chin.J.Chem.2021,39,2251-2263.”所公开的方法进行制备得到中间体IV。
实验例2、中间体V的制备
参考文献“[1]Sunduru,N.；Gupta,L.；Chauhan,K.；Mishra,N.N.；Shukla,P.K.；Chauhan,P.M.S.Synthesis and antibacterial evaluation of novel 8-fluoronorfloxacin derivatives as potential probes for methicillin and vancomycin-resistant Staphylococcus aureus.Eur.J.Med.Chem.2011,46,1232-1244.[2]Valery,N.C.；Nataliya,N.M.；Fedor,V.A.；Svetlana,K.K.；Emiliya,V.N.；Marina,A.E.；Mikhail,I.K.；Marionella,A.K.Synthesis and antimycobacterial evaluation of new(2-oxo-2H-chromen-3-yl)substituted fluoroquinolones.J.Fluorine Chem.2018,208,15-23.”所述方法进行制备得到中间V。
实施例3、化合物I的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-咪唑甲醛(70mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物I(142mg)，产率为55.3％；黄色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.93(s,1H),13.07(s,1H),9.11(s,1H),8.28(d,J＝10.0Hz,1H),8.16(d,J＝4.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.45(s,2H),4.67(q,J＝6.8Hz,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
实施例4、化合物II-1的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入4-咪唑甲醛(70mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-1(240mg)，产率为93.5％；黄色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.90(s,1H),12.76(s,1H),9.09(s,1H),8.21(d,J＝6.2Hz,1H),8.13(d,J＝10.7Hz,1H),7.97(s,2H),7.88(s,1H),4.69(q,J＝7.0Hz,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
实施例5、化合物II-2-1的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛(163mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-1(282mg)，产率为87.4％；黄色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.56(s,1H),9.18(s,1H),8.87(d,J＝5.7Hz,1H),8.47(d,J＝10.4Hz,1H),8.07(s,1H),4.70(q,J＝7.0Hz,2H),3.31-3.28(t,J＝7.1Hz,2H),1.88(m,2H),1.59–1.55(m,2H),1.54(t,J＝7.3Hz,3H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。
实施例6、化合物II-2-2的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1-乙基-1H-咪唑-5-甲醛(188mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-2(188mg)，产率为54.9％；黄色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.61(s,1H),8.75(s,1H),8.66(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(d,J＝10.5Hz,1H),7.77(s,1H),4.45(q,J＝6.9Hz,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.15(t,J＝7.1Hz,2H),1.86–1.79(m,2H),1.54(m,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例7、化合物II-2-3的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1-丙基-1H-咪唑-5-甲醛(200mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-3(225mg)，产率为63.7％；黄色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.79(s,1H),9.10(s,1H),8.21(d,J＝5.4Hz,1H),8.14(d,J＝10.4Hz,1H),7.86(s,1H),4.69(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(t,J＝6.6Hz,2H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),1.70(m,2H),1.65(m,2H),1.47(t,J＝7.0Hz,3H),1.40(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例8、化合物II-2-4的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1-己基-1H-咪唑-5-甲醛(200mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-4(290mg)，产率为75.6％；黄色固体；熔点：208.1-208.6℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.81(s,1H),9.11(s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.16(d,J＝10.5Hz,1H),7.86(s,1H),4.69(q,J＝6.9Hz,2H),4.07(t,J＝6.9Hz,2H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),1.71–1.66(m,2H),1.61(m,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H),1.39(n,2H),1.23(s,6H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H),0.80(t,J＝6.2Hz,3H)ppm。
实施例9、化合物II-2-5的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(211mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-5(279mg)，产率为77.2％；黄色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.84(s,1H),9.12(s,1H),8.21(d,J＝5.8Hz,1H),8.18(d,J＝10.5Hz,1H),7.88(s,1H),4.69(q,J＝7.2Hz,2H),4.00(d,J＝6.7Hz,2H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),1.73–1.67(m,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H),1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H),0.51(d,J＝7.2Hz,2H),0.31(d,J＝4.4Hz,2H)ppm。
实施例10、化合物II-2-6的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1-(环己基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(248mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-6(293mg)，产率为74.5％；黄色固体；熔点：235.5-236.3℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ14.42(s,1H),8.80(s,1H),8.27(d,J＝5.5Hz,1H),7.98(d,J＝10.5Hz,1H),7.72(s,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(d,J＝7.1Hz,2H),2.71–2.67(m,2H),1.82(m,2H),1.79–1.75(m,2H),1.68(s,2H),1.67(d,J＝7.3Hz,4H),1.64(s,1H),1.49–1.42(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),1.00(d,J＝10.3Hz,2H),0.98(d,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例11、化合物II-2-7的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入1-烯丙基-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛(198mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-7(111mg)，产率为31.6％；黄色固体；熔点：213.5-214.2℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ14.42(s,1H),9.26(s,1H),8.64(s,1H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),6.09(m,1H),5.49(m,1H),5.32(m,1H),4.89(d,J＝5.7Hz,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.47(t,J＝7.8Hz,2H),2.05(m,2H),1.69(m,2H),1.66(t,J＝7.1Hz,3H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。
实施例12、化合物II-2-8的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-咪唑-5-甲醛(197mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-8(260mg)，产率为74.1％；黄色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.77(s,1H),8.34(s,1H),7.87(s,1H),4.89(d,J＝1.8Hz,2H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),3.59(s,1H),3.27(t,J＝7.8Hz,2H),1.85(m,2H),1.56(m,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例13、化合物II-2-9的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)乙腈(198mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-9(273mg)，产率为77.6％；黄色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.99(s,1H),9.12(s,1H),8.21(d,J＝5.5Hz,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(s,1H),6.33(s,2H),4.69(q,J＝7.1Hz,2H),3.18(t,J＝7.5Hz,2H),1.75(m,2H),1.44(t,J＝6.9Hz,3H),1.40(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例14、化合物II-2-10的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1-(2-氟乙基)-1H-咪唑-5-甲醛(204mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-10(127mg)，产率为35.7％；黄色固体；熔点：244.4-245.3℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ14.41(s,1H),9.24(s,1H),8.65(s,1H),8.03(d,J＝10.4Hz,1H),7.92(s,1H),4.78(m,2H),4.63(m,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(t,J＝7.3Hz,2H),2.03(m,2H),1.68(m,2H),1.62(t,J＝7.1Hz,3H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例15、化合物II-2-11的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1-(3-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-甲醛(262mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-11(331mg)，产率为81.6％；黄色固体；熔点：202.5-203.4℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.82(s,1H),9.11(s,1H),8.19(d,J＝7.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.91(s,1H),4.68(q,J＝6.8Hz,2H),4.18(s,2H),3.47(s,4H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.53(s,2H),2.36(s,4H),1.74–1.68(m,2H),1.46(t,J＝6.3Hz,3H),1.40(dt,J＝14.1,7.1Hz,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
实施例16、化合物II-2-12的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1-(3-吗啉代丙基)-1H-咪唑-5-甲醛(267mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-12(371mg)，产率为89.4％；黄色固体；熔点：207.8-208.4℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ14.41(s,1H),8.81(s,1H),8.27(d,J＝5.4Hz),7.97(d,J＝10.3Hz,1H),7.76(s,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),4.05(s,2H),3.63(s,4H),2.73(m,2H),2.46(s,2H),2.38(s,4H),2.32(s,2H),1.88(s,2H),1.79(d,J＝5.6Hz,2H),1.45(t,J＝6.7Hz,3H),1.00–0.97(m,3H)ppm。
实施例17、化合物II-2-13的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1-(2-氟苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(258mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-13(367mg)，产率为91.4％；黄色固体；熔点：223.5-224.2℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.80(s,1H),9.10(s,1H),8.13(d,J＝10.5Hz,1H),8.08(d,J＝5.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.38(m,1H),7.25–7.21(m,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),5.46(s,2H),4.65(q,J＝7.0Hz,2H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),1.61–1.55(m,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.32(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例18、化合物II-2-14的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(258mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-14(326mg)，产率为81.1％；黄色固体；熔点：248.5-249.4℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.80(s,1H),9.10(s,1H),8.13(d,J＝10.5Hz,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,2H),7.12(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),5.39(s,2H),4.65(q,J＝7.0Hz,2H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),1.61–1.56(m,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),1.32(m,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。
实施例19、化合物II-2-15的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(272mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-15(355mg)，产率为85.7％；黄色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.78(s,1H),9.09(s,1H),8.12(d,J＝10.1,1H,),8.09(d,J＝5.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.42(d,J＝7.3Hz,2H),7.09(d,J＝7.7Hz,2H),5.43(s,2H),4.66(q,J＝7.1Hz,2H),2.71(t,J＝7.5Hz,2H),1.62–1.57(m,2H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H),1.32(m,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例20、化合物II-2-16的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1-(2,4-二氟苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(266mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-16(326mg)，产率为78.5％；绿色固体；熔点：237.2-237.9℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ14.57(s,1H),8.77(s,1H),8.22(d,J＝11.7Hz,1H),8.01(d,J＝6.0Hz,1H),7.77(s,1H),6.94–6.89(m,1H),6.89–6.86(m,1H),6.82(dd,J＝14.6,8.2Hz,1H),5.20(s,2H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),1.80(m,2H),1.65(t,J＝7.2Hz,3H),1.49–1.43(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。
实施例21、化合物II-2-17的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入2-丁基-4-氯-1-(2,4-二氯苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(302mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2-17(317mg)，产率为72.3％；黄色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.78(s,1H),9.10(s,1H),8.12(d,J＝10.5Hz,1H),8.06(d,J＝5.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.64(q,J＝7.0Hz,2H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),1.61–1.55(m,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H),1.31(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例22、化合物III的制备
将中间体V(200mg,0.73mmol)加入50mL的干净圆底烧瓶中，加入乙醇(20mL)作溶剂，滴加哌啶(10mg,0.12mmol)后在室温搅拌半小时，加入苯并[d]咪唑-2-甲醛(128mg,0.88mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，将混合物倒入冰水中，再经过滤、重结晶、干燥等后处理即得化合物III(170mg)，产率为57.8％；黄色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.84(s,1H),13.12(s,1H),9.15(s,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.79(s,2H),7.69(s,1H),7.34(s,2H),4.67(q,J＝7.0Hz,2H),1.52(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
实施例23、氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的体外抗微生物活性
采用符合临床和实验室标准协会制定的临床实验标准(Clinical andLaboratory Standards Institute(CLSI))的96孔微量稀释法，检测实施例3-22制得的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、金黄色葡萄球菌ATCC 25923)、革兰阴性菌(铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、烟曲霉菌、热带假丝酵母菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC 22019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再用培养液稀释至512μg/mL，经连续稀释后接种微生物，于37℃培养24小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长600nm处测定和肉眼读取MIC，结果见表1–3。
表1、氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物I-III的体外抗革兰氏阳性菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表1可以看出，本发明制得的化合物I-III大部分能够高效抑制所测菌种的生长，且有较宽的抗菌谱，大部分化合物显示出优于参考药物的抗菌活性。特别是制得的化合物I对所有测试的革兰氏阳性菌具有好的抗菌活性，MIC值范围为0.5μg/mL，活性均优于参考药物诺氟沙星和环丙沙星。
表2、氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物I-III的体外抗革兰氏阴性菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表2可以看出，本发明制得的化合物I-III大部分能够高效抑制所测菌种的生长，且有较宽的抗菌谱，大部分化合物显示出优于参考药物的抗菌活性。特别是制得的化合物II-2-1对所有测试的革兰氏阴性菌具有好的抗菌活性，MIC值范围为0.5–1μg/mL，对多数革兰氏阴性菌的抑制活性优于参考药物诺氟沙星。
表3、氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物I-III的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
/>
从表3可以看出，本发明制得的化合物I-III，对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，化合物II-2-3和II-2-9对所测试的真菌均表现出较高的抗菌活性，MIC值均为0.5μg/mL。大部分化合物的抗真菌活性比参考药物氟康唑更强。
实施例24、氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、克林沙星、喹诺酮甲噁唑、氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I片剂的制备
处方：化合物I10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I胶囊剂的制备
处方：化合物I 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12-14目筛制粒，40-50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物I颗粒剂的制备
处方：化合物I 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I注射剂的制备
处方：化合物I10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I、加入丙二醇和注射用水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物I粉针剂的制备
制法：化合物I无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物I滴眼剂的制备
处方：化合物I 3.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物I搽剂的制备
处方：化合物I 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物I栓剂的制备
处方：化合物I 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，共制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物I软膏剂的制备
处方：化合物I 0.5-2g，十六醇6-8g，白凡士林8-10g，液体石蜡8-19g，单甘脂2-5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2-5g，甘油5-10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I，搅拌冷却，即得。
10、化合物II-2-3与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物II-2-3 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物II-2-3、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物I气雾剂的制备
处方：化合物I 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物I、Span20和滑石粉(100目)分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物，其特征在于，结构如通式I-III所示：
式中：
R为氢、烷基、氰烷基、羟烷基、烯烷基、芳烷基、炔烷基、醚烷基、羧烷基、酯烷基、羰烷基或杂环烷基；
R1、R3、R5为氢、烷基、不饱和烷基、杂原子取代烷基、苄基或取代苄基；
R2、R4、R6为氢、烷基、氰基或卤素。
2.如权利要求1所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物，其特征在于，
R为乙基；
R1、R2、R5、R6为氢；
R3为氢、烷基、不饱和烷基、杂原子取代烷基、苄基或取代苄基；
R4为氢、正丁基或氯原子。
3.如权利要求2所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.如权利要求2所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物，其特征在于，所述可药用盐为钠盐、钾盐、盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1–4任一项所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
a、中间体IV的制备：将2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛溶于乙腈中，在碳酸钾作用下与卤代化合物发生反应即得中间体IV；
其中：
R1为烷基、烯基、炔基、氰基、氟代烷基、杂环基或芳基；
b、通式I-III所示的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备：将化合物V与市售的咪唑醛类化合物或中间体IV在哌啶为催化剂、乙醇为溶剂发生缩合反应，即制得通式I-III所示的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：
步骤a中，所述反应2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛、卤代化合物和碳酸钾的摩尔比为1:1.5:2，所述反应溶剂为乙腈，温度为50-80℃；
步骤b中，所述化合物V和醛类化合物的摩尔比为1:1.5，所述反应温度为40-90℃。
7.权利要求1–4任一项所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023或近平滑假丝酵母菌ATCC 22019中的一种或多种。
9.含权利要求1-4任一项所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的可药用盐的制剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
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