CN104844522A - 吗啉硝唑晶体及其制备方法和医药用途 - Google Patents

吗啉硝唑晶体及其制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了吗啉硝唑晶体及其制备方法和医药用途。具体地，本发明涉及一种吗啉硝唑晶体，该晶体的X射线粉末衍射图包含有以下度数的2θ特征峰：10.2、16.3、17.3、19.7、21.7、24.3、27.2和29.5。本发明还公开一种吗啉硝唑晶体的制备方法及其医药用途。本发明晶型具有较好的稳定性及流动性，适于医药制剂要求。

Description

吗啉硝唑晶体及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及吗啉硝唑晶体及其制备方法和医药用途。
背景技术
厌氧菌感染的化疗通常以经验疗法(empirical therapy)开始的，由于大多数厌氧菌感染是与需氧菌的混合感染，故化疗目标必须同时考虑共存的需氧菌。现将主要厌氧菌对传统化疗药物的敏感性列于下表1。
表1厌氧菌对化疗药物的敏感性
[注]敏感率+++：90％-100％；++：70％-89％；+：50％-69％；-：<50％
对大部分厌氧菌都具有较强抗菌活性的药物有甲硝唑、氯霉素、亚胺培南/西司他β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂合剂。
硝基咪唑类抗菌药，传统的的化合物有甲硝唑、奥硝唑和塞克硝唑。甲硝唑(metronidazole)作为杀菌剂，其抗厌氧菌谱广，对脆弱拟杆菌、真杆菌、产气荚膜梭菌高度敏感，对消化球菌、消化链球菌、产黑素普雷活菌、卟啉单胞菌中度敏感，对无芽胞革兰阳性杆菌敏感性较差。替硝唑(tinidazole)的抗菌谱、抗菌作用与甲硝唑相同，半衰期比甲硝唑长(T1/212-14h)，可采用单次剂量治疗。
吗啉硝唑，作为第三代硝基咪唑类衍生物，是豪森医药集团开发的1.1类新药，目前已上市销售。该药毒性小，活性好，抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫，尤其适用于敏感细菌引起的成人(≥18岁)下列感染：
1、妇科盆腔炎(包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎等)：由消化链球菌、脆弱拟杆菌、韦荣球菌、吉氏拟杆菌等引起。
2、联合手术治疗化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎：由拟杆菌属(脆弱拟杆菌、卵形/多型拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、拟杆菌属)，梭菌属(产气荚膜梭菌、双酶梭菌、丁酸梭菌及其他梭菌)，梭杆菌属(具核梭杆菌、可变梭杆菌)，厌氧球菌(消化链球菌、韦荣球菌)等引起。
不同的晶型直接造就了药物理化性质的不同，甚至影响临床用药效果，因此，对药物的晶型研究具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的吗啉硝唑晶型，本发明晶型性质稳定、流动性好，适于制成药物制剂。
本发明提供的吗啉硝唑晶型，其X射线粉末衍射图在下述2θ±0.2处有特征峰：10.2°、16.3°、17.3°、19.7°、21.7°、24.3°、27.2°和29.5°。该晶型的XRPD图还可进一步在下述2θ角位置有特征峰：22.6°、26.2°和33.2°。本专利晶型特征峰的角度均采用本领域常规的表示方法，精确到0.1°时允许误差为±0.2°且通常结合四舍五入的原则。作为其他2θ精确度的示范，该晶型的XRD图可包含有以下的衍射数据：
2θ(°) 10.179 16.302 17.273 19.724 21.675 22.567 24.342 26.202 27.185 29.480 33.188
D值 8.684 5.433 5.130 4.498 4.097 3.937 3.654 3.398 3.278 3.028 2.697
优选的，该晶型的XRPD图基本如图1所示。
另一方面，本发明提供了一种制备所述吗啉硝唑晶型的方法，包括：
(1)使吗啉硝唑粗品在无机酸水溶液中反应成盐，加入活性炭脱色，过滤；
(2)用无机碱将上步所得滤液调至弱碱性，以使吗啉硝唑游离成碱并析出，过滤；
(3)加热使上步所得滤饼溶于析晶溶剂中，冷却析晶，得所述吗啉硝唑晶体。
作为示例，所述无机酸可为盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸或硝酸；所述无机碱可为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。
优选的，步骤3所述析晶溶剂为酮类溶剂，优选丙酮、丁酮、环己酮、异佛尔酮和/或N-甲基吡咯烷酮等。
进一步地，所述吗啉硝唑粗品与步骤3所述析晶溶剂的质量体积比为1:8-10；需注意的是，此处质量体积比的单位量级可以是g/mL、kg/L或其他对等量级的单位。
优选的，步骤3所述析晶温度为10-30℃，更优选为20℃。
另一方面，本发明还公开了所述吗啉硝唑晶型在制备抗厌氧菌、抗滴虫或抗阿米巴原虫的药物中的用途，优选的，所述晶型可以用于制备治疗妇科盆腔炎，或者用于联合手术治疗化脓性阑尾炎或坏疽性阑尾炎药物。
固体粉体的流动性，常用休止角表示，休止角通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好。经过检测，本发明的休止角不高于30°，表现出良好的流动性，适于制剂开发。
另外，本发明的晶型在高温(60℃)、高湿(25℃/RH92.5％)、光照条件下放置时均表现出优越的稳定性。
附图说明
图1为本发明实施例1所得晶体的XRPD图谱，其横坐标表示2θ度数，纵坐标表示峰强，图上的2TH数据即表示2θ值，D值表示晶面间距，百分数表示衍射峰的相对强度。
具体实施方式
为了更好地说明本发明及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一步说明，但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。
一、实施例：
实施例1：
(1)将20g吗啉硝唑粗品溶于3mo/L的硫酸水溶液20ml，搅拌2h反应成盐，然后加入活性炭2g脱色0.5h，过滤；
(2)用将上步所得滤液调pH至7.5，吗啉硝唑游离成碱并析出，过滤；
(3)将上步所得滤饼加入丙酮160ml中，加热至50℃，保温搅拌0.5h，趁热过滤，然后冷却至30℃，搅拌析晶，过滤，冰水洗涤，烘干得黄色的吗啉硝唑晶体18g。经检测，吗啉硝唑晶体的XRPD图如图1所示。
实施例2：
(1)将20g吗啉硝唑粗品溶于6mo/L的硝酸水溶液20ml，搅拌2h反应成盐，然后加入活性炭2g脱色0.5h，过滤；
(2)用将上步所得滤液调pH至8.0，吗啉硝唑游离成碱并析出，过滤；
(3)将上步所得滤饼加入丙酮200ml中，加热至55℃，保温搅拌0.5h，趁热过滤，然后冷却至10℃，搅拌析晶，过滤，冰水洗涤，烘干得黄色的吗啉硝唑晶体18g。经检测，吗啉硝唑晶体的XRPD图基本如图1所示。
实施例3：
(1)将20g吗啉硝唑粗品溶于6mo/L的盐酸水溶液20ml，搅拌2h反应成盐，然后加入活性炭2g脱色0.5h，过滤；
(2)用将上步所得滤液调pH至8.0，吗啉硝唑游离成碱并析出，过滤；
(3)将上步所得滤饼加入丙酮200ml中，加热至55℃，保温搅拌0.5h，趁热过滤，然后冷却至20℃，搅拌析晶，过滤，冰水洗涤，烘干得黄色的吗啉硝唑晶体19g。经检测，吗啉硝唑晶体的XRPD图基本如图1所示。
二、稳定性研究
将实施例1所得晶型样品分别在高温(60℃)、高湿(25℃/RH92.5％)、光照条件下放置30天，晶型检测结果详见下表：
在高温、高湿和光照条件下放置30天，本品X-射线衍射图谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本发明所提供的晶型稳定性良好。
三、流动性研究
将实施例1所得晶型样品分成3批，使用休止角测定仪分别检测其休止角，经测算，其休止角分别为：28.2°、28.1°、28.2°。显然，本发明的晶型流动性好，均不高于30°，适于制成药物制剂。

Claims (10)

1.一种吗啉硝唑晶体，其X射线粉末衍射图在下述2θ±0.2°处有特征峰：10.2°、16.3°、17.3°、19.7°、21.7°、24.3°、27.2°和29.5°。
2.根据权利要求1所述的吗啉硝唑晶体，其特征在于，所述X射线粉末衍射图还在下述2θ±0.2°处有特征峰：22.6°、26.2°和33.2°。
3.根据权利要求2所述的吗啉硝唑晶体，其特征在于，所述X射线粉末衍射图基本如图1所示。
4.制备根据权利要求1-3任意一项所述的吗啉硝唑晶体的方法，包括：
1)使吗啉硝唑粗品在无机酸水溶液中反应成盐，加入活性炭脱色，过滤；
2)用无机碱将上步所得滤液调至弱碱性，以使吗啉硝唑游离成碱并析出，过滤；
3)加热使上步所得滤饼溶于析晶溶剂中，冷却析晶，得所述吗啉硝唑晶体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述析晶溶剂为酮类溶剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述析晶溶剂选自丙酮、丁酮、环己酮、异佛尔酮和/或N-甲基吡咯烷酮。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述吗啉硝唑粗品与析晶溶剂的质量体积比为1:8-10。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3)的析晶温度为10-30℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤3)的析晶温度为20℃。
10.根据权利要求1-3任意一项所述的吗啉硝唑晶体在制备抗厌氧菌、抗滴虫或抗阿米巴原虫药物中的用途。
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