CN1981764A - α－(吗啉－1－基)甲基－2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇在制备抗滴虫、抗阿米巴原虫药物的用途 - Google Patents

α－(吗啉－1－基)甲基－2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇在制备抗滴虫、抗阿米巴原虫药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及α－(吗啉－1－基)甲基－2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇及其水合物或溶剂化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗滴虫、抗阿米巴原虫药物的用途。

Description

α-(吗啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇在制备抗滴虫、抗阿米巴原虫药物的用途
技术领域
本发明涉及α-(吗啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇及其水合物或溶剂化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗滴虫、抗阿米巴原虫药物的新用途。
背景技术
寄生虫病是常见病之一，尤其在发展中国家更为严重。其中，阿米巴原虫病、滴虫病、贾第鞭毛虫在世界范围内分布和发病率已相当严重。这类疾病临床上传统的治疗药物为5-硝基咪唑类药物，如甲硝唑、替硝唑、塞克硝唑等，其中以甲硝唑最为普及。例如甲硝唑有强大的杀灭滴虫作用为治疗阴道滴虫病的首选药物。可用于治疗阿米巴痢和阿米巴肝脓肿，疗效与依米丁相仿。本品有抗厌氧菌作用，可用于治疗厌氧桿菌引起的产后盆腔炎、败血症、牙周炎等。还可用于治疗贾第氏鞭毛虫病、酒糟鼻。用于阑尾、结肠手术、妇产科手术，可降低或避免手术感染。
中国专利申请200310100057.0披露一种α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及其制备方法，和含有该衍生物的药物组合物以及其用于制备抗厌氧菌药物的用途。
所述的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物涉及通式(I)所代表的化合物及通式(I)化合物的水合物或溶剂化合物或药学上可接受的盐。
其中R选自
Figure A20051013425400031
CH2F、CHF2、CF3、
Figure A20051013425400032
Figure A20051013425400041
Figure A20051013425400042
或者
发明内容
本发明的发明人惊奇地发现这类化合物中的5-硝基咪唑类化合物中具一特定的化合物α-(吗啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，其具有显著的抗阿米巴原虫和抗滴虫活性，并且与现有相关药物相比具有极高的安全性。
由此，可见本发明的目的在于提供一种α-(吗啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇及其水合物或溶剂化合物或其药学上可接受的盐在制备抗滴虫、抗阿米巴原虫药物中的用途。
本发明所述的α-(吗啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇及其水合物或溶剂化合物或其药学上可接受的盐可以采用本领域技术人员公知的方法与药学上可接受的载体制成药物组合物。所述的药物包括含有治疗有效剂量的α-(吗啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇及其水合物或溶剂化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
换言之，本发明的含有本发明化合物的药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将有效成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当施用形式或剂量形式。
本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明的药物组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。
为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明的组合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明的化合物或者药用组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要治疗疾病的严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明药用化合物或者组合物中最后的制剂中所含有的实际有效药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明治疗抗滴虫、抗阿米巴原虫感染的目的。通常对体重约75公斤患者，所给药的日剂量为0.5mg/kg体重至40mg/kg体重，优选4mg/kg体重至20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成多个或者几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验的给药方案。
具体实施例
下面通过具体实施、试验例来进一步说明本发明，并非理解为是对本发明的限制。
实施例一
α-(吗啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的制备
采用现有技术的方法，将1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(10g)，吗啡啉(10g)，乙腈100ml回流2小时，减压回收乙腈，加入水100ml，加热至全溶，趁热过滤，放冷，过滤，水洗，烘干得到类白色固体(11g)。
其质子核磁共振数据为：
1HNMR(CD3Cl)δ2.39～2.73(6H，m)δ2.61(3H，s)δ3.71～3.81(4H，m)δ4.10～4.17(2H，m)δ4.63～4.66(1H，m)δ8.00(1H，s)
试验例1
采用本领域普通技术人员公知的方法对本发明实施例的化合物进行抗阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴原虫的试验表明：本发明提供的实施例化合物具有很好的体外抗阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴原虫活性，作用强于甲硝唑。结果如表1所示。
表1、体外抗阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴原虫活性
化合物               MIC(μg/ml)
 阴道毛滴虫 溶组织内阿米巴原虫
实施例化合物     0.5       3
甲硝唑     2.0       3
奥硝唑     1.0       6
试验例2
采用本领域普通技术人员公知的方法，对本发明的实施例化合物进行抗阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴原虫的试验表明：本发明的实施例化合物对大鼠有很好的体内抗阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴原虫活性，作用强于甲硝唑和奥硝唑。结果如表2所示。
表2、对阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴原虫感染大鼠的体内保护试验结果
化合物            口服ED50(mg/kg)
 阴道毛滴虫 溶组织内阿米巴原虫
实施例化合物     10       8
甲硝唑     20       25
奥硝唑     35       10
试验例3
初步毒性试验：给各组(每组10只，雌雄各半)小鼠口服或腹腔注射本发明实施例化合物及甲硝唑和奥硝唑，剂量为2000mg/kg，观察二星期。表3所示本发明实施例化合物的毒性小于奥硝唑及甲硝唑。
表3、小鼠一次口服或腹腔注射的死亡率。
化合物 口服2000mg/kg死亡率(％) 腹腔注射2000mg/kg死亡率(％)
实施例化合物     0     0
甲硝唑     30     40
奥硝唑     50     70

Claims (6)

1.α-(吗啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇及其水合物或溶剂化合物或其药学上可接受的盐在制备抗滴虫、抗阿米巴原虫药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物包括含有治疗有效剂量的α-(吗啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇及其水合物或溶剂化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的药物是液体剂型、固体剂型。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的药物的剂量是对体重约75公斤患者，所给药的日剂量为0.5mg/kg体重至40mg/kg体重。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的药物的剂量是4mg/kg体重至20mg/kg体重。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的药物的剂量为单一剂量形式或分成多个剂量形式。
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