CN1995036B - 光学纯α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物 - Google Patents

光学纯α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及光学纯α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及其制备方法，和含有该衍生物的药物组合物以及其用于制备抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫药物的用途。

Description

光学纯α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物
技术领域
本发明涉及光学纯α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及其制备方法，和含有该衍生物的药物组合物以及其用于制备抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫药物的用途。
背景技术
根据现有技术的记载，厌氧菌感染的化疗通常采用经验疗法(empiricaltherapy)开始的，由于大多数厌氧菌感染是与需氧菌的混合感染，故化疗目标必须同时考虑共存的需氧菌。现将主要厌氧菌对化疗药物的敏感性列于下表1。
表1厌氧菌对化疗药物的敏感性
药物 脆弱拟菌 普雷活菌卟啉菌 梭杆菌 消化链球菌 梭菌 无芽胞G杆菌
阿莫西林/克拉维酸 +++ +++ +++ +++ +++ +++
氨苄西林/舒巴坦 +++ +++ +++ +++ +++ +++
替卡西林/克拉维酸 +++ +++ +++ +++ +++ +++
哌拉西林/三唑巴坦 +++ ++/+++ +++ +++ +++ +++
头孢哌酮/舒巴坦 +++ +++ +++ +++ + ++
亚胺培南/西司他汀 +++ +++ +++ +++ +++ +++
氯霉素 +++ +++ +++ +++ +++ +++
甲硝唑 +++ +++ +++ +++ +++ -/++
克林霉素 ++ ++/+++ +++ +++ ++ ++/+++
青霉素G - -/+ +++ +++ +++ +++
哌拉西林 ++ ++/+++ +++ +++ +++ +++
头孢西丁 ++ ++/+++ +++ +++ ++ +++
头孢替坦 ++ ++/+ ++ +++ ++ ++
药物 脆弱拟菌 普雷活菌卟啉菌 梭杆菌 消化链球菌 梭菌 无芽胞G杆菌
头孢唑肟 ++ ++/+++ +++ +++ + ++/+++
拉氧头孢 ++ +/+++ ++ +++ ++ ++
[注]敏感率+++：90％-100％；++：70％-89％；+：50％-69％；-：＜50％
对大部分厌氧菌都具有较强抗菌活性的药物有甲硝唑、氯霉素、亚胺培南/西司他β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂合剂。
硝基咪唑类抗菌药，已市售的化合物有甲硝唑(R为H)，奥硝唑(R为CH2Cl)和塞克硝唑(R为CH3)。特别是甲硝唑(metronidazole)作为杀菌剂，其抗厌氧菌谱广，对脆弱拟杆菌、真杆菌、产气荚膜梭菌高度敏感，对消化球菌、消化链球菌、产黑素普雷活菌、卟啉单胞菌中度敏感，对无芽胞革兰阳性杆菌敏感性较差。口服吸收良好，Tmax1-2h，在体内分布广泛，可进入唾液、乳汁、脓液，亦可渗入脑脊液中。T1/28h，大部分由尿中排泄，少量经粪便排出。主要用于上述厌氧菌引起的系统与局部感染。替硝唑(tinidazole)的抗菌谱、抗菌作用与甲硝唑相同，半衰期比甲硝唑长(T1/212-14h)，治疗腹腔、盆腔及术后厌氧菌感染均获满意疗效，可采用单次剂量治疗。
另外，寄生虫病是常见病之一，尤其在发展中国家更为严重。其中，阿米巴原虫病、滴虫病、贾第鞭毛虫在世界范围内分布和发病率已相当严重。这类疾病临床上传统的治疗药物为5-硝基咪唑类药物，如甲硝唑、替硝唑、塞克硝唑等，其中以甲硝唑最为普及。
但是这些硝基咪唑类抗菌药都是外消旋的混合体，没有对其光学纯的异构体进行研究。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种光学纯、新的具有抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫特性的化合物；本发明的另一目的在于提供一种制备本发明通式(I)化合物的方法；本发明的再一目的在于提供一种含有治疗有效剂量的发明通式(I)化合物的组合物，以及，本发明的目的还在于提供本发明通式(I)化合物的用途。
本发明的目的是由以下技术方案达到的，本发明涉及通式(I)所代表的化合物及通式(I)化合物的水合物或溶剂化合物或药学上可接受的盐。
其中R选自
Figure G2006100000736D00032
或者
Figure G2006100000736D00034
带*号碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
上述通式(I)所代表的化合物，其特点是带*号碳原子以(S)构型存在。
上述通式(I)所代表的化合物，其特点是带*号碳原子以(R)构型存在。
上述通式(I)所代表的化合物，其特点是带*号碳原子以富含(R)或(S)形式存在，即(R)或(S)构型含量≥95％。
本发明还涉及通式(I)化合物的制备方法，其特征在于包括：将通式(II)化合物与
Figure G2006100000736D00035
或者
Figure G2006100000736D00036
反应，得到本发明所述的化合物。
Figure G2006100000736D00037
本发明还涉及一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效剂量的上述化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明化合物可以用于制备抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫的药物。
由此可见，本发明涉及通式(I)表示的光学纯的、α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及通式(I)化合物的水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐。本发明还涉及具有极好的抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫特性，并具有高度安全性的含有这些化合物的药物组合物。
由此可见，本发明的的通式(I)化合物中
R选自
Figure G2006100000736D00043
或者
带*号碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
典型的是，含有本发明化合物的药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将有效成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当施用形式或剂量形式。
本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明的药物组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。
为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明的组合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明的组合物能用于治疗哺乳动物包括人的厌氧菌引起的全身或者局部感染。
本发明的化合物或者药用组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明药用化合物或者组合物中最后的制剂中所含有的实际有效药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明治疗厌氧菌感染的目的。通常对体重约75公斤患者，所给药的日剂量为0.5mg/kg体重至40mg/kg体重，优选4mg/kg体重至20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验的给药方案。
由本发明制备的通式(I)表示的化合物在体外、体内均显示了良好的抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫作用。
本发明的化合物要比硝基咪唑类抗菌药外消旋的混合体具有更佳的抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫特性，并具有高度安全性。
具体实施方式
以下实施例将更详细地说明本发明，并非理解为是对本发明的限制。
实施例1
(S)-α-(吗啡啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的制备
将(R)-1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(10g)，吗啡啉(10g)，乙腈100ml回流2小时，减压回收乙腈，加入水100ml，加热至全溶，趁热过滤，放冷，过滤，水洗，烘干得到类白色固体(11g)，mp：116-120℃。[α]D＝+25°(C＝1.0，二氯甲烷)。其质子核磁共振数据为：1HNMR(CD3Cl)δ2.35～2.50(3H，m)δ2.55(3H，s)δ2.58～2.68(3H，m)δ3.68～3.72(4H，m)δ4.06～4.11(2H，m)δ4.58～4.62(1H，m)δ7.93(1H，s)
1.(R)-1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的制备
将氢氧化钾(30克)溶于水(250ml)中，冷却至10℃，搅拌下加入(R)-奥硝唑(100克)，于室温搅拌0.5小时，加入水(250ml)，继续搅拌0.5小时，过滤，水洗至中性，避光干燥得淡黄色标题化合物：80克。
实施例2
(R)-α-(吗啡啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的制备
制备方法同实施例1，不同之处在于用(S)-1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑代替(R)-1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，制备所得为本发明化合物2，mp：116-120℃。[α]D＝-25°(C＝1.0，二氯甲烷)。其质子核磁共振数据为：1HNMR(CD3Cl)δ2.33～2.55(3H，m)δ2.60(3H，s)δ2.62～2.68(3H，m)δ3.70～3.77(4H，m)δ4.05～4.10(2H，m)δ4.59～4.62(1H，m)δ7.95(1H，s)
2.(S)-1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的制备
将氢氧化钾(30克)溶于水(250ml)中，冷却至10℃，搅拌下加入(S)-奥硝唑(100克)，于室温搅拌0.5小时，加入水(250ml)，继续搅拌0.5小时，过滤，水洗至中性，避光干燥得淡黄色标题化合物：80克。
实施例3
化合物1  粉针剂的制备
化合物1    100g
右旋糖酐        40g
将实施例得到的100g化合物1加适量注射用水溶解，右旋糖酐40g加适量注射用水溶解，将两溶液混合均匀，加注射用水稀释至2000ml，用0.22um的微孔滤膜过滤，无菌条件下，分别装于10ml西林瓶中，装盘，送入冻干箱中，冷冻干燥后，出箱，轧盖，即可。
实施例4
化合物1  片剂的制备
化合物1         100g
淀粉            100g
淀粉浆(8％)     适量
硬脂酸镁        0.4g
将实施例1得到的化合物1、淀粉拌和均匀，加8％淀粉浆制成软件，用14目尼龙筛制粒，70-80℃干燥，加硬脂酸镁，经10-12目铁丝筛整粒，混匀，用12mm冲模压片。
实施例5
化合物2  颗粒剂的制备
化合物2         100g
可溶淀粉        80g
糖粉            20g
香精            适量
将化合物2溶于水，加入淀粉80g、糖粉20g，再加香精适量，混匀，用14-16目筛制粒，60℃以下干燥，包装。
实施例6
化合物1  胶囊剂的制备
化合物1         100g
微晶纤维素      40g
乳糖            60g
羟甲基淀粉钠    4g
淀粉浆          适量
硬脂酸镁        1g
微粉硅胶        1g
化合物1，微晶纤维素，乳糖，羟甲基淀粉钠分别过筛，并混合均匀，加淀粉浆适量制成软材，过20目筛制粒，湿颗粒于50℃下干燥，干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，灌装胶囊。
实施例7
化合物1  口服液的制备
化合物1         100g
糖精            0.5g
香精            0.1g
注射用水        1000ml
将化合物1、糖精、香精分别溶于注射用水后，混和，稀释至1000ml，分装，即得。
试验例1
采用本领域普通技术人员公知的方法对本发明的化合物1、2进行抗厌氧菌的试验表明：下表2所示本发明提供的化合物对二种厌氧菌均有很好的体外抗菌活性，作用与奥硝唑相当。
表2、对二种厌氧菌体外抗菌活性
试验例2
采用本领域普通技术人员公知的方法，对本发明的化合物1、2进行抗厌氧菌的试验表明：下表3所示本发明提供的化合物对小鼠口服或静注对二种厌氧菌均有很好的体内抗菌活性，作用强于奥硝唑，或与奥硝唑相当。
表3、对二种厌氧菌感染小鼠的体内保护试验结果
试验例3
初步毒性试验：给各组(每组10只，雌雄各半)小鼠口服或腹腔注射本发明化合物1，剂量为2000mg/kg，观察二星期。表4示出本发明化合物1、2的毒性均较少，均小于奥硝唑。
表4、小鼠一次口服或腹腔注射的死亡率。
    化合物(实施例)     口服2000mg/kg死亡率   腹腔注射2000mg/kg死亡率
    化合物1     0   0
    化合物2     0   0
    奥硝唑     5   7
试验例4
采用本领域普通技术人员公知的方法对本发明实施例的化合物进行抗阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴原虫的试验表明：本发明提供的实施例化合物具有很好的体外抗阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴原虫活性，作用强于甲硝唑。结果如表5所示。
表5、体外抗阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴原虫活性
Figure G2006100000736D00091
试验例5
采用本领域普通技术人员公知的方法，对本发明的实施例化合物进行抗阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴原虫的试验表明：本发明的实施例化合物对大鼠有很好的体内抗阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴原虫活性，作用强于甲硝唑和奥硝唑。结果如表6所示。
表6、对阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴原虫感染大鼠的体内保护试验结果

Claims (8)

1.通式(I)所代表的化合物或药学上可接受的盐在制备抗阿米巴原虫药物中的用途，
Figure F2006100000736C00011
其中R选自
Figure F2006100000736C00012
带*号碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或以(R)或(S)构型含量≥95％的形式存在。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于带*号碳原子以(S)构型存在。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于带*号碳原子以(R)构型存在。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于R为其构型为R构型。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于R为其构型为S构型。
6.一种药物组合物在制备抗阿米巴原虫药物的用途，其特征在于所述药物组合物含有治疗有效剂量的作为活性成分的如权利要求1中通式(I)的化合物以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述药物组合物含有治疗有效剂量的作为活性成分的化合物(R)-α-(吗啡啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述药物组合物含有治疗有效剂量的作为活性成分的化合物(S)-α-(吗啡啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇以及药学上可接受的载体。
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