CN111973569A - 含有硝基咪唑类衍生物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有硝基咪唑类衍生物的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含式I化合物，其异构体、水合物，或其药学上可接受的盐，或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料，该组合物具有良好的稳定性和药物溶出度，产品质量可控，制备方法工艺简单、可操作性强、重现性良好、适宜大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含硝基咪唑类衍生物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
硝基咪唑类抗菌药物，市场销售的传统药物主要有甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑等，特别是甲硝唑作为杀菌剂，其抗厌氧菌谱广，对脆弱拟杆菌、真杆菌、产气荚膜梭菌高度敏感，对消化球菌、消化链球菌、产黑素普雷活菌中度敏感，对无芽孢格兰阳性杆菌敏感性较差。
吗啉硝唑，作为第三代硝基咪唑类衍生物，是豪森公司开发的1.1类新药。该药毒性小，活性好，抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫，尤其适用于敏感细菌引起的成人(≥18岁)下列感染：
l、妇科盆腔炎(包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎等)：由消化链球菌、脆弱拟杆菌、韦荣球菌、吉氏拟杆菌等引起。
2、联合手术治疗化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎：由拟杆菌属(脆弱拟杆菌、卵形/多型拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、拟杆菌属)，梭菌属(产气荚膜梭菌、双酶梭菌、丁酸梭菌及其他梭菌)，梭杆菌属(具核梭杆菌、可变梭杆菌)，厌氧球菌(消化链球菌、韦荣球菌)等引起。
目前，吗啉硝唑上市的剂型仅为注射剂，市场上需要口服药物以满足临场和市场上的需求。
发明内容
本发明提供一种包含硝基咪唑类衍生物的药物组合物。
该药物组合物包含1-[3-(4-吗啉基)-2-羟丙基]-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑、其多晶型物、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料。
根据本发明的药物组合物，所述活性成分的含量为30～90％，优选50～85％。
根据本发明的药物组合物，所述活性成分的单位剂量为100～1000mg，优选250～500mg，更优选250mg和500mg。
根据本发明的药物组合物，所述辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂或润滑剂。
根据本发明的药物组合物，所述辅料还包含抗氧剂。
根据本发明的药物组合物，所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、连二硫酸钠、L-维生素C、D-维生素C、维生素C、棕榈酸酯、维生素E、L-半胱氨酸、L-甲硫氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-色氨酸、L-谷胱甘肽、L-异亮氨酸、丙氨酸、精氨酸、甲硫氨酸、二硫代苏糖醇、硫代甘油、硫脲、2-巯基乙醇、1-硫代山梨醇、硫代苹果酸、依地酸二钠、依地酸钙钠、亚甲蓝、枸橼酸钠、枸橼酸钾、盐酸吡哆醇、木糖醇、卵磷脂、酒石酸、硫酸氧化喹啉、抗坏血酸钠；更优选硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、L-甲硫氨酸、L-赖氨酸、L-色氨酸、硫脲，进一步优选硫代硫酸钠和维生素C。其中，抗氧剂的含量为0.1～2％，优选0.5～2％。
根据本发明的药物组合物，所述填充剂还包括葡聚糖、淀粉、纤维素、乳糖、麦芽糖、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙或硫酸钙中的一种或多种。其中，填充剂的含量为1～50％，优选5～30％，更优选10～25％，进一步优选10～20％。
优选地，填充剂选自微晶纤维素和乳糖，其中所述微晶纤维素的含量为1～60％，优选5～30％，更优选10～20％；所述乳糖的含量为0.5～25％，优选1～15％，更优选1～5％。
更优选地，微晶纤维素与乳糖的重量比为10：1～10：1，优选1：1～10：1，更优选3：1～7：1，最优选5:1。
根据本发明的药物组合物，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠或交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠。其中，所述崩解剂的含量为0.5～20％，优选1～10％。
根据本发明的药物组合物，所述崩解剂通过内加或外加的方式加入。
根据本发明的药物组合物，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇的至少一种，优选聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮的至少一种。其中，粘合剂的含量为1～30％，优选1～20％，更优选1～10％。
根据本发明的药物组合物，所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或多种，优选硬脂富马酸钠或硬脂酸镁。其中，润滑剂的含量为0.1～10％，优选0.5～5％。
根据本发明的药物组合物，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温80或泊洛沙姆188，优选十二烷基硫酸钠。其中，表面活性剂的含量为0～10％，优选0～5％。
根据本发明的药物组合物，各组分的重量百分比如下：
任选地，还包含抗氧剂，抗氧剂的含量为0.1-2％。
优选的，各组分的重量百分比如下：
任选地，还包含抗氧剂，抗氧剂的含量为0.5-2％。
更优选地，各组分的重量百分比如下：
任选地，还包含抗氧剂，抗氧剂的含量为0.5-1.5％。
最优选地，各组分的重量百分比如下：
根据本发明的药物组合物，所述含量是指占药物总重量的百分比，所述药物总重量不包括包衣的重量，对于具体剂型而言，如占片芯或颗粒的重量。
根据本发明的药物组合物，包含以下组分：
根据本发明的药物组合物，包含以下组分：
根据本发明的药物组合物，包含以下组分：
优选地，包含以下组分：
优选地，包含以下组分：
优选地，包含以下组分：
更优选地，包含以下组分：
最优选地，包含以下组分：
本发明的药物组合物为口服制剂，选自片剂或胶囊剂。
本发明进一步还提供一种药物组合物的制备方法，主要包括以下步骤：
1)原辅料预处理：将填充剂过筛备用；
2)配制：将粘合剂配制为粘合剂溶液；
3)制粒：将处方量活性成分、填充剂、崩解剂、表面活性剂混合，任选还包含抗氧剂，加入粘合剂制粒、干燥、整粒；
4)总混：将制得的颗粒以及润滑剂混合；
5)任选地，压片；
6)任选地，包衣。
优选地，上述制备方法的具体步骤包括：
1)原辅料预处理：将乳糖过筛，备用；
2)配制：取处方量水，加入聚乙烯吡咯烷酮，配制为5％～20％的溶液；
3)湿法制粒：按处方量称量活性成分、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，任选还包含抗氧剂，与粘合剂溶液混合制粒、干燥、整粒；
4)总混：将制得的颗粒与硬脂酸镁混合；
5)任选地，压片；
6)任选地，包衣：i)配制包衣液，向纯化水中边搅拌边加入处方量的欧巴代配成固含量为10％的包衣液，搅拌均匀、过筛，备用；ii)待包衣增重达约2.0％～4.0％时结束包衣；
7)任选地，包衣：i)配制包衣液，向纯化水中边搅拌边加入处方量的欧巴代配成固含量为10％的包衣液，搅拌均匀、过筛，备用；ii)待包衣增重达约1.0％～5.0％时结束包衣。
包衣选择速释薄膜包衣，如欧巴代，包衣配方包含成膜材料，如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素；或者遮光剂，如二氧化钛、和/或色淀，如氧化铁红、氧化铁黄；和/或增塑剂，如丙二醇、PEG等。
发明人通过大量的研究发现，本发明制备的吗啉硝唑药物组合物，在不同的溶出介质下均有很好的溶出，并且溶出一致，同时稳定性优异。
具体实施方式
填充剂筛选：
通过表1可以发现，当填充剂包含乳糖时，药物组合物可压性好。
表1填充剂筛选
注：单位为g，下同
崩解剂筛选：
表2崩解剂考察及溶出数据
粘合剂筛选：
表3粘合剂考察及溶出数据
实施例1
吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含500g的活性成分，100g的微晶纤维素(PH101)，20g的乳糖，25g的聚乙烯吡咯烷酮(K-90)，225g纯化水，18g交联羧甲基纤维素钠(SD711)，7g硬脂酸镁，处方如下：
(1)辅料预处理
| 物料名称 | 处理方式 |
| 乳糖 | 过60目筛 |
| 吗啉硝唑 | 过80目筛 |
(2)称量
按配料核料单量称取原辅料。
(3)制粒
1)配制粘合剂溶液
将处方量纯化水加入配料桶中，加入处方量聚乙烯吡咯烷酮，搅拌直至溶解，再静置40分钟。
2)预混
按处方量称量吗啉硝唑、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠加入到湿法混合制粒机中，搅拌桨转速120rpm，混合10分钟。
3)制粒
将处方量粘合剂加入湿法混合制粒机中，继续搅拌制粒，制粒结束后出料。
4)干燥
将湿颗粒装入沸腾微丸包衣机内，启动沸腾微丸包衣机，设定进风温度50℃，控制干燥失重在2.00～4.00％范围内时，干燥结束，出料。
5)整粒
将干燥后的颗粒加至多功能整粒机，启动机器，设定旋转刀转速范围300-520rpm。
(4)总混
将整粒后干颗粒、硬脂酸镁加入料斗混合机中，设定转速15rpm，混合时间10分钟。
(5)压片
根据颗粒含量计算应压片重，调整片重、硬度合格后正式压片。
(6)包装
用铝塑包装。
实施例2
吗啉硝唑药物组合物(2000片)：包含500g的活性成分，100g的微晶纤维素(PH101)，20g的乳糖，25g的聚乙烯吡咯烷酮(K-90)，225g纯化水，18g交联羧甲基纤维素钠(SD711)，7g硬脂酸镁，处方如下：
| 吗啉硝唑 | 74.6％ |
| 微晶纤维素 | 15.0％ |
| 乳糖 | 3.0％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 3.7％ |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.7％ |
| 硬脂酸镁 | 1.0％ |
包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。
实施例3
吗啉硝唑药物组合物(5000片)：包含500g的活性成分，100g的微晶纤维素(PH101)，20g的乳糖，25g的聚乙烯吡咯烷酮(K-90)，225g纯化水，18g交联羧甲基纤维素钠(SD711)，7g硬脂酸镁，处方如下：
| 吗啉硝唑 | 74.6％ |
| 微晶纤维素 | 15.0％ |
| 乳糖 | 3.0％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 3.7％ |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.7％ |
| 硬脂酸镁 | 1.0％ |
包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。
实施例4
吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含500g的活性成分，200g的微晶纤维素(PH101)，50g的乳糖，25g的聚乙烯吡咯烷酮(K-90)，225g纯化水，20g交联羧甲基纤维素钠(SD711)，10g硬脂酸镁，处方如下：
| 吗啉硝唑 | 62.1％ |
| 微晶纤维素 | 24.8％ |
| 乳糖 | 6.2％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 3.1％ |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.5％ |
| 硬脂酸镁 | 1.2％ |
包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。
实施例5
吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含250g的活性成分，120g的微晶纤维素(PH101)，40g的乳糖，40g的聚乙烯吡咯烷酮(K-90)，400g纯化水，20g交联羧甲基纤维素钠(SD711)，10g硬脂酸镁，处方如下：
| 吗啉硝唑 | 52.1％ |
| 微晶纤维素 | 25.0％ |
| 乳糖 | 8.3％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 8.3％ |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4.2％ |
| 硬脂酸镁 | 2.1％ |
包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。
实施例6
吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含500g的活性成分，80g的微晶纤维素(PH101)，20g的乳糖，30g的聚乙烯吡咯烷酮(K-90)，325g纯化水，30g交联羧甲基纤维素钠(SD711)，10g硬脂酸镁，处方如下：
| 吗啉硝唑 | 74.6％ |
| 微晶纤维素 | 11.9％ |
| 乳糖 | 3.0％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 4.5％ |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4.5％ |
| 硬脂酸镁 | 1.5％ |
包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。
实施例7
吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含250g的活性成分，100g的微晶纤维素(PH101)，20g的乳糖，30g的聚乙烯吡咯烷酮(K-90)，325g纯化水，40g交联羧甲基纤维素钠(SD711)，10g硬脂酸镁，处方如下：
| 吗啉硝唑 | 55.6％ |
| 微晶纤维素 | 22.2％ |
| 乳糖 | 4.4％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 6.7％ |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8.9％ |
| 硬脂酸镁 | 2.2％ |
包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。
实施例8
吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含500g的活性成分，80g的微晶纤维素(PH101)，20g的乳糖，25g的聚乙烯吡咯烷酮(K-90)，225g纯化水，18g交联羧甲基纤维素钠(SD711)，5g硬脂酸镁，处方如下：
包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。
实施例9
吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含500g的活性成分，100g的微晶纤维素(PH101)，20g的甘露醇，25g的聚乙烯吡咯烷酮(K-90)，225g纯化水，18g的羧甲基淀粉钠(SD711)，7g硬脂酸镁，处方如下：
| 吗啉硝唑 | 74.6％ |
| 微晶纤维素 | 14.9％ |
| 甘露醇 | 3.0％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 3.7％ |
| 羧甲基淀粉钠 | 2.7％ |
| 硬脂酸镁 | 1.0％ |
包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。
实施例10
吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含500g的活性成分，200g的微晶纤维素(PH101)，50g的乳糖，25g的羟丙基纤维素，225g纯化水，20g交联羧甲基纤维素钠(SD711)，10g硬脂酸镁，处方如下：
| 吗啉硝唑 | 62.1％ |
| 微晶纤维素 | 24.8％ |
| 乳糖 | 6.2％ |
| 羟丙基纤维素 | 3.1％ |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.5％ |
| 硬脂酸镁 | 1.2％ |
包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。
实施例11
吗啉硝唑药物组合物(2000片)：包含500g的活性成分，80g的微晶纤维素(PH101)，20g的乳糖，25g的聚乙烯吡咯烷酮(K-90)，225g纯化水，18g交联羧甲基纤维素钠(SD711)，7.5g硫代硫酸钠，5g硬脂酸镁，处方如下：
| 吗啉硝唑 | 76.3％ |
| 微晶纤维素 | 12.2％ |
| 乳糖 | 3.1％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 3.8％ |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.7％ |
| 硫代硫酸钠 | 1.1％ |
| 硬脂酸镁 | 0.8％ |
包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。
试验例一：稳定性检测及结果分析
1.溶液稳定性考察
表4产品在不同介质中的稳定性考察结果
以实施例1制备的片剂为例，研究了其在0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水的溶液稳定性。
结果表明，本发明制备的片剂在0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水中24小时内均稳定。
2.影响因素考察
色谱条件：
仪器与试剂高效液相色谱仪、电子分析天平、磷酸二氢钾(色谱纯)、乙腈(色谱纯)、甲醇(色谱纯)、有关物质系统适用性对照品
色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流速：1.0ml/min；检测波长为319nm，20μl。
流动相0.05mol/L磷酸盐缓冲液(取6.8g磷酸二氢钾，加水约900ml溶解后，用三乙胺调节pH值至7.0，再加水至1000ml，混合均匀，过滤，脱气)-乙腈-甲醇(80:10:10)。
表5影响因素试验考察结果(考察条件：40℃)
注：杂质A的RRT为0.33，结构如下：
表6影响因素试验考察结果(考察条件：60℃)
表7影响因素试验考察结果(考察条件：25℃RH75％)
表8影响因素试验考察结果(考察条件：25℃RH92.5％)
表9影响因素试验考察结果
(考察条件：总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2)
参见表5-9，影响因素试验考察30天结果表明，本品在各个条件下，各项质量指标没有明显变化，样品稳定性良好。
3.长期稳定性
表10稳定性过程中产品质量考察结果(实施例1产品)
表11稳定性过程中产品质量考察结果(实施例2产品)
结合表10-11的内容可知，本发明所制备片剂质量优良，稳定性考察过程中产品质量稳定，本品处方及工艺稳定，重现性良好。
其余实施例3-10制备的样品均具有与实施例1和2类似的稳定性效果。
表12影响因素试验考察结果(实施例11产品)
(考察条件：总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2)
溶出检测及结果分析
分别选择900mL的0.1mol/L盐酸溶液、pH＝4.5的醋酸盐缓冲液、pH＝6.8的磷酸盐缓冲液以及水为溶出介质对样品溶出曲线进行考察。
1.随机抽取实施例1制备的产品中的6个样品进行检测，结果如表13～16所示。
表13产品在0.1M盐酸介质溶出曲线
表14产品在醋酸盐介质溶出曲线
表15产品在磷酸盐介质溶出曲线
表16产品在水介质溶出曲线
结果表明，本发明制备的产品在不同介质中均具有良好的溶出度。
2.对实施例2产品的不同批次进行考察，研究批间溶出均一性。
表17不同介质中产品的溶出数据(实施例2产品)
结果表明，本发明制备的产品批间溶出度一致。
其余实施例制备的样品具有与实施例1和2类似的溶出特性。
Claims (19)
1.一种药物组合物，包含式I化合物，其异构体、水合物，或其药学上可接受的盐，或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料，
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的含量为30～90％，优选50～85％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的单位剂量为100～1000mg，优选250～500mg，更优选250mg和500mg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂或润滑剂。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料还可以包含抗氧剂，优选地，所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、连二硫酸钠、L-维生素C、D-维生素C、维生素C、棕榈酸酯、维生素E、L-半胱氨酸、L-甲硫氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-色氨酸、L-谷胱甘肽、L-异亮氨酸、丙氨酸、精氨酸、甲硫氨酸、二硫代苏糖醇、硫代甘油、硫脲、2-巯基乙醇、1-硫代山梨醇、硫代苹果酸、依地酸二钠、依地酸钙钠、亚甲蓝、枸橼酸钠、枸橼酸钾、盐酸吡哆醇、木糖醇、卵磷脂、酒石酸、硫酸氧化喹啉或抗坏血酸钠；更优选硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、L-甲硫氨酸、L-赖氨酸、L-色氨酸或硫脲，进一步优选硫代硫酸钠或维生素C；
优选地，所述抗氧剂的含量0.1～2％，优选0.5～2％。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂还包括葡聚糖、淀粉、纤维素、乳糖、麦芽糖、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙或硫酸钙中的一种或多种，优选微晶纤维素或乳糖；
更优选地，所述填充剂的含量为1～50％，优选5～30％，更优选10～25％，进一步优选10～20％。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素和乳糖；
优选地，所述微晶纤维素的含量为1～60％，优选5～30％，更优选10～20％；所述乳糖的含量为0.5～25％，优选1～15％，更优选1～5％；
优选地，微晶纤维素与乳糖的重量比为10：1～10：1，更优选1：1～10：1，进一步优选3：1～7：1，最优选5:1。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠或交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠；
优选地，所述崩解剂的含量为0.5～20％，更优选1～10％。
9.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂通过内加或外加的方式加入。
10.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇的至少一种，优选聚乙烯吡咯烷酮；
更优选地，所述粘合剂的含量为1～30％，进一步优选1～20％，最优选1～10％。
11.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或多种，优选硬脂富马酸钠或硬脂酸镁；
优选地，所述润滑剂的含量为0.1～10％，更优选0.5～5％。
12.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温80或泊洛沙姆188，优选十二烷基硫酸钠；
更优选地，所述表面活性剂的含量为0～10％，优选0～5％。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包含以下组分：
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，包含以下组分：
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包含以下组分：
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包含以下组分：
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂，优选片剂或胶囊剂。
18.一种如权利要求1至17任一项权利要求所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)原辅料预处理：将填充剂过筛备用；
2)配制：将粘合剂配制为粘合剂溶液；
3)制粒：将处方量活性成分、填充剂、崩解剂、表面活性剂混合，任选还包含抗氧剂，加入粘合剂制粒、干燥、整粒；
4)总混：将制得的颗粒以及润滑剂混合；
5)任选地，压片；
6)任选地，包衣。
19.根据权利要求18所述的制备方法，具体步骤包括：
1)原辅料预处理：将乳糖过筛，备用；
2)配制：取处方量水，加入聚乙烯吡咯烷酮，配制为5％～20％的溶液；
3)湿法制粒：按处方量称量活性成分、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、任选还包含抗氧剂，与粘合剂溶液混合制粒、干燥、整粒；
4)总混：将制得的颗粒与硬脂酸镁混合；
5)任选地，压片；
6)任选地，包衣：i)配制包衣液，向纯化水中边搅拌边加入处方量的欧巴代配成固含量为10％的包衣液，搅拌均匀、过筛，备用；ii)待包衣增重达约2.0％～4.0％时结束包衣；
7)任选地，包衣：i)配制包衣液，向纯化水中边搅拌边加入处方量的欧巴代配成固含量为10％的包衣液，搅拌均匀、过筛，备用；ii)待包衣增重达约1.0％～5.0％时结束包衣。
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