CN101014340A - 微囊形式的基于抗生素的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及口服抗生素药物。本发明的目的是限制甚至停止抗生素抗性，而不牺牲以下的要求：(a)提高口服抗生素的效力，特别是用于儿科应用，(b)耐受性，(c)广谱活性，和(d)严格的患者依从性。因此，本发明涉及改性释放的微囊的应用，其包含一个囊心和该囊心的包衣，该囊心含有由至少一种抗生素组成的至少一种活性成分(AP1)，该包衣调节所述活性成分的改性释放，从而产生可饮用或口内可分散的抗生素药物制剂，能够减少目标菌的抗生素抗性增加；所述制剂：适合每日给药一次或两次，优选两次；并且定义如下，相对于含有至少一种活性成分(AP1)的立即释放的口服制剂(FLI*)，并且对于和FLI*类似的AP1剂量D：Tmic＞FLI*的T* mic。

Description

微囊形式的基于抗生素的药物制剂
技术领域
本发明涉及药物制剂，特别是儿科或老年病制剂领域，该制剂用于抗生素(例如阿莫西林，任选地结合克拉维酸和/或至少一种它的盐)的口服给药，用于治疗细菌感染，特别是抗生素抗性菌如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)引起的细菌感染。本发明还涉及抗生素(例如阿莫西林，任选地结合克拉维酸和/或至少一种它的盐)在制备“多微囊”药物制剂，特别是儿科或老年病制剂中的应用。
在本申请的整个公开内容中，本发明解决的总的问题是改进口服抗生素治疗剂以阻止或限制病菌的抗生素抗性的增加，这将用阿莫西林作为具体例子来说明，但这并不意味着限制其范围。
背景技术
阿莫西林是一种已知的抗生素，属于β-内酰胺家族。克拉维酸及其盐，特别是克拉维酸钾，是已知的β-内酰胺酶抑制剂。众所周知，克拉维酸(盐)可提高阿莫西林对抗性微生物的效力，该抗性微生物尤其包括肺炎链球菌，它是在儿科的呼吸道和耳部感染、全年龄段患者的鼻窦炎和成人肺炎和急性支气管炎中最常见的病菌。
阿莫西林和克拉维酸(盐)的组合以水溶液或悬液的形式存在(例如用于配制为悬液的香味糖浆或粉末)，也可以是片剂的形式。
这种组合带来的效力的改善可以借助于两个传统上用于β-内酰胺，包括阿莫西林的药代动力学参数来评价，即：
a.血浆浓度大于或等于MIC的时间Tmic，MIC是指定抗生素的最小抑制浓度；
b.最大血浆浓度(Cmax)。
对于各种β-内酰胺，当血清浓度大于MIC的时间超过给药间隔的约40％时，细菌学治愈率达到85-100％(CRAIG和ANDES，Ped.Inf.Dis.J.，1996，15，255，259)，即，对于12小时的给药间隔，Tmic≈4.8小时。
但是，人们必须注意到，总的来说，该覆盖期不能停止病菌抗性的增加。结果最小抑制浓度(MIC)不断增加，而处方剂量不断增加。这一现象造成了一个重要的公共卫生问题，因为建议的治疗最终将变得效果越来越差。
为了尽可能长时间地将抗生素浓度保持在高水平上，措施是以频繁的间隔给药，一般是每天三次。但是，这种给药方式通常具有很大的限制性，不适合儿童的情况。实际上，儿童所处设施(托儿所、学校、户外中心等)的管理不允许在白天给药。
结果只能每天给药两次。
对此，WO-A-97/09042提出了每天施用两次高剂量的阿莫西林，以提高阿莫西林的Tmic和Cmax。该文件教导了以14∶1的标称重量比使用阿莫西林和克拉维酸(盐)，以产生用于患儿口服的药物，其形式为粉末或颗粒状产品，将被配制成适合以每天75-115mg/kg阿莫西林和每天5-7.5mg/kg克拉维酸(盐)的高剂量每天两次给药的悬液或溶液，用于治疗呼吸道感染。
因此，WO-A-97/09042的发明的策略是提高剂量以延长保护期。
尽管这种治疗对于治疗感染相对有效，但却没有解决停止病菌抗生素抗性逐渐增加的问题。
现在，抗性水平(以MIC表示)持续增加。例如，目前10％的肺炎球菌的MIC为2μg/ml阿莫西林。
特别是根据科学团体普遍接受的以下标准，利用青霉素抗性来评价细菌抗性：
-敏感株具有≤0.06μg/ml的MIC，
-中度抗性相当于0.12-1.0μg/ml的MIC，
- 青霉素抗性被定义为MIC≥2μg/ml。
WO-A-97/09042的教导证实了科学团体也承认的事实，即细菌的抗生素抗性增加的问题更加严重，因为抗生素的MIC不断升高、从而剂量也提高的问题是残酷的。这导致治疗覆盖期相应地缩短。因此，如果不采取措施，这可能会导致所有已知的抗生素在几年的时间内明显无效。
而且，众所周知，传染性细菌以指数方式快速繁殖，例如，一般是仅几十分钟就繁殖一代。使目标菌具有抗生素抗性的突变发生在该指数生长的过程中。随着生长中的病菌暴露于浓度低于MIC的所述抗生素的时间增加，突变的危险也增加。因此，Tmic的增加不仅对于有效地治疗患者是极其重要的，而且特别是对于停止目标菌的抗生素抗性的潜在增加也是极其重要的。
而且，根据WO-A-97/09042的高剂量易导致许多不希望的副作用，尤其包括喷嚏、呕吐、接触性皮炎、发热、腹泻和红斑。
WO-A-00/61116描述了提高Tmic的另一个技术方案，它涉及包括阿莫西林和克拉维酸钾的立即释放层和阿莫西林的缓释层的多层片剂，该片剂涂覆有羟丙基甲基纤维素膜。该片剂含有例如1000mg阿莫西林和62.5mg克拉维酸钾。推荐剂量为每天2次，每次2片。这种“片剂”剂型能够通过改变阿莫西林的持续释放和大的整块(monolithic)片剂所提供的胃滞留时间延长来提高阿莫西林的Tmic和Cmax。现在还没有办法能够对儿童施用这些大的片剂，这种方案被制度所禁止。无论情况如何，众所周知服用4片极大的片剂将会造成严重的给药问题，特别是对于老年人或身体障碍的患者。
WO-A-03/084517公开了能够口服给药的用于阿莫西林改性释放的液体药物制剂。这些制剂由具有包衣的阿莫西林颗粒(微囊)的悬液组成，所述微囊的包衣组合物被设计为使得该微囊具有不被悬液的水性液相干扰的改性释放阿莫西林的特性，所述液相也是阿莫西林饱和的。这些阿莫西林微囊的包衣含有例如70％的乙基纤维素、23％的聚乙烯吡咯酮和7％的蓖麻油。可以向该包衣中掺入表面活性剂/硬脂酸镁类型的润滑剂。WO-A-03/084517的发明涉及到阿莫西林微囊在水悬液中的稳定性问题。该文献根本没有考虑使用所述微囊停止病菌的抗生素抗性的增加，这是一个重要的公共卫生问题。
因此，从现有技术的综述明显看出，迄今已知的技术建议没有提供令人满意的方案来解决对抗细菌的抗生素抗性增加和提高口服抗生素特别是用于儿科的效力的双重问题。
发明内容
因此本发明的一个基本目的是提供一种口服药物制剂，特别是儿科制剂，其基于至少一种选自抗生素(例如阿莫西林，任选地结合克拉维酸和/或至少一种它的盐)的活性成分，并且克服了上述缺陷。
本发明的另一个基本目的是提供一种用于口服给药的改性释放的药物制剂，特别是儿科制剂，其基于至少一种选自抗生素(例如阿莫西林，任选地结合克拉维酸和/或至少一种它的盐)的活性成分，并且能够使给定的抗生素活性成分剂量下的Tmic最大化，而无论摄取次数如何。
本发明的另一个基本目的是提供一种用于口服给药的改性释放的药物制剂，特别是儿科制剂，其基于至少一种选自抗生素(例如阿莫西林，任选地结合克拉维酸和/或至少一种它的盐)的活性成分，并且它不是整块的(片剂)。
本发明的另一个基本目的是提供一种儿科的改性释放的抗生素制剂，它可以每天经口给药一次或两次(例如基于阿莫西林，任选地结合克拉维酸和/或至少一种它的盐)，并且提供足以消灭引起感染的细菌的治疗覆盖，而同时限制或者甚至停止所述细菌的抗生素抗性的增加。
本发明的另一个基本目的是提供一种用于口服给药的改性释放的药物制剂，特别是儿科制剂，其基于至少一种选自抗生素(例如阿莫西林，任选地结合克拉维酸和/或至少一种它的盐)的活性成分，并且对于给定类型的微囊，能够连续地释放抗生素，获得单一模式(monomodal)血浆浓度分布。
本发明的另一个基本目的是提供一种用于口服给药的改性释放的药物制剂，特别是儿科制剂，其基于至少一种选自抗生素(例如阿莫西林，任选地结合克拉维酸和/或至少一种它的盐)的活性成分，并且在对抗肺炎链球菌类型的抗性菌引起的细菌感染方面非常有效，而无需禁止性地增加剂量从而导致不希望的副作用。
本发明的另一个基本目的是提供一种阿莫西林的药物制剂(含有或者不合克拉维酸等)，对于70-130mg/kg/天的阿莫西林剂量来说，它的4μg/ml阿莫西林的Tmic代表12小时给药间隔的至少40％，优选至少60％，特别优选至少80％。
本发明的另一个基本目的是提供一种用于改性释放阿莫西林和克拉维酸(盐)的口服药物制剂，特别是儿科制剂，对于4μg/ml阿莫西林的MIC和90mg/kg/天以下，优选50-80mg/kg/天的剂量，它能够获得大于或等于12小时给药间隔的40％的药代动力学参数Tmic。
本发明的另一个基本目的是提出选自抗生素(例如阿莫西林，任选地结合克拉维酸和/或至少一种它的盐)的至少一种活性成分在制备如上述目的中定义的药物制剂中的应用。
本发明的另一个基本目的是提供一种治疗由抗性菌(例如肺炎链球菌类型)引起的细菌感染的方法，该方法包括每天一次或两次口服改性释放的药物制剂，特别是儿科制剂，该制剂基于至少一种选自抗生素(例如阿莫西林，任选地结合克拉维酸和/或至少一种它的盐)的活性成分。
具体实施方式
本发明实现了这些目的，提出使用改性释放的微囊，该微囊包含一个囊心和用于该囊心的包衣，该囊心含有由至少一种抗生素构成的至少一种活性成分AP1，该包衣控制所述活性成分的改性释放，用于制备可饮用或口内可分散的抗生素药物制剂，该制剂能够限制目标菌的抗生素抗性的增加。
因此申请人相信现已发现了改性释放抗生素的微囊系统的一种新的治疗用途，它能够延长保护期Tmic超过立即释放形式(IRF*)的Tmic，并且能够配制成用于口服的液体(例如糖浆)或悬液形式，或者口内可分散的形式。这些形式是非常有利的，因为它们能够容易地被儿童、老年人或身体障碍患者吞咽。
该制剂方便地能够每天一次或两次(优选两次)给药。但是，该制剂也可以设计为每天至少三次给药。实际上，无论给药次数如何，希望的是以本发明的治疗适应症能够承受的方式提高Tmic。
优选地，该制剂可以如下定义，相对于含有至少一种活性成分AP1的立即释放的口服制剂(IRF*)，并且对于与IRF*相同的AP1剂量D：
Tmic＞IRF*的T* mic
优选地，
Tmic＝1.1×IRF*的T* mic
特别优选地，
3×IRF*的T* mic≥Tmic≥1.1×IRF*的T* mic
其中Tmic是血浆浓度大于或等于特定抗生素的最小抑制浓度的时间，并且其中T* mic是立即释放的口服制剂(IRF*)的Tmic。
根据本发明的另一个定义，所使用的药物制剂，特别是如上所述定义的，是口服抗生素药物制剂：
◆一方面，包含微囊，该微囊含有一个囊心和该囊心的包衣，该囊心含有由至少一种抗生素构成的至少一种活性成分AP1，该包衣控制活性成分的改性释放，
◆另一方面，相对于含有活性成分AP1的立即释放的口服制剂(IRF*)，以及对于与IRF*相同的Tmic，AP1的剂量D(相对于IRF*中的活性成分的剂量D*)：
D＜D*
优选地，D＝0.9×D*
特别优选地，0.5×D*＝D＝0.8×D*
通过抗生物疗法对细菌传染病提供有效治疗，而同时停止或者至少限制抗生素抗性的增加，获得了极大的医学进展，除此事实以外，本发明的药物制剂为每天一次或数次的口服方案开辟了道路，这有利于依从性，特别是对于儿科或老年病患者来说。
另外，利用根据本发明获得的制剂实质性地提高了抗菌效力，特别是对于抗性菌例如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(H.influenzae)和粘膜炎微球菌(M.catarrhalis)类型的效力，也具有相对较好耐受并且最终提供广谱活性的优点。
本发明的一个基本优点是否定了为了提高效力必须过量施用抗生素的逻辑。这样，本发明的治疗停止了抗生素抗性的显著增加，而且同时没有提供难以口服因此不利于依从性或者甚至不可能用于儿童、老年人或者吞咽困难者的药物。
利用这种新型的改性释放的多微囊抗生素药物制剂，本发明提供了优化的药代动力学分布，特别是对于儿科治疗，例如对于阿莫西林，任选地结合克拉维酸和/或至少一种它的盐。
这些结果是意料之外的，因为提出的解决方案不同于以前推荐的，特别是相对于WO-A-00/61116和WO-A-97/09042中的方案。
对于本发明，基本活性成分AP1在数量和性质上由至少一种抗生素组成。
在本申请的公开内容中，“改性释放”是指药物制剂释放药物活性成分(例如阿莫西林)，这种释放的发生速度慢于“立即释放”的制剂IRF，例如用于吞服的常规片剂或胶囊。这种改性释放的制剂可以包括例如立即释放阶段和缓释阶段。改性释放的制剂是本领域中众所周知的；参见，例如Remington：The science and practice of pharmacy，19th edition，Mack Publishing Co.，Pennsylvania，USA。
在本申请的公开内容中，“立即释放”是指IRF在较短的时间内释放大部分量的活性成分，例如在口服后1小时内，优选在30分钟内释放80％。这种IRF的例子包括用于吞服的常规片剂、可分散片剂、咀嚼片剂、单剂量囊剂和胶囊。
有利地，相对于IRF*，本发明使用的制剂的生物利用度大于或等于70％，优选大于或等于80％，特别优选为90-100％。
本发明的制剂能够改善例如影响呼吸道的细菌感染即社会获得性肺炎、慢性支气管炎急性加重和急性细菌性鼻窦炎的治疗，特别是儿科治疗。门诊处置的大多数呼吸道感染是由肺炎链球菌和/或产生β-内酰胺酶的细菌特别是流感嗜血杆菌和粘膜炎微球菌引起的。本发明的药物形式能够改善这些疾病的治疗。
本发明的多微囊抗生素形式包含特别为至少一种抗生素活性成分AP1设计的包衣，因此，一方面允许持续释放活性成分AP1，另一方面延长了微囊在发生生物吸收的肠窗口(小肠)中的停留时间。
发明人相信在经过长期艰苦的研究后已经提出了一种新型抗生素药物制剂，其基于改性释放抗生素AP1(例如阿莫西林)的微囊，能够提高给定剂量的Tmic。
因此本发明的目的是改善抗生素的疗效，而同时不必过量给药，因此不会引起细菌的抗生素抗性的增加。
根据本发明，微囊的一个具体特征是多个相同的微囊连续地释放抗生素，从而产生单一模式血浆浓度分布。
在本发明一个优选的实施方案中，该制剂除了微囊之外还包含由至少一种立即释放的抗生素形成的至少一种活性成分AP1。
立即释放的活性成分AP1可以是，例如，纯的形式(例如粉末)或颗粒形式，其中所述活性成分与其他的活性产物和/或赋形剂聚集在一起。
有利地，该制剂包含至少一种立即释放的活性成分AP1，以所述抗生素的总量计，AP1的含量低于或等于60％重量，优选地低于或等于50％重量，特别优选地为0-40％重量。
该制剂可以包含实质上全都具有相同的体外释放分布的微囊，或者可以包含至少两种类型的具有不同释放分布的微囊。
根据本发明，阿莫西林是该制剂的所有或某些微囊的囊心中存在的优选抗生素AP1。在本发明的优选实施方式中，当用于阿莫西林时，该制剂除了阿莫西林微囊之外还包含立即释放的阿莫西林。
能够构成本发明制剂的基本活性成分的阿莫西林可以是任何形式的阿莫西林(例如阿莫西林三水合物和/或至少一种它的碱金属盐，如阿莫西林钾或钠，优选后者，特别是其晶体形式，或者不同形式的阿莫西林的混合物)。
关于能够构成本发明制剂的基本活性成分AP1的抗生素，可能提到的其他例子选自：氨基水杨酸、萘啶酸、阿莫西林、阿莫西林和克拉维酸钾、氨苄青霉素、氨苄青霉素和舒巴坦、阿奇霉素、巴氨西林、卡茚西林钠(和其他羧苄青霉素盐)、卷曲霉素、头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢匹林、头孢克洛、头孢丙烯、cephadrine，头孢孟多、头孢尼西、头孢雷特、头孢呋辛、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢美唑、头孢替坦、头孢西丁、环丙沙星、克拉霉素、克林霉素、氯法齐明、氯唑西林、增效磺胺甲基异噁唑、环丝氨酸、双氯西林、地红霉素、红霉素(和红霉素盐，如丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙基琥珀酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、硬脂酸盐)、乙胺丁醇-HCl和其他盐、乙硫异烟胺、磷霉素、亚胺培南、异烟肼、左氧氟沙星、洛美沙星、氯碳头孢、甲氧西林、乌洛托品、甲硝唑、美洛西林、萘夫西林、呋喃妥因、诺氟沙星、新生霉素、氧氟沙星、苯唑西林、青霉素V、青霉素盐、青霉素复合物、喷他脒、哌拉西林、哌拉西林和他唑巴坦、司帕沙星、磺胺西汀、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、磺胺吡嗪、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺吡啶、替卡西林、替卡西林和克拉维酸钾、甲氧苄啶、三甲曲沙、醋竹桃霉素、万古霉素和它们的混合物。
在实施本发明推荐的用途的一个形式中，该制剂包含：
o改性释放的微囊，其囊心含有由抗生素(例如阿莫西林或以上提到的任何其他抗生素)形成的活性成分AP1，
o和改性释放的微囊，其囊心含有由抗生素(例如阿莫西林或以上提到的任何其他抗生素)或抗生素以外的活性成分形成的活性成分AP2。
在实施本发明推荐的用途的另一个形式中，该制剂包含：
o改性释放的微囊，其囊心含有由抗生素(例如阿莫西林或以上提到的任何其他抗生素)形成的活性成分AP1，
o和由抗生素(例如阿莫西林或以上提到的任何其他抗生素)或抗生素以外的活性成分构成的活性成分AP2，所述AP2是立即释放型的。
在实施本发明推荐的用途的再另一个形式中，该制剂除了基本活性成分AP1以外，还包含至少一种其他活性成分AP2，在基本活性成分是阿莫西林的情况中，所述AP2优选由克拉维酸和/或至少一种它的盐(优选克拉维酸钾或钠)构成。
再更优选地，阿莫西林∶克拉维酸(盐)的比例为2∶1至20∶1，优选8∶1至20∶1，特别优选14∶1至16∶1。
克拉维酸和/或至少一种它的碱金属盐，例如克拉维酸钠或钾，有利地是晶体形式。
该第二活性成分AP2与阿莫西林AP1的组合优化了制剂的抗生素效力。阿莫西林至少部分是微囊形式的事实不会降低所述第二活性成分的生物利用性。
AP1＝阿莫西林和/或至少一种它的盐和AP2＝克拉维酸和/或至少一种它的盐的组合的非限制性例子不会改变以下事实：本发明包括一种或多种活性成分(AP)的任何组合，其中至少一种AP是抗生素。
同样，如果至少一种抗生素活性成分是改性释放的多微囊形式，则本发明范围内也可以包括一种或多种改性释放形式的AAP(例如多微囊)和/或一种或多种立即释放形式的AP(例如抗生素)的任何组合。
根据一个使制剂充分有效的本发明的优选特征，抗生素AP1例如阿莫西林的微囊具有50nm至800μm的颗粒大小，优选150μm至800μm，特别优选200μm至600μm。
对于本发明，“颗粒大小”被理解为至少75％重量的微囊具有介于所述筛孔大小限度之间的直径。
为了提高效力，微囊包衣剂的量有利地为包衣微囊重量的1-50％，优选5-40％。这个有利的特征比较难得，因为微囊大小较小而具有较大的比表面积，这加速了微囊活性成分AP1如阿莫西林的释放。
例如，微囊包衣组合物对应于以下三类组合物A、B、C之一：
A类：
◆1A-在消化道液中不可溶的至少一种成膜聚合物(P1)，以包衣组合物的总量计，其含量为50-90％，优选50-80％重量，并且由至少一种不溶于水的纤维素衍生物构成；
◆2A-至少一种含氮聚合物(P2)，以包衣组合物的总量计，其含量为2-25％，优选5-15％干重，并且由至少一种聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基内酰胺组成；
◆3A-至少一种增塑剂，以包衣组合物的总量计，其含量为2-20％，优选4-15％干重，并且由至少一种如下化合物组成：甘油酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯、癸二酸酯、鲸蜡醇酯和蓖麻油；
◆4A-至少一种表面活性剂和/或润滑剂，以包衣组合物的总量计，其含量为2-20％，优选4-15％干重，并且选自阴离子型表面活性剂和/或非离子型表面活性剂和/或润滑剂，对于所述表面活性剂或润滑剂，它可能只含上述产物之一或包含其混合物；
B类：
◆1B-具有在中性pH下电离的基团的至少一种亲水性聚合物；
◆2B-至少一种不同于A的疏水性化合物；
C类：
◆1C-至少一种在胃肠道液中不可溶的成膜聚合物；
◆2C-至少一种水溶性聚合物；
◆3C-至少一种增塑剂；
◆4C-任选的至少一种表面活性剂/润滑剂，优选选自下组：
-阴离子型表面活性剂，
-和/或非离子型表面活性剂。
关于该包衣组合物的更详细的定性和定量数据，尤其可以提到欧洲专利EP-B-0709087，其内容引入本申请中作为参考。
包衣可以包含常规用于包衣领域的各种其他佐剂，可能的例子是色素或填料。
根据本发明的一个有利的形式，微囊包衣由单层组成。
用来制备本发明的微囊的抗生素AP1，例如阿莫西林，可以由纯抗生素和/或在前面的粒化步骤中制备的抗生素颗粒组成。所述粒化是指常规的湿法粒化，参见Gist Brocades NV的EP-A-281200，干法压制，例如使用压辊，包括沉积到天然载体上的方法，或者挤出法。
应当指出，这些AP1例如阿莫西林的颗粒可以构成在本发明制剂中存在的立即释放的非微囊部分。
后者也能够包含药物可接受的成分，如消结块剂，例如滑石、硅胶、硬脂酸镁或其混合物。用量可以是，例如0.5-5％重量，优选1.5-3％重量。
抗生素AP1例如阿莫西林的微囊的制备在下面的实施例中详细描述。
本发明的制剂的形式，可以是粉末、片剂、颗粒、明胶胶囊、糖浆或水悬液或溶液。
片剂可以是咀嚼片剂和/或泡腾片剂和/或快速崩解片剂。
对于儿科的每天一次或两次给药，优选使用悬液形式的制剂。在此情况下，药物制剂可以作为粉末形式出售，该粉末形式在给药前通过与水混合重新配制成悬液，或者可以直接表现为水悬液的形式，该水悬液含有适当的添加剂，即，例如选自表面活性剂、着色剂、分散剂、防腐剂、味道改进剂、调味剂、增甜剂、抗氧化剂、流动促进剂、结构改进剂(texturizing agent)和它们的混合物的添加剂。
根据本发明的一个优选方案：
◆该制剂含有：
■阿莫西林微囊，
■任选的立即释放的阿莫西林，
■立即释放的克拉维酸钾，
■和任选的赋形剂，
◆并且该制剂设计为每天两次给药。
在一个优选的药物制剂形式中，在本发明中使用的制剂采用粉末(例如单剂量囊剂)、悬液或糖浆、口内可分散片剂、液体中可分散片剂或泡腾片剂的形式。在举例给出的这些形式中，微囊可能结合药物可接受的赋形剂或载体。
根据其另一个方案，本发明涉及如上所述定义的新型药物制剂，其用于治疗人或动物，特别是儿童的细菌感染。
根据其再另一个方案，本发明涉及治疗人或动物，特别是儿童的细菌感染的方法，该方法同时能够限制或者甚至停止目标菌的抗生素抗性的增加。
所述方法包括使受试者口服治疗有效量的抗生素(例如阿莫西林)，该抗生素至少部分是微囊的形式，各自由一个囊心和该囊心的包衣组成，该囊心含有至少一种抗生素AP1(例如阿莫西林)，该包衣控制抗生素AP1(例如阿莫西林)的改性释放。为此目的，该制剂是可饮用或口内可分散的形式。
优选地，以这种方式口服给药的多微囊制剂可以如下定义，相对于含有由至少一种抗生素构成的至少一种活性成分AP1的立即释放的口服制剂(IRF*)，以及对于与IRF*相同的AP1剂量D：
Tmic＞IRF*的T* mic
优选地，Tmic≥1.1×IRF*的T* mic
特别优选地，3×IRF*的T* mic≥Tmic＝1.1×IRF*的T* mic。
用于治疗细菌感染，特别是儿科感染的本发明的方法，其中抗生素抗性的增加受到限制或者甚至停止，也可以基本为口服抗生素药物制剂、特别是儿科制剂的口服给药，该制剂：
◆一方面包含微囊，该微囊包含一个囊心和该囊心的包衣，该囊心含有由至少一种抗生素构成的至少一种活性成分AP1，该包衣控制AP1的改性释放，
◆另一方面，相对于包含AP1的立即释放的口服制剂(IRF*)，和对于与IRF*相同的Tmic，活性成分AP1的剂量D(相对于IRF*中的活性成分AP1的剂量D*)：
D＜D*
优选地，D＝0.9×D*
特别优选地，0.5×D*＝D＝0.8×D*。
优选地，通过上述治疗方法施用的制剂包含立即释放的AP1(例如阿莫西林)。
所述的细菌感染是，例如，影响呼吸道的细菌感染，特别是与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和粘膜炎微球菌类型的抗性菌有关的细菌感染。这些感染在上文中定义。
该制剂方便地可以每天给药一次或两次(优选两次)。但是，该制剂也可以设计为每天至少三次给药。实际上，无论给药次数如何，提高Tmic是有价值的，本发明的治疗方案就允许这种提高。
借助于实施例，将会更清楚地理解本发明。
实施例
基于阿莫西林持续释放微囊的本发明制剂的制备
实施例1：制剂1的制备
步骤1：粒化
将640g阿莫西林和160g聚维酮(Plasdone K29/32)在水/异丙醇混合物(30/70％w/w)中分散。然后在Glatt GPCG1流化空气床设备中将该溶液喷涂到200g纤维素球上。
步骤2：涂覆
在Glatt GPCG1流化空气床设备中，向930g上面获得的颗粒上涂覆溶解在丙酮/异丙醇混合物(60/40％w/w)中的53.2g乙基纤维素(Ethocel7 Premium)、7.3g蓖麻油、2.8g PEG40-氢化的蓖麻油(Cremophor RH40)和7.3g聚维酮(Plasdone K29/32)。
实施例2：制剂2的制备
步骤1：粒化
将640g阿莫西林和160g羟丙基纤维素(Klucel EF)在异丙醇中分散。然后在Glatt GPCG1流化空气床设备中将该溶液喷涂到300g糖球上。
步骤2：涂覆
在miniGlatt流化空气床设备中，向50g上面获得的颗粒上涂覆溶解在水/乙醇混合物(20/80％w/w)中的2.88g乙基纤维素(Ethocel 7Premium)、0.32g蓖麻油、1.24g泊洛沙姆188(Lutrol F-68)和1.92g聚维酮(Plasdone K29/32)。
实施例3：制剂3的制备
步骤1：粒化
首先将35g阿莫西林、2.5g PEG40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、12.5g聚维酮(Plasdone K29/32)和200g乳糖在实验室制粒机(Mi-PRO/Pro-C-ept)中干法混合5分钟。然后将该粉末状混合物用水(20g)粒化。将颗粒在通风炉中在40℃下干燥，随后在500μm的筛网上过筛。通过过筛来选择200-500μm的部分。
步骤2：涂覆
在miniGlatt流化空气床设备中，向50g上面获得的颗粒上涂覆溶解在丙酮/异丙醇混合物(60/40％w/w)中的1.88g乙基纤维素(Ethocel 7 Premium)、0.23g蓖麻油、0.75g PEG40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)和0.90g聚维酮(Plasdone K29/32)。
实施例4：制剂4的制备
步骤1：粒化
将640g阿莫西林和160g聚维酮(Plasdone K29/32)在水/异丙醇(30/70％w/w)中分散。然后在Glatt GPCG1流化空气床设备中将该溶液喷涂到200g纤维素球上。
步骤2：涂覆
在Glatt GPCG1流化空气床设备中，向850g上面获得的颗粒上涂覆水性分散液中的384.9g乙基纤维素(Aquacoat ECD30，即117g干提取物)、28.5g癸二酸二丁酯和4.5g聚维酮(Plasdone K29/32)。
实施例5：制剂5的制备
步骤1：粒化
将700g阿莫西林、300g聚维酮(Plasdone K29/32)和200g水在实验室混合器(Kitchen-Aid)中混合5分钟。利用20挤出机(Caleva)将该糊状混合物通过0.5mm筛孔挤出。然后利用250球化机(Caleva)将获得的丝球化。将获得的颗粒在流化空气床中在40℃下干燥。通过过筛来选择300-700μm的部分。
步骤2：涂覆
在Aeromatic-Fielder MP1流化空气床设备中，向450g上面获得的颗粒上涂覆溶解在水/乙醇(20/80％w/w)中的35g乙基纤维素(Ethocel20 Premium)、5g癸二酸二丁酯和10g PEG 35000。
实施例6：制剂6的制备
步骤1：粒化
将590g阿莫西林和10g硬脂酸镁在实验室混合器(Kitchen-Aid)中混合5分钟。然后利用Alexenderwerk WP120实验室压缩机将该混合物压紧。然后利用装备有500μm筛孔的Erweka振动制粒机将获得的产物粒化。通过过筛来选择所获得产物的100-500μm部分。
步骤2：涂覆
在Aeromatic-Fielder MP1流化空气床设备中，向450g上面获得的颗粒上涂覆溶解在水/乙醇(20/80％w/w)中的35g乙基纤维素(Ethocel 20 Premium)、5g癸二酸二丁酯和10g PEG 35000。
实施例7：制剂7的制备
步骤1：粒化
将590g阿莫西林和10g硬脂酸镁在实验室混合器(Kitchen-Aid)中混合5分钟。然后利用Alexenderwerk WP120实验室压缩机将该混合物压紧。然后利用装备有500μm筛孔的Erweka振动制粒机将获得的产物粒化。通过过筛来选择所获得产物的100-500μm部分。
步骤2：涂覆
在Aeromatic-Fielder MP1流化空气床设备中，向450g上面获得的颗粒上涂覆溶解在异丙醇中的60g Eudragit RS100、4g柠檬酸三乙酯和16g PEG35000。
实施例8：含有改性释放(持续释放)微囊形式的阿莫西林部分和立即释放阿莫西林形式的阿莫西林部分的制剂8的制备
将实施例4的步骤1制备的用于制备微囊的300g颗粒与相当于实施例4的制剂4的700g微囊阿莫西林混合。
实施例9：本发明的多微囊阿莫西林制剂的血浆分布
施用本发明的改性释放微囊后的血浆阿莫西林浓度分布由下列数据反映：
施用剂量为43mg/kg。改性释放的微囊在1小时内释放39％的剂量，在1.4小时内释放50％的剂量。静脉注射导致的血浆分布(“响应函数IV”)是单一指数函数，清除半衰期为1.3小时。最后，通过用响应函数IV对阿莫西林释放率进行卷积(convolution)，计算血浆分布。在图1中将施用改性释放的微囊后获得的血浆分布与施用相同剂量的立即释放的口服形式IRF*导致的分布进行比较。可见本发明的改性释放形式导致时间Tmic延长。例如，对于MIC＝4μg/ml，立即释放形式的Tmic为5.3小时，本发明的形式为7.3小时。
因此对于相同的剂量，本发明的改性释放的微囊阿莫西林制剂比立即释放的阿莫西林制剂IRF*更加有效。
附图说明
图1显示以43mg/kg施用导致的两个血浆阿莫西林浓度分布图A和B(μg/ml)，分布图A是立即释放口服形式(IRF*)，分布图B是本发明提出用于制备有效抗生素药物类型的改性释放微囊口服形式。

Claims (13)

1.改性释放的微囊在制备可饮用或口内可分散的能够限制目标菌的抗生素抗性增加的抗生素药物制剂中的用途，该微囊包含囊心和该囊心的包衣，所述囊心含有由至少一种抗生素构成的至少一种活性成分AP1，所述包衣控制所述活性成分的改性释放。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于所述制剂可如下定义，相对于含有至少一种活性成分AP1的立即释放的口服制剂(IRF*)，以及对于与IRF*相同的AP1剂量D：
Tmic＞IRF*的T* mic
优选地，
Tmic≥1.1×IRF*的T* mic
特别优选地，
3×IRF*的T* mic≥Tmic≥1.1×IRF*的T* mic
其中Tmic是血浆浓度大于或等于给定抗生素的最小抑制浓度的时间，并且其中T* mic是立即释放的口服制剂(IRF*)的Tmic。
3.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述微囊的颗粒大小为50nm至800μm。
4.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于除了微囊以外，所述制剂还含有由至少一种立即释放的抗生素构成的至少一种活性成分AP1。
5.根据权利要求4的用途，其特征在于以抗生素AP1的总量计，所述制剂含有至少一种立即释放的抗生素AP1的量小于或等于60％重量，优选小于或等于50％重量，特别优选为0-40％重量。
6.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述微囊的囊心包含选自下组的抗生素作为活性成分AP1：氨基水杨酸、萘啶酸、阿莫西林、阿莫西林和克拉维酸钾、氨苄青霉素、氨苄青霉素和舒巴坦、阿奇霉素、巴氨西林、卡茚西林钠(和其他羧苄青霉素盐)、卷曲霉素、头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢匹林、头孢克洛、头孢丙烯、cephadrine，头孢孟多、头孢尼西、头孢雷特、头孢呋辛、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢美唑、头孢替坦、头孢西丁、环丙沙星、克拉霉素、克林霉素、氯法齐明、氯唑西林、增效磺胺甲基异噁唑、环丝氨酸、双氯西林、地红霉素、红霉素(和红霉素盐，如丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙基琥珀酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、硬脂酸盐)、乙胺丁醇-HCl和其他盐、乙硫异烟胺、磷霉素、亚胺培南、异烟肼、左氧氟沙星、洛美沙星、氯碳头孢、甲氧西林、乌洛托品、甲硝唑、美洛西林、萘夫西林、呋喃妥因、诺氟沙星、新生霉素、氧氟沙星、苯唑西林、青霉素V、青霉素盐、青霉素复合物、喷他脒、哌拉西林、哌拉西林和他唑巴坦、司帕沙星、磺胺西汀、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、磺胺吡嗪、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺吡啶、替卡西林、替卡西林和克拉维酸钾、甲氧苄啶、三甲曲沙、醋竹桃霉素、万古霉素和它们的混合物。
7.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述制剂包含：
о改性释放的微囊，其囊心含有由抗生素构成的活性成分AP1，
о和改性释放的微囊，其囊心含有由抗生素或抗生素以外的活性成分构成的活性成分AP2。
8.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述制剂包含：
о改性释放的微囊，其囊心含有由抗生素构成的活性成分AP1，
о和由抗生素或抗生素以外的活性成分构成的活性成分AP2，所述AP2是立即释放型的。
9.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述微囊的囊心包含阿莫西林作为活性成分AP1。
10.根据权利要求1-7中任一项的用途，其特征在于所述制剂包含至少一种其他的抗生素AP2，该AP2优选由克拉维酸和/或至少一种它的盐(优选克拉维酸钾)构成，甚至更优选地阿莫西林∶克拉维酸盐的比例为2∶1至20∶1，优选8∶1至20∶1，特别优选14∶1至16∶1。
11.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述制剂为粉末、片剂、颗粒、明胶胶囊、糖浆或水悬液的形式。
12.根据权利要求9-11中任一项的用途，其特征在于：
◆所述制剂包含：
*阿莫西林微囊，
*任选的立即释放的阿莫西林，
*立即释放的克拉维酸钾，
*和任选的赋形剂，
◆并且该制剂设计为每天给药两次。
13.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述微囊的包衣由单层组成。
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