JP2008504352A - マイクロカプセル形態の抗生物質を主成分とする製剤処方 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗生物質から選択される少なくとも1つの有効成分(例えば、クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン)をベースとする経口製剤、特に小児用製剤を提供すること。
【解決手段】少なくとも1つの抗生物質からなる少なくとも1つの有効成分AP1を含むコアと、前記有効成分の放出調節を制御する前記コアのコーティングと、を含む放出調節型のマイクロカプセルを、標的病原菌の抗生物質耐性の増大を制限できる飲用性又は経口分散性の抗生製剤の製造のために使用する。
【選択図】なし
【解決手段】少なくとも1つの抗生物質からなる少なくとも1つの有効成分AP1を含むコアと、前記有効成分の放出調節を制御する前記コアのコーティングと、を含む放出調節型のマイクロカプセルを、標的病原菌の抗生物質耐性の増大を制限できる飲用性又は経口分散性の抗生製剤の製造のために使用する。
【選択図】なし
Description
本発明は、製剤処方の分野、特に、肺炎レンサ球菌のような抗生物質耐性病原菌によって生じるバクテリア感染治療用の抗生物質(例えば、クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩を併用するアモキシシリン)を経口投与するための小児又は高齢者用製剤に関する。また、本発明は、「マルチマイクロカプセル」の製剤処方、特に小児又は高齢者用製剤を調製するための抗生物質(例えば、クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩を併用するアモキシシリン)の使用に関する。
開示される本願明細書の全体を通して、本発明による病原菌の抗生物質耐性の増大を防止又は制限するように経口抗生物質治療薬の改善によって対処される一般的な問題は、アモキシシリンといった具体的事例によって説明されるが、これに限定されない。
アモキシシリンは、βラクタム系に属する周知の抗生物質である。クラブラン酸とその塩、特にクラブラン酸カリウムは、周知のβラクタマーゼ阻害剤である。クラブラン酸塩は、特に、小児の呼吸器官及び耳の感染、あらゆる年代層の患者の副鼻腔炎、及び成人の肺炎と急性気管支炎に最も一般的に関わるとされる細菌である肺炎レンサ球菌などの微生物耐性に対するアモキシシリンの効能を改善することが知られている。
アモキシシリンとクラブラン酸塩の組合せは、水溶液又は水性懸濁液(例えば、香料入りシロップ又は懸濁液に再構成される粉末)の形態で存在するが、錠剤の形態でも存在する。
この組合せによって得られる効能の改善は、アモキシシリンなどのβラクタム類について従来用いられる以下の2つの薬物動態学的パラメータを使用することによって評価することができる。
a. 血漿濃度がMIC以上である時間Tmic(MIC(Minimum Inhibitory Concentration)とは、所定の抗生物質の最小阻止濃度である)
b. 最大血漿濃度(Cmax)
a. 血漿濃度がMIC以上である時間Tmic(MIC(Minimum Inhibitory Concentration)とは、所定の抗生物質の最小阻止濃度である)
b. 最大血漿濃度(Cmax)
種々のβラクタム類に関し、投与間隔の約40%より長い期間にわたって血漿濃度がMICを超えると、85〜100%の細菌学的治癒率が達成される(CRAIG and ANDES, Ped. Inf. Dis. J., 1996, 15, 255, 259)。即ち、12時間の投与間隔において、Tmicは約4.8時間である。
しかしながら、一般論として、この保護期間は、病原菌の耐性の増大を停止させることができないと認識されている。この結果は、最小阻止濃度(MIC)の通常の増加と所定の投与量の通常の増加による。この現象は、最終的に、提案される治療が次第に効果的でなくなっていくという、重大な公衆衛生の問題を引き起こす。
抗生物質の濃度を可能な限り高い値に維持するため、頻繁に、一般的には1日に3回の薬物投与が行われる。しかしながら、このような投与は、一般的に、大変拘束的であり、小児には適さない。実際、小児を受け入れる施設(保育園、学校、屋外センター等)の規則において、日中の薬物投与を容認していない。結果的に、1日に2回しか薬物を投与できない。
これに関連して、特許文献1は、アモキシシリンのTmicとCmaxを高める目的で、1日あたり2回の高用量のアモキシシリン(amox)の投与を提案している。この文献は、気道感染症の治療のために、1日あたり75〜115mg/kgの高用量のアモキシシリンと1日あたり5〜7.5mg/kgの高用量のクラブラン酸塩で、1日2回の投与に適する懸濁液又は溶液に再構成される粉末又は顆粒品の形態において、小児患者への経口投与の薬剤を製造するための公称重量比14:1のアモキシシリンとクラブラン酸塩の使用を教示している。
このため、特許文献1による発明の方法は、保護期間を長くするように用量を増加させる。
この治療は、感染症の治療には比較的に効果的であるものの、病原菌の抗生物質耐性の漸増を停止させる問題の解決を示さない。
現在、耐性レベル(MICにより表示)は増加し続けている。例えば、10%の肺炎球菌は、2μg/mlのアモキシシリンのMICを有する。
バクテリア耐性は、特に、科学界に一般的に受け入れられている以下の基準に従うペニシリン耐性によって評価される。
感受性株は、0.06μg/ml以下のMICを有する。
中間耐性は、0.12〜1.0μg/mlのMICに相当する。
ペニシリン耐性は、2μg/ml以上のMICによって限定される。
感受性株は、0.06μg/ml以下のMICを有する。
中間耐性は、0.12〜1.0μg/mlのMICに相当する。
ペニシリン耐性は、2μg/ml以上のMICによって限定される。
特許文献1の教示において、科学界が合意すること、即ち、抗生物質のMIC用量が増加する過程が不変なものであるため、抗生物質に対するバクテリア耐性が増大する問題はなおさら深刻であることが示されている。このことは、治療保護期間を相対的に短かくなる。このため、対応がなされなければ、数年間以内に周知の全ての抗生物質の効力が劇的になくなる可能性がある。
更に、伝染性病原菌は、例えば、一般的に僅か数十分間で、急激かつ急速に増殖することが知られている。標的病原菌に抗生物質耐性を付与する突然変異は、この急激な増殖過程の中で生じる。突然変異の危険性は、MIC未満の濃度において対象とする抗生物質に成長中の病原菌が曝される時間とともに増加する。従って、Tmicの延長は、患者の効果的な治療だけでなく、特に標的病原菌の抗生物質耐性の潜行的な増大の停止にとって重要である。
更に、特許文献1による高用量は、特に、くしゃみ、嘔吐、接触性皮膚炎、発熱、下痢、及び紅斑などの数多くの望ましくない副作用の原因となる傾向にある。
Tmicを延長させる別の技術的解決策は、特許文献2に記載されており、アモキシシリンとクラブラン酸カリウムの迅速放出層とアモキシシリンの遅速放出層を含む多層錠剤に関する。この錠剤は、ヒドロキシメチルセルロースの膜でコーティングされ、例えば、1000mgのアモキシシリンと62.5mgのクラブラン酸カリウムを含む。推奨投与量は1日あたり2×2個の錠剤である。この「錠剤」の形態は、アモキシシリンの持続した徐放、及びモノリシックの大きな錠剤によって得られる胃の滞留時間の増大によって、アモキシシリンのTmicとCmaxを増加させることができる。これらの大変大きな錠剤を小児に投与することはなく、そうした処置は規則で禁止される。いずれにおいても、4個の大変大きな錠剤を摂取することは、特に高齢患者や身体障害のある患者への投与において、重大な問題が存在することは周知である。
特許文献3は、アモキシシリンの放出調節のために、経口投与が可能な液体の製剤処方について開示している。これらの処方は、コーティングされるアモキシシリン粒子(マイクロカプセル)の懸濁液からなり、そのマイクロカプセルのコーティング組成物は、懸濁液の水液相によって不安定とならないアモキシシリンの放出調節特性をマイクロカプセルに付与するように設計され、その液体相もまたアモキシシリンで飽和させる。アモキシシリンのマイクロカプセルのコーティングには、例えば、70%のエチルセルロース、23%のポリビニルピロリドン、及び7%のヒマシ油が含まれる。また、このコーティングには、ステアリン酸マグネシウム系の界面活性剤/滑沢剤を含めることができる。特許文献3による発明は、水性懸濁液におけるアモキシシリンのマイクロカプセルの安定性の問題に関する。その文献は、大きな公衆衛生上の問題と思われる病原菌の抗生物質耐性の増大を停止させるためのそのマイクロカプセルの使用について全く考慮されていない。
国際公開第97/09042号パンフレット
国際公開第00/61116号パンフレット
国際公開第03/084517号パンフレット
このように、従来技術のこの再考した場合、これまでに周知の技術的提案において、特に小児用において、抗生物質に対するバクテリア耐性の増大に効果的で、かつ、経口抗生物質の効能を向上させるという、二重の問題に対して満足できる解決が示されていないのは明白である。
従って、本発明の本質的な目的の1つは、抗生物質から選択される少なくとも1つの有効成分(例えば、クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン)をベースとし、この欠点を克服する経口製剤、特に小児用製剤を提供することである。
本発明の別の本質的な目的は、抗生物質から選択される少なくとも1つの有効成分(例えば、クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン)をベースとし、摂取回数に関係なく、所定用量の抗生物質の有効成分でTmicを最大にすることができる経口投与用の放出調節製剤、特に小児用製剤を提供することである。
本発明の別の本質的な目的は、抗生物質から選択される少なくとも1つの有効成分(例えば、クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン)をベースとし、モノリシック(錠剤)ではない経口投与用の放出調節製剤、特に小児用製剤を提供することである。
本発明の別の本質的な目的は、感染に関与する病原菌を絶滅させるのに十分な治療作用を及ぼすと同時にその病原菌の抗生物質耐性の増大を制限更には停止させる、1日あたり1回又は2回の経口投与が可能な小児用の放出調節型の抗生製剤(例えば、クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩が任意に併用されるアモキシシリンをベースとする)を提供することである。
本発明の別の本質的な目的は、抗生物質から選択される少なくとも1つの有効成分(例えば、クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン)をベースとし、所定の種類のマイクロカプセルについて、抗生物質を連続的に放出して単一モードの血漿濃度のプロフィールが得られる経口投与用の放出調節製剤、特に小児用製剤を提供することである。
本発明の別の本質的な目的は、抗生物質から選択される少なくとも1つの有効成分(例えば、クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン)をベースとし、肺炎レンサ球菌型の耐性病原菌によるバクテリア感染を克服するのに大変有効であり、望ましくない副作用の原因となる用量の過増加のない経口投与用の放出調節製剤、特に小児用製剤を提供することである。
本発明の別の本質的な目的は、Tmicがアモキシシリン4μg/ml、アモキシシリンの用量が70〜130mg/kg/日において、24時間の投与間隔の少なくとも40%、好ましくは少なくとも60%、特に好ましくは少なくとも80%を示すアモキシシリンの製剤処方(クラブラン酸塩等を含んでも又は含まなくてもよい)を提供することである。
本発明の別の本質的な目的は、MICがアモキシシリン4μg/mlの、及び90mg/kg/日未満、好ましくは50〜80mg/kg/日の用量について、24時間の投与間隔の40%以上である薬物動態学的パラメータTmicを得ることができる、アモキシシリン及びクラブラン酸塩の放出調節用の経口製剤、特に小児用製剤を提供することである。
本発明の別の本質的な目的は、上記の目的において定義される医薬製剤の調製のための、抗生物質から選択される少なくとも1つの有効成分(例えば、クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン)の使用を提案することである。
本発明の別の本質的な目的は、耐性病原菌(例えば、肺炎レンサ球菌型)によるバクテリア感染の治療方法を提供することであり、この方法は、抗生物質から選択される少なくとも1つの有効成分(例えば、クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン)をベースとする放出調節製剤、特に小児用製剤を、1日あたり1回又は2回の摂取において経口投与することを含む。
これらの目的は、少なくとも1つの抗生物質からなる少なくとも1つの有効成分AP1を含むコアと、その有効成分の放出調節を調節するコアのコーティングとを含む放出調節型のマイクロカプセルの、標的病原菌の抗生物質耐性の増大を抑制できる飲用性又は経口分散性の抗生製剤の製造のための使用を提案する本発明によって達成される。
このように、本発明者の功績によって、迅速放出型の形態(IRF*)のT* micを超えて保護期間Tmicを延ばすことができ、経口で摂取される液体(例えば、シロップ)若しくは懸濁液の形態又は経口分散用の形態に製剤化することができる、抗生物質を放出調節するマイクロカプセル系に関して新たな治療用途を見出した。これらの形態は、小児、高齢患者、又は身体障害のある患者にとって容易に飲むことができる点において大変有益である。
有利的に、この製剤は、1日あたり1回又は2回(好ましくは2回)の摂取において投与されるにもかかわらず、1日あたり少なくとも3回の摂取において投与するように設計することもできる。実際、摂取回数に関わらず、本発明に従う治療に示される方法でTmicを高めることが望ましい。
この製剤は、好ましくは、少なくとも1つの有効成分AP1を含む迅速放出型の経口製剤(IRF*)に対し、IRF*と同じAP1の用量Dについて、次のように定義することができる。
Tmic>IRF*のT* mic
好ましくは、
Tmic=1.1.IRF*のT*
特に好ましくは
3.IRF*のT* mic≧Tmic≧1.1.IRF*のT* mic
[式中、Tmicは、血漿濃度が所定の抗生物質の最小阻止濃度以上となる時間であり、T* micは、迅速放出型の経口製剤(IRF*)のTmicである。]
Tmic>IRF*のT* mic
好ましくは、
Tmic=1.1.IRF*のT*
特に好ましくは
3.IRF*のT* mic≧Tmic≧1.1.IRF*のT* mic
[式中、Tmicは、血漿濃度が所定の抗生物質の最小阻止濃度以上となる時間であり、T* micは、迅速放出型の経口製剤(IRF*)のTmicである。]
本発明の別の定義によると、特に上記のような用途に採用される医薬製剤は、経口抗生製剤であり、
一方では、少なくとも1つの抗生物質からなる少なくとも1つの有効成分AP1を含むコアと、その有効成分の放出調節を制御するコアのコーティングとを含むマイクロカプセルと、を含み、
他方では、有効成分AP1を含む迅速放出型の経口製剤(IRF*)に対し、(IRF*中の有効成分の用量D*に関連して)以下のようにAP1の用量Dによって、IRF*と同じTmicについて定義することができる。
D<D*
好ましくは、
D=0.9D*
特に好ましくは、
0.5D*=D=0.8D*
一方では、少なくとも1つの抗生物質からなる少なくとも1つの有効成分AP1を含むコアと、その有効成分の放出調節を制御するコアのコーティングとを含むマイクロカプセルと、を含み、
他方では、有効成分AP1を含む迅速放出型の経口製剤(IRF*)に対し、(IRF*中の有効成分の用量D*に関連して)以下のようにAP1の用量Dによって、IRF*と同じTmicについて定義することができる。
D<D*
好ましくは、
D=0.9D*
特に好ましくは、
0.5D*=D=0.8D*
抗生物質治療によってバクテリア感染症の有効な治療を得ると共に、同時に抗生物質耐性の増大を停止又は少なくとも制限することにより、医学をかなりの進歩させることとは別に、本発明による製剤処方は、特に小児患者又は高齢者患者の場合に受け入れられる、1日あたり1回又は数回の経口投与の療法を切り開く。
更に、特に肺炎レンサ球菌、インフルエンザ菌、及びカタル球菌のような耐性病原菌に対する抗菌的な効力は、本発明において得られる製剤によって実質的に向上し、耐性に優れ、最終的に広い活性範囲を提供する。
本発明の本質的な長所の1つは、抗生物質の効能を改善する目的で、抗生物質の過剰摂取の論理を否定することである。このように、本発明において示される治療によって、抗生物質耐性の劇的な増大を停止すると同時に経口投与が困難、つまり、小児、高齢患者、若しくは大変弱い人にとって飲み込むことが困難又は更には不可能とはならない。
この新規な放出調節型のマルチマイクロカプセルの抗生製剤によって、本発明は、例えば、クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩が任意に併用されるアモキシシリンについて、特に小児治療に関して、最適化された薬物動態学的プロフィールを提示する。
提案される解決策が、従来の提案、特に特許文献1及び2の内容と逆行するため、これらの結果はなおさら予想外となる。
本発明に関し、基本的な有効成分AP1は、定量的かつ定性的な少なくとも1つの抗生物質からなる。
開示される本願明細書において、「放出調節」は、医薬製剤による薬剤の有効成分(例えば、アモキシシリン)の放出であって、その放出が、従来の飲用性の錠剤又はカプセルのような「迅速放出型の」製剤(IRF)より遅い速度における放出に言及する。こうした放出調節製剤は、例えば、迅速放出相と遅速放出相を含むことができる。放出調節製剤は、当該分野で周知であり、例えば、「Remington: The science and practice of pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Pennsylvania, USA」を参照されたい。
開示される本願明細書において、「迅速放出」とは、経口摂取後、比較的短時間においてIRFの迅速放出製剤の有効成分の大部分、例えば、1時間、好ましくは30分間で80%が放出することを言う。このような迅速放出製剤の例には、通常の飲用錠剤、分散性錠剤、チューイングタブレット、単一用量の小袋及びカプセルが含まれる。
有利的に、本発明による使用に採用される製剤は、IRF*に対して、70%以上、好ましくは80%以上、特に好ましくは90%〜100%の生物学的利用能を有する。
本発明による製剤は、例えば、気道に影響を及ぼす細菌感染の特に小児治療、即ち、中でも市中肺炎、慢性気管支炎の急性憎悪、及び急性細菌性副鼻腔炎の治療を改善することを可能にする。外来診療所で治療される気道感染の大部分は、肺炎レンサ球菌及び/又はβラクタマーゼを生成する細菌、特にインフルエンザ菌とカタル球菌によって引き起こされる。本発明による医薬形態は、これらの病気の治療の改善を可能にする。
本発明によるマルチマイクロカプセル抗生物質の形態は、特に少なくとも1つの抗生物質の有効成分AP1について、一方で、有効成分AP1の徐放を可能にし、他方で、それらの生体吸収される腸のウィンドウ(小腸)におけるマイクロカプセルの滞留時間を延ばすように設計されたコーティングを含む。
長期にわたる労力のかかる研究の後、本発明者の功績によって、抗生物質AP1(例えば、アモキシシリン)の放出調節のためのマイクロカプセルに基づき、所定の用量においてTmicを延ばすことを可能にする新規な抗生製剤を提案した。
従って、本発明の目的は、同時に抗生物質の過剰投与をすることなく、かつ、病原菌の抗生物質耐性の増大させることなく、抗生物質の治療効能を改善することである。
本発明によると、マイクロカプセルの特定の特徴は、多数の同じマイクロカプセルが抗生物質を連続的に放出して、単一モードの血漿濃度のプロフィールが得られということである。
本発明の1つの好ましい実施形態において、製剤が、マイクロカプセルに加えて、少なくとも1つの迅速放出型の抗生物質からなる少なくとも1つの有効成分AP1を含む。
この迅速放出型の有効成分AP1は、例えば、純粋な形態(例えば、粉末)であってよく、また、その有効成分が別な活性物質及び/又は賦形剤とともに凝集した顆粒の形態であってもよい。
有利的に、この製剤は、対象となる抗生物質の全体量に対して60重量%以下、好ましくは50重量%以下、特に好ましくは0〜40重量%の少なくとも1つの迅速放出型の抗生物質AP1を含む。
この製剤は、実質的に全てが同じインビトロの放出プロフィールを有するマイクロカプセルを含んでもよく、また、異なる放出プロフィールを有する少なくとも2種類のマイクロカプセルを含んでもよい。
本発明によると、アモキシシリンは、製剤のマイクロカプセルの全て又は一部のコアに存在する好ましい抗生物質AP1である。アモキシシリンに適用する場合の本発明の好ましい実施形態において、この製剤は、アモキシシリンのマイクロカプセルに加えて、迅速放出型のアモキシシリンを含む。
本発明による製剤の基本的な有効成分を形成することができるアモキシシリンは、いずれの形態のアモキシシリンであってよい(例えば、アモキシシリン三水和物、及び/又はアモキシシリンカリウム或いはアモキシシリンナトリウムのようなそのアルカリ金属塩(後者は特に結晶形態が好ましい)少なくとも1つ、又は異なる形態のアモキシシリンの混合物)。
本発明による製剤の基本的な有効成分AP1を構成できる抗生物質を挙げる他の例は、アミノサリチル酸、ナリジクス酸、アモキシシリン、アモキシシリン並びにクラブラン酸カリウム、アンピシリン、アンピシリン並びにスルバクタム、アジストロマイシン、バカンピシリン、カルベニシリンインダニルナトリウム(並びに他のカルベニシリン塩)、カプレオマイシン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セファクロル、セフプロジル、セファドリン、セファマンドール、セフォニシド、セフォラニド、セフロキシム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフメタゾール、セフォテタン、セフォキシチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、コトリモキサゾール、サイクロセリン、ジクロキアシリン、ジリスロマイシン、エリトリロマイシン(及びエストレート、エチルコハク酸塩、グルセプテート、ラクトビオン酸塩、ステアリン酸塩のようなエリスロマイシン塩)、エタンブトール−HCl及び他の塩、エチオナミド、ホスホマイシン、イミペネム、イソニアジド、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メチシリン、メテナミン、メトリニダゾール、メズロシリン、ナフシリン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンV、ペニシリン塩、ペニシリン複合体、ペンタミジン、ピペラシリン、ピペラシリン並びにタゾバクタム、スパルフロキサシン、スルファシチン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、スルファピラジン、スルファジアジン、スルフメトキサゾール、スルファピリジン、チカルシリン、チカルシリン並びにクラブラン酸カリウム、トリメトプリム、トリメトレキサート、トロレアンドマイシン、バンコマイシン、及びこれらの混合物の群から選択される。
本発明によって推奨される使用を実施する1つの形態において、この製剤は、
コアが抗生物質(例えば、アモキシシリン又は他の上記の抗生物質)からなる有効成分AP1を含む放出調節型のマイクロカプセルと、
コアが抗生物質(例えば、アモキシシリン或いは他の上記の抗生物質)又は抗生物質以外の有効成分からなる有効成分AP2を含む放出調節型のマイクロカプセルと、を含む。
コアが抗生物質(例えば、アモキシシリン又は他の上記の抗生物質)からなる有効成分AP1を含む放出調節型のマイクロカプセルと、
コアが抗生物質(例えば、アモキシシリン或いは他の上記の抗生物質)又は抗生物質以外の有効成分からなる有効成分AP2を含む放出調節型のマイクロカプセルと、を含む。
本発明によって推奨される使用を実施する別の形態において、この製剤は、
コアが抗生物質(例えば、アモキシシリン又は他の上記の任意の抗生物質)からなる有効成分AP1を含む放出調節型のマイクロカプセルと、
抗生物質(例えば、アモキシシリン又は他の上記の任意の抗生物質)又は抗生物質以外の有効成分からなり、迅速放出型の有効成分AP2と、を含む。
コアが抗生物質(例えば、アモキシシリン又は他の上記の任意の抗生物質)からなる有効成分AP1を含む放出調節型のマイクロカプセルと、
抗生物質(例えば、アモキシシリン又は他の上記の任意の抗生物質)又は抗生物質以外の有効成分からなり、迅速放出型の有効成分AP2と、を含む。
本発明によって推奨される使用を実施する更に別の形態において、この製剤は、基本的な有効成分がアモキシシリンの場合、基本的な有効成分AP1に加え、好ましくは、クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩(好ましくは、クラブラン酸カリウム又はナトリウム)からなる少なくとも1つの他の有効成分AP2を含む。
更により好ましくは、アモキシシリン:クラブラン酸塩の比は、2:1〜20:1、好ましくは8:1〜20:1、特に好ましくは14:1〜16:1である。
クラブラン酸塩及び/又は少なくとも1つのそのアルカリ金属塩、例えば、クラブラン酸ナトリウム又はカリウムは、有利的に、結晶形態である。
この第2有効成分AP2とアモキシシリンAP1との関連性によって、製剤の抗生物質効能が最適化される。アモキシシリンが少なくとも部分的にマイクロカプセルの形態であるため、その第2有効成分の生物学的利用能は損なわれない。
AP1=アモキシシリン及び/又は少なくとも1つのその塩、及びAP2=クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩という関係の限定されない例は、本発明の少なくとも1つが抗生物質である1又は複数の有効成分(AP)という事実から網羅される。
同様に、少なくとも1つの抗生物質の有効成分が、放出調節型のマルチマイクロカプセル形態の場合、放出調節AAP(例えば、マルチマイクロカプセル)の1又は複数の形態及び/又はAP(例えば、抗生物質)の1又は複数の迅速放出型の形態のいかなる組み合わせは、本発明の範囲内に想定される。
製剤が十分に有効であることを可能にする本発明の好ましい1つの特徴によると、抗生物質AP1、例えばアモキシシリンのマイクロカプセルは、50nm〜800μm、好ましくは150μm〜800μm、特に好ましくは200μm〜600μmの粒子径を有する。
本発明の用語として、「粒子径」は、少なくとも75重量%のマイクロカプセルの直径が、対象とするメッシュサイズの範囲内である意味と理解される。
効能を更に改善する目的で、マイクロカプセルのコーティング剤の量は、有利的に、コーティングされたマイクロカプセルの1〜50重量%、好ましくは5〜40重量%である。この有利な特徴は、マイクロカプセルが小さいサイズのために大きい比表面積を有し、マイクロカプセル化された有効成分AP1、例えば、アモキシシリンの放出を促進することによって困難になるということである。
例えば、マイクロカプセルのコーティング組成物は、次の3つの組成物、A群、B群、C群の1つに対応する。
A群
・1A 器管の流体に不溶性である少なくとも1つの膜形成用ポリマー(P1)であり、コーティング組成物の全重量の50〜90%、好ましくは50〜80%のドライ重量で存在し、少なくとも1つの水不溶性セルロース誘導体からなる。
・2A 少なくとも1つの窒素含有ポリマー(P2)であり、コーティング組成物の全重量の2〜25、好ましくは5〜15%のドライ重量の量で存在し、少なくとも1つポリアクリルアミド及び/又はポリ−N−ビニルアミド及び/又はポリ−N−ビニルラクタムからなる。
・3A コーティング組成物の全重量の2〜20、好ましくは4〜15%のドライ重量の量で存在する少なくとも1つの可塑剤であり、グリセロールエステル類、フタル酸塩類、クエン酸塩類、セバシン酸塩類、セチルアルコールエステル類、及びヒマシ油の少なくとも1つからなる。
・4A コーティング組成物の全重量の2〜20、好ましくは4〜15%のドライ重量の量で存在する少なくとも1つの界面活性剤及び/又は滑沢剤であり、アニオン系界面活性剤及び/又は非イオン系界面活性剤及び/又は滑沢剤から選択され、その界面活性剤又は滑沢剤は、上記の生成物又はそれらの混合物を1つだけ含むことができる。
A群
・1A 器管の流体に不溶性である少なくとも1つの膜形成用ポリマー(P1)であり、コーティング組成物の全重量の50〜90%、好ましくは50〜80%のドライ重量で存在し、少なくとも1つの水不溶性セルロース誘導体からなる。
・2A 少なくとも1つの窒素含有ポリマー(P2)であり、コーティング組成物の全重量の2〜25、好ましくは5〜15%のドライ重量の量で存在し、少なくとも1つポリアクリルアミド及び/又はポリ−N−ビニルアミド及び/又はポリ−N−ビニルラクタムからなる。
・3A コーティング組成物の全重量の2〜20、好ましくは4〜15%のドライ重量の量で存在する少なくとも1つの可塑剤であり、グリセロールエステル類、フタル酸塩類、クエン酸塩類、セバシン酸塩類、セチルアルコールエステル類、及びヒマシ油の少なくとも1つからなる。
・4A コーティング組成物の全重量の2〜20、好ましくは4〜15%のドライ重量の量で存在する少なくとも1つの界面活性剤及び/又は滑沢剤であり、アニオン系界面活性剤及び/又は非イオン系界面活性剤及び/又は滑沢剤から選択され、その界面活性剤又は滑沢剤は、上記の生成物又はそれらの混合物を1つだけ含むことができる。
B群
・1B 中性pHでイオン化する基を有する少なくとも1つの親水性ポリマー
・2B A群と異なる少なくとも1つの疎水性化合物
・1B 中性pHでイオン化する基を有する少なくとも1つの親水性ポリマー
・2B A群と異なる少なくとも1つの疎水性化合物
C群
・1C 胃腸の管液に不溶性の少なくとも1つの膜形成用ポリマー
・2C 少なくとも1つの水溶性ポリマー
・3C 少なくとも1つの可塑剤
・4C 任意の少なくとも1つの界面活性剤/滑沢剤、好ましくは、アニオン系界面活性剤、及び/又は非イオン系界面活性剤から好ましく選択される生成物。
・1C 胃腸の管液に不溶性の少なくとも1つの膜形成用ポリマー
・2C 少なくとも1つの水溶性ポリマー
・3C 少なくとも1つの可塑剤
・4C 任意の少なくとも1つの界面活性剤/滑沢剤、好ましくは、アニオン系界面活性剤、及び/又は非イオン系界面活性剤から好ましく選択される生成物。
このコーティング組成物に関する更に詳細な定性データ及び定量データについて、特に欧州特許第0709087号明細書を参照することができ、この内容は、開示される本願明細書の中に参照して取り入れられる。
このコーティングには、コーティング分野で従来使用される種々の別の付加的な助剤を含むことができ、考えられる例は、顔料とフィラーである。本発明の1つの有益な様式において、マイクロカプセルのコーティングは単層からなる。
本発明によるマイクロカプセルを調製するために使用される抗生物質AP1、例えば、アモキシシリンは、純粋な抗生物質、及び/又は造粒工程で予め調製された抗生物質の顆粒からなってもよい。この造粒は、通常の湿式造粒プロセス(Gist Brocades NVのEP−A−281200参照)、乾式圧縮プロセス(例えば、ローラーを使用)、中性担体への堆積を伴うプロセス、又はその他の押出プロセスに言及する。
これらのAP1の顆粒、例えば、アモキシシリンは、本発明による製剤に存在する迅速放出の非マイクロカプセル化部分を構成することができると留意すべきである。
後者はまた、例えば、タルク、コロイダルシリカ、ステアリン酸マグネシウム、又はこれらの混合物などの固化防止剤のような薬理学的に許容できる成分を含むことができる。使用される量は、例えば、0.5〜5重量%、好ましくは1.5〜3重量%である。
抗生物質AP1、例えば、アモキシシリンのマイクロカプセルの調製は、下記の実施例で十分に記載されている。本発明によって提供される製剤に関する限り、これは、粉末、錠剤、顆粒、ゼラチンカプセル、シロップ、又は水性懸濁液若しくは溶液であってよい。錠剤は、チューイングタブレット及び/又は発泡性錠剤及び/又は急速崩壊型錠剤であってよい。
小児における1日に1回又は2回の投与のためには、懸濁液の形態の製剤を使用することが好ましい。この場合、医薬製剤は、投与前に水と混合することによって懸濁液に再構成される粉末の形態で販売することができる。また、適切な添加剤、即ち、界面活性剤、着色剤、分散剤、保存料、味覚向上剤、香味料、甘味料、酸化防止剤、流動促進剤、テクスチャー剤、及びこれらの混合物から選択された添加剤を含む水性懸濁液の形態で直接提供することもできる。
本発明の1つの好ましい特徴によると、この製剤は、
アモキシシリンのマイクロカプセルと、
任意で迅速放出型のアモキシシリンと、
迅速放出型のクラブラン酸カリウムと、
任意で賦形剤と、を含み、
この製剤は、1日あたり2回の投与するように設計される。
アモキシシリンのマイクロカプセルと、
任意で迅速放出型のアモキシシリンと、
迅速放出型のクラブラン酸カリウムと、
任意で賦形剤と、を含み、
この製剤は、1日あたり2回の投与するように設計される。
1つの好ましい医薬の提供において、本発明によって示されて使用される製剤は、粉末(例えば、単回投与の小袋)、懸濁液又はシロップ、経口性の分散性錠剤、液体性の分散性錠剤、又は発泡性錠剤の形態を取ってもよい。例証としてこれらの形態又は提示において、マイクロカプセルは、薬理学的に許容できる賦形剤又は担体を伴ってもよい。
別の特徴によると、本発明は、ヒト又は動物、特に小児における細菌感染の治療のための上記に定義する新規な製剤処方に関する。
更に別の特徴によると、本発明は、ヒト又は動物、特に小児における細菌感染の治療方法に関し、この方法によれば、標的病原菌の抗生物質耐性の増大を制限又は更には停止させることができる。
この方法は、少なくとも1つの抗生物質AP1(例えば、アモキシシリン)を含むコアと、抗生物質AP1(例えば、アモキシシリン)の放出調節を制御するコアのコーティングから各マイクロカプセルの形態において少なくとも部分的である、治療上の有効量の抗生物質(例えば、アモキシシリン)を被検者に経口投与することを含む。この目的のため、この製剤は、飲用性又は経口分散性の形態である。
好ましくは、このように経口投与されるマルチマイクロカプセル製剤は、少なくとも1つの抗生物質からなる少なくとも1つの有効成分AP1を含む迅速放出型の経口製剤(IRF*)に対し、IRF*と同じAP1の用量において、次のように定義することができる。
Tmic>IRF*のT* mic
好ましくは、
Tmic≧1.1.IRF*のT* mic
特に好ましくは、
3.IRF*のT* mic≧Tmic=1.1.IRF*のT* mic
Tmic>IRF*のT* mic
好ましくは、
Tmic≧1.1.IRF*のT* mic
特に好ましくは、
3.IRF*のT* mic≧Tmic=1.1.IRF*のT* mic
細菌感染、特に小児感染の治療における、抗生物質耐性の増大が制限又は更には停止される本発明の方法はまた、特に経口抗生製剤の経口投与、特に経口投与用の小児用製剤を含むことができ、
一方では、少なくとも1つの抗生物質からなる少なくとも1つの有効成分AP1を含有するコアと、AP1の放出調節を制御するコアのコーティングを含むマイクロカプセルを含み、
他方では、有効成分AP1を含む迅速放出型の経口製剤(IRF*)に対し、(IRF*中の有効成分の用量D*に関連して)以下のようにAP1の用量Dによって、IRF*と同じTmicについて定義することができる。
D<D*
好ましくは、
D=0.9D*
特に好ましくは、
0.5D*=D=0.8D*
一方では、少なくとも1つの抗生物質からなる少なくとも1つの有効成分AP1を含有するコアと、AP1の放出調節を制御するコアのコーティングを含むマイクロカプセルを含み、
他方では、有効成分AP1を含む迅速放出型の経口製剤(IRF*)に対し、(IRF*中の有効成分の用量D*に関連して)以下のようにAP1の用量Dによって、IRF*と同じTmicについて定義することができる。
D<D*
好ましくは、
D=0.9D*
特に好ましくは、
0.5D*=D=0.8D*
上記に定義の治療方法によって投与される製剤は、好ましくは、迅速放出AP1(例えば、アモキシシリン)を含む。対象とする細菌感染は、例えば、気道に影響を与えるもの、特に、肺炎レンサ球菌、インフルエンザ菌、及びカタル球菌のような種類の耐性病原菌に関与するものである。これらの感染は上述の通りである。
この製剤は、有利的に、1日あたり1回又は2回(好ましくは2回)の摂取によって投与されてもよいが、1日あたり少なくとも3回の摂取において投与されるように設計することもできる。実際は、摂取回数にかかわらず、本発明に示される治療によって許容されるように、Tmicを延ばすのに有用である。本発明は、以下の実施例によって更に明確に理解される。
アモキシシリンの徐放マイクロカプセルに基づく本発明による製剤の調製
実施例1 製剤1の調製
工程1 顆粒
640gのアモキシシリンと160gのポビドン(Plasdone K29/32)を水/イソプロパノールの混合物(30/70重量%)の中に分散させる。次いで、この溶液をGlatt GPCG1流動床装置の中で、200gのセルロース球の上に噴霧する。
実施例1 製剤1の調製
工程1 顆粒
640gのアモキシシリンと160gのポビドン(Plasdone K29/32)を水/イソプロパノールの混合物(30/70重量%)の中に分散させる。次いで、この溶液をGlatt GPCG1流動床装置の中で、200gのセルロース球の上に噴霧する。
工程2 コーティング
上記で得られた930gの顆粒に、アセトン/イソプロパノールの混合物(60/40重量%)に溶かした53.2gのエチルセルロース(Ethocel7 Premium)、7.3gのヒマシ油、2.8gのPEG40−水素化ヒマシ油(Cremophor RH4O)、及び7.3gのポビドン(Plasdone K29/32)を、Glatt GPCG1流動床装置の中でコーティングする。
上記で得られた930gの顆粒に、アセトン/イソプロパノールの混合物(60/40重量%)に溶かした53.2gのエチルセルロース(Ethocel7 Premium)、7.3gのヒマシ油、2.8gのPEG40−水素化ヒマシ油(Cremophor RH4O)、及び7.3gのポビドン(Plasdone K29/32)を、Glatt GPCG1流動床装置の中でコーティングする。
実施例2 製剤2の調製
工程1 顆粒
640gのアモキシシリンと160gのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EF)をイソプロパノールの中に分散させる。次いで、この溶液をGlatt GPCG1流動床装置の中で、300gの砂糖球の上に噴霧する。
工程1 顆粒
640gのアモキシシリンと160gのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EF)をイソプロパノールの中に分散させる。次いで、この溶液をGlatt GPCG1流動床装置の中で、300gの砂糖球の上に噴霧する。
工程2 コーティング
上記で得られた50gの顆粒に、水/エタノールの混合物(20/80重量%)に溶かした2.88gのエチルセルロース(Ethocel7 Premium)、0.32gのヒマシ油、1.24gのpoloxamer 188(Lutrol F−68)、及び1.92gのポビドン(Plasdone K29/32)を、miniGlatt流動床装置の中でコーティングする。
上記で得られた50gの顆粒に、水/エタノールの混合物(20/80重量%)に溶かした2.88gのエチルセルロース(Ethocel7 Premium)、0.32gのヒマシ油、1.24gのpoloxamer 188(Lutrol F−68)、及び1.92gのポビドン(Plasdone K29/32)を、miniGlatt流動床装置の中でコーティングする。
実施例3 製剤3の調製
工程1 顆粒
35gのアモキシシリン、2.5gのPEG40−水素化ヒマシ油(Cremophor RH4O)、12.5gのポビドン(Plasdone K29/32)、及び200gの乳糖を実験室規模の造粒機(Mi−PRO/Pro−C−ept)の中で5分間乾式混合する。次いで、この粉状の混合物を水(20g)を用いて顆粒にする。この顆粒を通風オーブンの中で40℃にて乾燥した後、500μmのメッシュで篩にかける。200〜500μmの画分を篩分けによって選択する。
工程1 顆粒
35gのアモキシシリン、2.5gのPEG40−水素化ヒマシ油(Cremophor RH4O)、12.5gのポビドン(Plasdone K29/32)、及び200gの乳糖を実験室規模の造粒機(Mi−PRO/Pro−C−ept)の中で5分間乾式混合する。次いで、この粉状の混合物を水(20g)を用いて顆粒にする。この顆粒を通風オーブンの中で40℃にて乾燥した後、500μmのメッシュで篩にかける。200〜500μmの画分を篩分けによって選択する。
工程2 コーティング
上記で得られた50gの顆粒に、アセトン/イソプロパノールの混合物(60/40重量%)に溶かした1.88gのエチルセルロース(Ethocel7 Premium)、0.23gのヒマシ油、0.75gのPEG40−水素化ヒマシ油(Cremophor RH4O)、及び0.90gのポビドン(Plasdone K29/32)を、miniGlatt流動床装置の中でコーティングする。
上記で得られた50gの顆粒に、アセトン/イソプロパノールの混合物(60/40重量%)に溶かした1.88gのエチルセルロース(Ethocel7 Premium)、0.23gのヒマシ油、0.75gのPEG40−水素化ヒマシ油(Cremophor RH4O)、及び0.90gのポビドン(Plasdone K29/32)を、miniGlatt流動床装置の中でコーティングする。
実施例4 製剤4の調製
工程1 顆粒
640gのアモキシシリンと160gのポビドン(Plasdone K29/32)を水/イソプロパノールの混合物(30/70重量%)の中に分散させる。次いで、この溶液をGlatt GPCG1流動床装置の中で200gのセルロース球に噴霧する。
工程1 顆粒
640gのアモキシシリンと160gのポビドン(Plasdone K29/32)を水/イソプロパノールの混合物(30/70重量%)の中に分散させる。次いで、この溶液をGlatt GPCG1流動床装置の中で200gのセルロース球に噴霧する。
工程2 コーティング
上記で得られた850gの顆粒に、384.9gの水系ディスパージョン(アクアコートECD30、即ち、117gの乾燥抽出物)中のエチルセルロース、28.5gのセバシン酸ジブチル、及び4.5gのポビドン(Plasdone K29/32)を、Glatt GPCG1流動床装置の中でコーティングする。
上記で得られた850gの顆粒に、384.9gの水系ディスパージョン(アクアコートECD30、即ち、117gの乾燥抽出物)中のエチルセルロース、28.5gのセバシン酸ジブチル、及び4.5gのポビドン(Plasdone K29/32)を、Glatt GPCG1流動床装置の中でコーティングする。
実施例5 製剤5の調製
工程1 顆粒
700gのアモキシシリン、300gのポビドン(Plasdone K29/32)、及び200gの水を実験室規模のミキサー(Kitchen−Aid)の中で5分間混合する。このペースト状の混合物を20押出機(Caleva)を用いて0.5mmメッシュを通して押出する。次いで、得られた糸状物を250スフェロナイザー(Caleva)を用いて球状にする。得られた粒子を流動床装置の中で40℃で乾燥させる。篩分けによって300〜700μmの画分を選択する。
工程1 顆粒
700gのアモキシシリン、300gのポビドン(Plasdone K29/32)、及び200gの水を実験室規模のミキサー(Kitchen−Aid)の中で5分間混合する。このペースト状の混合物を20押出機(Caleva)を用いて0.5mmメッシュを通して押出する。次いで、得られた糸状物を250スフェロナイザー(Caleva)を用いて球状にする。得られた粒子を流動床装置の中で40℃で乾燥させる。篩分けによって300〜700μmの画分を選択する。
工程2 コーティング
上記で得られた450gの顆粒に、水/エタノールの混合物(20/80重量%)に溶かした35gのエチルセルロース(Ethocel20 Premium)、5gのセバシン酸ジブチル、及び10gのPEG35000を、Aeromatic−Fielder MP1流動床装置の中でコーティングする。
上記で得られた450gの顆粒に、水/エタノールの混合物(20/80重量%)に溶かした35gのエチルセルロース(Ethocel20 Premium)、5gのセバシン酸ジブチル、及び10gのPEG35000を、Aeromatic−Fielder MP1流動床装置の中でコーティングする。
実施例6 製剤6の調製
工程1 顆粒
590gのアモキシシリンと10gのステアリン酸マグネシウムを実験室規模のミキサー(Kitchen−Aid)の中で5分間混合する。この混合物をAlexenderwerk WP120実験室規模の圧縮機を用いて圧縮する。次いで、得られた生成物を、500μmのメッシュを備えたErweka振動式造粒機を用いて顆粒にする。得られた生成物の100〜500μmの画分を篩分けによって選択する。
工程1 顆粒
590gのアモキシシリンと10gのステアリン酸マグネシウムを実験室規模のミキサー(Kitchen−Aid)の中で5分間混合する。この混合物をAlexenderwerk WP120実験室規模の圧縮機を用いて圧縮する。次いで、得られた生成物を、500μmのメッシュを備えたErweka振動式造粒機を用いて顆粒にする。得られた生成物の100〜500μmの画分を篩分けによって選択する。
工程2 コーティング
上記で得られた450gの顆粒に、水/エタノールの混合物(20/80重量%)に溶かした35gのエチルセルロース(Ethocel20 Premium)、5gのセバシン酸ジブチル、及び10gのPEG35000を、Aeromatic−Fielder MP1流動床装置の中でコーティングする。
上記で得られた450gの顆粒に、水/エタノールの混合物(20/80重量%)に溶かした35gのエチルセルロース(Ethocel20 Premium)、5gのセバシン酸ジブチル、及び10gのPEG35000を、Aeromatic−Fielder MP1流動床装置の中でコーティングする。
実施例7 製剤7の調製
工程1 顆粒
590gのアモキシシリンと10gのステアリン酸マグネシウムを実験室規模のミキサー(Kitchen−Aid)の中で5分間混合する。この混合物をAlexenderwerk WP120実験室規模の圧縮機を用いて圧縮する。次いで、得られた生成物を、500μmのメッシュを備えたErweka振動式造粒機を用いて顆粒にする。得られた生成物の100〜500μmの画分を篩分けによって選択する。
工程1 顆粒
590gのアモキシシリンと10gのステアリン酸マグネシウムを実験室規模のミキサー(Kitchen−Aid)の中で5分間混合する。この混合物をAlexenderwerk WP120実験室規模の圧縮機を用いて圧縮する。次いで、得られた生成物を、500μmのメッシュを備えたErweka振動式造粒機を用いて顆粒にする。得られた生成物の100〜500μmの画分を篩分けによって選択する。
工程2 コーティング
上記で得られた450gの顆粒に、イソプロパノールに溶かした60gのEudragit RS100、4gのクエン酸トリエチル、及び16gのPEG35000を、Aeromatic−Fielder MP1流動床装置の中でコーティングする。
上記で得られた450gの顆粒に、イソプロパノールに溶かした60gのEudragit RS100、4gのクエン酸トリエチル、及び16gのPEG35000を、Aeromatic−Fielder MP1流動床装置の中でコーティングする。
実施例8 放出調節型の(徐放)マイクロカプセルの形態のアモキシシリン画分と迅速放出型のアモキシシリンの形態のアモキシシリン画分を含む製剤8の調製
マイクロカプセルの製造のため、実施例4の工程1で調製した顆粒の300gと、実施例4の製剤4に対応するマイクロカプセル化アモキシシリンの700gを混合する。
マイクロカプセルの製造のため、実施例4の工程1で調製した顆粒の300gと、実施例4の製剤4に対応するマイクロカプセル化アモキシシリンの700gを混合する。
実施例9 本発明によるマルチマイクロカプセルのアモキシシリン製剤の血漿プロフィール
本発明による放出調節型のマイクロカプセルの投与後の血漿アモキシシリンの濃度プロフィールを以下のデータからシミュレーションした。
本発明による放出調節型のマイクロカプセルの投与後の血漿アモキシシリンの濃度プロフィールを以下のデータからシミュレーションした。
投与する用量は43mg/kgである。放出調節型のマイクロカプセルは、1時間で用量の39%、1.4時間で用量の50%を放出する。IV注入(応答関数IV)から得られる血漿プロフィールを、1.3時間の排出半減期を有する単指数関数である。最終的に、血漿プロフィールは、応答関数IVによるアモキシシリン放出速度の畳み込みによって計算する。放出調節型のマイクロカプセルの投与後に得られる血漿プロフィールを、図1において、迅速放出型の経口形態IRF*の同じ用量の投与から得られるプロフィールと比較する。本発明による放出調節形態によって、時間Tmicを延長させることが理解される。例えば、MIC=4μg/mlについて、Tmicは、迅速放出型の形態では5.3時間であり、本発明の形態では7.3時間である。
本発明による放出調節型のマイクロカプセルのアモキシシリン製剤は、従って、迅速放出型のアモキシシリン製剤IRF*よりも、同じ用量について効果的である。図1は、43mg/kgの投与から生じる2つの血漿アモキシシリン濃度のプロフィールAとB(μg/ml)を示す。プロフィールAは、迅速放出経口形態(IRF*)のものであり、プロフィールBは、有効な抗生物質薬剤の製造のための、その使用が本発明によって提案される種類の放出調節型のマイクロカプセルの経口形態のものである。
Claims (13)
- 少なくとも1つの抗生物質からなる少なくとも1つの有効成分AP1を含むコアと、前記有効成分の放出調節を制御する前記コアのコーティングと、を含む放出調節型のマイクロカプセルの、標的病原菌の抗生物質耐性の増大を制限できる飲用性又は経口分散性の抗生製剤の製造のための使用。
- 前記製剤は、少なくとも1つの前記有効成分AP1を含む迅速放出型の経口製剤(IRF*)に対し、IRF*と同じ前記AP1の用量Dについて、次式のように定義されることを特徴とする請求項1に記載の使用。
Tmic>IRF*のT* mic
好ましくは、
Tmic≧1.1.IRF*のT* mic
特に好ましくは、
3.IRF*のT* mic≧Tmic≧1.1.IRF*のT* mic
[式中、Tmicは、血漿濃度が所定の抗生物質の最小阻止濃度以上となる時間であり、T* micは迅速放出型の経口製剤(IRF*)のTmicである] - 前記マイクロカプセルは、50nm〜800μmの粒子径を有することを特徴とする請求項1又は2に記載の使用。
- 前記製剤は、前記マイクロカプセルに加え、少なくとも1つの迅速放出型の抗生物質からなる少なくとも1つの前記有効成分AP1を含むことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 前記製剤は、前記抗生物質AP1の全体量に対して60重量%以下、好ましくは50重量%以下、特に好ましくは0〜40重量%の少なくとも1つの前記迅速放出型の抗生物質AP1を含むことを特徴とする請求項4に記載の使用。
- 前記マイクロカプセルのコアが、アミノサリチル酸、ナリジクス酸、アモキシシリン、アモキシシリン並びにクラブラン酸カリウム、アンピシリン、アンピシリン並びにスルバクタム、アジストロマイシン、バカンピシリン、カルベニシリンインダニルナトリウム(並びに他のカルベニシリン塩)、カプレオマイシン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セファクロル、セフプロジル、セファドリン、セファマンドール、セフォニシド、セフォラニド、セフロキシム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフメタゾール、セフォテタン、セフォキシチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、コトリモキサゾール、サイクロセリン、ジクロキアシリン、ジリスロマイシン、エリトリロマイシン(及びエストレート、エチルコハク酸塩、グルセプテート、ラクトビオン酸塩、ステアリン酸塩のようなエリスロマイシン塩)、エタンブトール−HCl及び他の塩、エチオナミド、ホスホマイシン、イミペネム、イソニアジド、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メチシリン、メテナミン、メトリニダゾール、メズロシリン、ナフシリン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンV、ペニシリン塩、ペニシリン複合体、ペンタミジン、ピペラシリン、ピペラシリン並びにタゾバクタム、スパルフロキサシン、スルファシチン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、スルファピラジン、スルファジアジン、スルフメトキサゾール、スルファピリジン、チカルシリン、チカルシリン並びにクラブラン酸カリウム、トリメトプリム、トリメトレキサート、トロレアンドマイシン、バンコマイシン、及びこれらの混合物の群から選択される抗生物質を前記有効成分AP1として含むことを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- 前記製剤は、コアが前記抗生物質からなる前記有効成分AP1を含む放出調節型のマイクロカプセルと、
コアが前記抗生物質又は前記抗生物質以外の有効成分からなる有効成分AP2を含む放出調節型のマイクロカプセルと、を含むことを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の使用。 - 前記製剤は、コアが前記抗生物質からなる前記有効成分AP1を含む放出調節型のマイクロカプセルと、
前記抗生物質又は前記抗生物質以外の有効成分からなり、迅速放出型の有効成分AP2と、を含むことを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の使用。 - 前記マイクロカプセルの前記コアは、前記有効成分AP1としてアモキシシリンを含むことを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の使用。
- 前記製剤は、好ましくは、クラブラン酸及び/又は少なくとも1つのその塩(好ましくはクラブラン酸カリウム)からなる少なくとも1つの他の抗生物質AP2を含み、更に好ましくは、アモキシシリン:クラブラン酸塩の比が、2:1〜20:1、好ましくは8:1〜20:1、特に好ましくは14:1〜16:1であることを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
- 前記製剤は、粉末、錠剤、顆粒、ゼラチンカプセル、シロップ、又は水性懸濁液の形態であることを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載の使用。
- 前記製剤は、アモキシシリンのマイクロカプセルと、
任意で迅速放出型のアモキシシリンと、
迅速放出のクラブラン酸カリウムと、
任意で賦形剤と、を含み、
前記製剤は、1日あたり2回投与するために設計されることを特徴とする請求項9〜11のいずれかに記載の使用。 - 前記マイクロカプセルの前記コーティングは、単層からなることを特徴とする請求項1〜12のいずれかに記載の使用。
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