CN101890007A - 一种阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂，其特征在于是由阿莫西林钠、克拉维酸钾、明胶、阿拉伯胶、磷酸氢二钠、海藻糖和甘油组成。特别地，由重量份数计的5份阿莫西林钠、1份克拉维酸钾、4～6份明胶、4～6份阿拉伯胶、3～6份磷酸氢二钠、2～4份海藻糖和1～3份甘油组成。相比于现有技术，本发明制备的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂具有稳定性好、包封率高、制备工艺重现性好适宜工业化生产，粒子分布均匀，可注射性好，且具有优良缓释特性。

Description

一种阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂

技术领域

本发明涉及一种药物组合物的微球注射剂，具体说，涉及了阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂，属于医药制剂领域。

背景技术

阿莫西林为广谱青霉素类抗生素，克拉维酸钾本身只有微弱的抗菌活性，但具有强大广谱β内酰胺酶抑制作用，两者合用，可保护阿莫西林免遭β内酰胺酶水解。本品的抗菌谱与阿莫西林相同，且有所扩大。对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及肠球菌均具良好作用，对某些产β内酰胺酶的肠肝菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌等也有较好抗菌活性。本品对耐甲氧西林葡萄球菌及肠杆菌属等产染色体介导Ⅰ型酶的肠杆菌科细菌和假单胞菌属无作用。适用于1.上呼吸道感染：鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎。2.下呼吸道感染：急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染。3.泌尿系统感染：膀胱炎、尿道炎、肾盂肾炎、前列腺炎、盆腔炎、淋病奈瑟菌尿路感染。4.皮肤和软组织感染：疖、脓肿、蜂窝织炎、伤口感染、腹内脓毒病等。5.其他感染：中耳炎、骨髓炎、败血症、腹膜炎和手术后感染。

CN1809348A公开了一种药物制剂，其是阿莫西林与克拉维酸盐的药物制剂，是作为适于与水重构成多剂量混悬液的干粉组合物而提供的，其中每单位量制剂含有约400到约1250mg的阿莫西林和约40到约90mg的克拉维酸盐，以便阿莫西林与克拉维酸盐的比例至少为10∶1，其还含有pH稳定剂羧甲基纤维素钠和药学上可接受的赋形剂。

CN101406450A公开了一种复方阿莫西林油混悬注射液制备工艺，其制备工艺方法如下：(1)将中性大豆油加热，灭菌，放冷，加硬脂酸铝，配成凝胶，并加温，再用已过滤、灭菌的大豆油稀释，过滤，备用。(2)按处方取阿莫西林、克拉维酸钾，并将其与油胶混合，在研钵中研磨，边研磨边加入卵磷脂，直至研匀；之后，加油胶等，将苯甲醇、司盘、维生素E加入量筒中，搅拌，加油胶等最后分装封口，即得。本发明优点：具有长效缓释作用。

中国专利CN101647779A公开了一种新注射用阿莫西林钠克拉维酸钾复方粉针剂及其制备技术，虽然改变了阿莫西林钠/克拉维酸钾的比例和改进制备工艺，但同样没有对活性成分没有采取任何保护措施，稳定性较差，复溶后澄清度差。

CN1985820A公开了阿莫西林为原料制备肺靶向制剂-兽药阿莫西林微球及其制备方法，以阿莫西林为原料，以明胶为载体制成微球，阿莫西林与明胶的比：1∶2。将阿莫西林溶于明胶溶液中混匀，然后滴加入失水山梨醇油酸酯和液体石蜡中，搅拌均匀至乳白色；冰浴迅速冷却至5℃以下，以细流状加入戊二醛继续搅拌交联固化；以异丙醇脱水搅拌，抽滤；再用少许异丙醇、乙醚洗涤，洗尽戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，室温真空干燥即得阿莫西林微球；提高了药物的组织选择性，延缓药物释放，增强疗效，降低毒副作用，达到缓释、长效和靶向目的。

然而微囊和微球普遍存在粒子分布范围较大、容易粘连聚集、药物稳定性不好、溶剂残留、大量制备困难和工艺重现性差等诸多问题，制备符合工业化的具有优良缓释特性和稳定性的微囊和微球实非易事，制药领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在制备药物微球制剂方面面临各种困难，所有这些绝非简单的理论可以预期解决的，事实上同一种材料在不同的微球中对药物的释放具有不同甚至相反的作用。因此需要克服许多难题，想方设法地优化微球处方和工艺，以获得稳定性优良的微球制剂。

现有技术没有公开阿莫西林钠克拉维酸钾的微球制剂，本领域依然需要优良的阿莫西林钠克拉维酸钾的药物组合物，其具有优良的缓释特性和稳定性，本发明采用微球技术制备了阿莫西林钠克拉维酸钾微球，提供了具有优良的缓释特性和稳定性的阿莫西林钠克拉维酸钾的微球注射剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂，其通过一定的原辅料组合将活性成分阿莫西林钠、克拉维酸钾制成微球，再进行无菌分装制得，大大增加了主药的稳定性，本发明制备工艺简单，包封率高，同时阿莫西林钠溶解度较低，不容易完全溶解的缺点通过微球制剂得到克服，提高了生物利用度。

制备微球的原辅料是本领域已知的，主要涉及药用高分子辅料，其可以是合成的或天然的，药用高分子辅料也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物不可降解的组合，优选生物可降解的。可生物降解的药用高分子辅料，是指各种可以生物降解但不易溶于水的可药用的高分子材料，包括但不限于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、明胶、白蛋白、甘油、阿拉伯胶中的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。采用上述可以生物降解的药用高分子辅料时，其分子量优选处于5,000～100,000道尔顿的范围。分子量大于500,000分子量过大，进入体内后不容易降解，有可能难以实现适当的血药浓度，而且释放时间会变得过长。分子量低于5000分子量过小，有可能难以实现缓释的目的。药用高分子辅料预期的降解速率和本发明活性成分预期的释放曲线可取决于所用单体的种类、所用的均聚物或共聚物以及所用高分子辅料的不同混合物。

发明人经过了大量筛选的实验，令人惊奇地发现：明胶和阿拉伯胶重量比1∶1的混合物比上述其它聚合物更适合用于制备本发明的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂，明胶和阿拉伯胶重量比1∶1的混合物与阿莫西林钠克拉维酸钾组合后具有优异的成球性能，和优异的药物稳定性。

本发明的微球可以进一步包含可以影响微球药物释放的修饰材料，此类材料的非限制性实例包括但不限于：聚乙二醇、葡萄糖、海藻糖、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、泊洛沙姆188、甘氨胆酸钠、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯例如吐温80、聚氧乙烯烷基醚、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或其中的两种或两种以上的混合物。本发明优选应用甘油、海藻糖和磷酸氢二钠，有利于微球的形成和增加稳定性，并调节微球药物的释放度。

经过大量的实验筛选和论证，最终完成了本发明，所提供的技术方案如下：

本发明所提供的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物注射剂，其主要成分是有阿莫西林钠、克拉维酸钾、明胶、阿拉伯胶、磷酸氢二钠、海藻糖和甘油组成。

根据上述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物注射剂，其特征在于以重量比1∶1的明胶和阿拉伯胶混合物为囊材对活性成分阿莫西林钠、克拉维酸钾进行修饰，制备了微球。

本发明所提供的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物注射剂，作为优选，以重量份数计的各组分组成为：

阿莫西林钠       5份

克拉维酸钾       1份

明胶             3～12份

阿拉伯胶         3～12份

磷酸氢二钠       1～9份

海藻糖           1～6份

甘油             0～6份

据上面所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物注射剂，作为最优选，以重量分数计的各组分组成为：

阿莫西林钠      5份

克拉维酸钾      1份

明胶            4～6份

阿拉伯胶        4～6份

磷酸氢二钠      3～6份

海藻糖          2～4份

甘油            1～3份

微球可以采用微球的常规制备方法制得，如采用复乳-液中干燥两步成球法、喷雾干燥法、溶剂挥发法以及喷雾萃取法等常规方法制备。具体地，可参见相分离法(USP4,673,595；EP52510)、熔融挤出后低温粉碎法(USPs5,134,122；5,192,741；5,225,205；5,431,348；5,439,688；5,445,832和5,776,885)、复乳蒸发法(w/o/w)(美国专利号4,652,441；4,711,782；4,954,298；5,061,492；5,330,767；5,476,663；5,480,656；5,611,971；5,631,020和5,631,021)、单乳蒸发(o/w)(美国专利号4,389,330和5,945,126；Shameem M，Lee Hee Yong，Deluca P.P.，AAPS Pharmsci.，1(3)article 7，1999；Kostanski J.W.，Pharm.Dev.Tech.5，585-596，2000)和喷雾干燥(IE920956)。

本发明优选喷雾干燥法，在这种方法中，将待干燥的材料溶液、或者生物可降解聚合物和药物均一地溶解成混悬液或乳液，然后通过喷雾，并经热空气以蒸发所用溶剂。喷雾干燥法的优点包括可以连续操作、生产效率高、如起始原辅料均无菌，则在密闭的生产过程可以满足GMP要求；喷雾干燥法制备的微球粒径较小，均匀性好，药物释放快，便于操作控制，重现性好，有利于工业化生产。

但喷雾干燥也存在易粘附聚集和缓释微球在溶于注射溶液中时难以分散和悬浮等缺点，因此要求微球在长期储存中保证稳定性和要求改善微球的可注射性。

本发明人克服了上述缺点，制备了这样的微球，并通过所优化的微球配方提高了微球的水溶性从而增加了在注射溶液中的可注射性。本发明制备的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂可容易地溶于或混悬于本领域常用的注射溶媒中。

特别地，本发明人利用了微球表面粘附的药物以及孔洞的释放，即微球的突释，提供了药物速释的基础作用，以迅速达到治疗效果。本发明微球的突释(1小时内以阿莫西林钠计)在12～20％之间。

本发明还提供了阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物注射剂的制备方法，其对活性成分采用喷雾干燥法制备了微球，再进行无菌分装，获得成品。

据上面所述的制备方法，本发明提供的具体制备步骤为：

(1)将处方量的明胶和阿拉伯胶搅拌下充分溶于适量的注射用水中，加入处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾、甘油、海藻糖、和磷酸氢二钠；

(2)将上述溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(3)将得到的微球最后在温度为80～120℃，时间为2～12h下进行加热固化，分装至西林瓶，得到阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂。

通过本发明所提供的制备方法所制备的微球粒径在0.31～0.90μm之间，药物阿莫西林钠、克拉维酸钾包封率均达到90％～95％。

据本发明方法所提供的制备方法所制得的微球阿莫西林钠体外释放度范围为1小时释放为12～20％，10小时释放为60％-70％，24小时释放不小于90％，克拉维酸钾体外释放度范围为1小时释放为12～20％，10小时释放为60％-70％，24小时释放不小于90％。

采用本发明所制备的样品，由于了微球的包裹，极大的提高了药物的稳定性，提高了用药安全性。

本发明优于现有的技术，具体地，其利用注射在体内可生物降解的微球，该微球能够在预定时间段内接近线性地控制释放抗生素，以治疗和防止牵涉身体的感染。微球显示接近线性的抗生素递送，递送时间为1天，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最小抑菌浓度(MIC)。因此本发明的一个目的是提供用于治疗和防止感染的抗生素微球，该微球能够在延长的时间段内接近线性地释放抗生素，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最小抑菌浓度。

虽不拘于已有理论，但可以认为本发明缓释微球的作用机理包括但不限于为当其注射入体内以后，随血液循环逐步扩散，体内循环过程中，因为可生物降解树脂不溶于水，但可以被机体逐步降解，随着其逐步降解，微球中所包含的药物被逐步释放出来，由此实现缓释和长效的目的。具体地，在制备缓释微球的情况下，制备的微球的药物释放速率极大地取决于生物可降解聚合物的组成或含量、添加剂的类型或含量、溶剂的组成等。除了加工参数外，影响微球的形态、尺寸或性质的其它参数可被用于控制药物的释放速率，所述参数包括喷出喷射溶液的喷嘴的类型(例如压力式雾化类型、气流式雾化类型、离心式雾化类型、双喷嘴式雾化类型)；喷雾溶液的供给速率；和干燥空气的温度、供给量和供给速率。此外，喷雾干燥法提供了连续的过程，有利于将小规模生产转化为大规模生产。

本发明所提供的样品由于引入了可降解生物降解材料和修饰材料，所形成的微球可以使药物释放速度得到控制，从而降低了药物毒性、延长药效。

作为本发明的另一优选实施方案，所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂的制备方法，具体步骤为：

(1)将处方量的明胶和阿拉伯胶搅拌下充分溶于适量的注射用水中，加入处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾、甘油、海藻糖和磷酸氢二钠；

(2)将上述溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为80～90℃，出口温度约30～40℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速5～10ml/min，压缩气流速度8～15L/min，优选进口温度为85℃，出口温度约40℃。

(3)将得到的微球最后在温度为80～120℃，时间为2～12h下进行加热固化，分装至西林瓶，得到阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂。

为了将本发明的微球制成注射剂，也可以将微球进行灭菌。本发明采用的灭菌方法可以是药学领域的任意灭菌法，例如各种物理灭菌法或者化学灭菌法，诸如湿热灭菌法、干热灭菌法、除菌滤过法、辐射灭菌法和环氧乙烷灭菌法等。

本发明所述的微球注射剂，使用前例如加入规定量的注射用水均匀混悬，制成注射液。然后例如肌注来给药的。例如，本发明产品可以根据药效需要的剂量一次注射1～2瓶，一日注射1次等。

本发明制备的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂，相比于现有技术，优点表现在：

(1)稳定性好，主要成分阿莫西林钠、克拉维酸钾被包埋于微球内，大大提高了制剂的稳定性；

(2)微球包封率高，采用本发明的特定组分和喷雾干燥法制备的微球，包封率相比于其他方法和组分大大提高；

(3)制备工艺简单重现性好，本发明采用一般制剂常用的生产设备，无特殊操作，成本低。

(4)微球粒子分布均匀，可注射性好，且具有优良缓释特性和稳定性。

附图说明

附图1是实施例一所制备样品的微球粒径分布图。

附图2是实施例二所制备样品的微球粒径分布图。

附图3是实施例三所制备样品的微球粒径分布图。

附图4是实施例四所制备样品的微球粒径分布图。

附图5是实施例1所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为PH7.4的模拟释放液中的阿莫西林钠的体外释放；

附图6是实施例1所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为PH7.4的模拟释放液中的克拉维酸钾的体外释放。

附图7是实施例4所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的阿莫西林钠的体外释放，曲线B为微球稳定性考察3个月后在PH7.4的模拟释放液中的阿莫西林钠的体外释放，曲线C为微球稳定性考察6个月后在PH7.4的模拟释放液中的阿莫西林钠的体外释放；

附图8是实施例4所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的克拉维酸钾的体外释放，曲线B为微球稳定性考察3个月后在PH7.4的模拟释放液中的克拉维酸钾的体外释放，曲线C为微球稳定性考察6个月后在PH7.4的模拟释放液中的克拉维酸钾的体外释放。

具体实施方式

以下列举了若干实施例、对比例及实验例，通过这些来对本发明进行了进一步的解释说明，不可以理解为对发明的进一步限制，本领域技术人员利用自己的专业知识均可以做出相应的变化和修饰来完成本发明，这些也将落入本发明保护范围。

实施例1阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂的制备

处方：(100瓶)

阿莫西林钠          50g

克拉维酸钾          10g

明胶                40g

阿拉伯胶            40g

磷酸氢二钠          30g

海藻糖              20g

甘油                10g

制备过程：

(1)将40g明胶、40g阿拉伯胶溶于500ml注射用水中，加入50g阿莫西林钠、10g克拉维酸钾、10g甘油、20g海藻糖和30g磷酸氢二钠；

(2)将上述溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度为85℃，出口温度约40℃，喷嘴大小0.5mm，喷液流速5ml/min，压缩气流速度8L/min)喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(3)将得到的微球最后在温度为90℃，时间为5h下进行加热固化，分装至西林瓶，得到阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂。

对比例1阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂的制备

本对比例中，形成囊材的明胶、阿拉伯胶以及起辅助作用的磷酸氢二钠、海藻糖的用量将使用本发明优选范围之外，其他辅料和用量及其制备工艺和实施例1完全相同。通过观察药物形成微球的性状来体现本发明的优选性。

处方：(100瓶)

阿莫西林钠     50g

克拉维酸钾     10g

明胶           70g

阿拉伯胶       10g

磷酸氢二钠     10g

海藻糖         5g

甘油           10g

制备过程：

(1)将70g明胶、10g阿拉伯胶溶于500ml注射用水中，加入50g阿莫西林钠、10g克拉维酸钾、10g甘油、5g海藻糖和10g磷酸氢二钠；

(2)将上述溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度为85℃，出口温度约40℃，喷嘴大小0.5mm，喷液流速5ml/min，压缩气流速度8L/min)喷雾干燥，得到形状不规则的白色微球；

(3)将得到的微球最后在温度为90℃，时间为5h下进行加热固化，分装至西林瓶，得到阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂。

实施例2阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂的制备

处方：(100瓶)

阿莫西林钠       50g

克拉维酸钾       10g

明胶             45g

阿拉伯胶         45g

磷酸氢二钠       40g

海藻糖           30g

甘油             15g

制备过程：

(1)将45g明胶、45g阿拉伯胶溶于600ml注射用水中，加入50g阿莫西林钠、10g克拉维酸钾、15g甘油、30g海藻糖和40g磷酸氢二钠；

(2)将上述溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度为80℃，出口温度约30℃，喷嘴大小1mm，喷液流速10ml/min，压缩气流速度15L/min)喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(3)将得到的微球最后在温度为100℃，时间为6h下进行加热固化，分装至西林瓶，得到阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂。

对比例2阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂的制备

本对比例中辅料不再添加磷酸氢二钠和海藻糖，其他原辅料及用量、制备工艺与实施例2完全相同。

处方：(100瓶)

阿莫西林钠     50g

克拉维酸钾     10g

明胶           45g

阿拉伯胶       45g

甘油           15g

制备过程：

(1)将45g明胶、45g阿拉伯胶溶于1000ml注射用水中，加入50g阿莫西林钠、10g克拉维酸钾、15g甘油；

(2)将上述溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度为80℃，出口温度约30℃，喷嘴大小1mm，喷液流速10ml/min，压缩气流速度15L/min)喷雾干燥，得到形状不规则的白色微球；

(3)将得到的微球最后在温度为100℃，时间为6h下进行加热固化，分装至西林瓶，得到阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂。

实施例3阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂的制备

处方：(100瓶)

阿莫西林钠        50g

克拉维酸钾        10g

明胶              60g

阿拉伯胶          60g

磷酸氢二钠        60g

海藻糖            40g

甘油              30g

制备过程：

(1)将60g明胶、60g阿拉伯胶溶于3000ml注射用水中，加入50g阿莫西林钠、10g克拉维酸钾、30g甘油、40g海藻糖和60g磷酸氢二钠；

(2)将上述溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度为90℃，出口温度约40℃，喷嘴大小0.8mm，喷液流速7ml/min，压缩气流速度12L/min)喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(3)将得到的微球最后在温度为120℃，时间为2h下进行加热固化，分装至西林瓶，得到阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂。

对比例3阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂的制备

本对比例中对所用的囊材材料明胶和阿拉伯胶进行了替换，使用其他常见的生物降解剂白蛋白，其他辅料及用量、制备工艺完全同实施例3。

处方：

阿莫西林钠      50g

克拉维酸钾      10g

白蛋白          120g

磷酸氢二钠      60g

海藻糖          40g

甘油            30g

制备过程：

(1)将120白蛋白溶于3000ml注射用水中，加入50g阿莫西林钠、10g克拉维酸钾、30g甘油、20g海藻糖和60g磷酸氢二钠；

(2)将上述溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度为90℃，出口温度约40℃，喷嘴大小0.8mm，喷液流速7ml/min，压缩气流速度12L/min)喷雾干燥，得到形状不规则的白色微球；

(3)将得到的微球最后在温度为120℃，时间为2h下进行加热固化，分装至西林瓶，得到阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂。

实施例4阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂的制备

处方：(100瓶)

阿莫西林钠      50g

克拉维酸钾      10g

明胶            45g

阿拉伯胶        45g

磷酸氢二钠      40g

海藻糖          28g

甘油            26g

制备过程：

(1)将45g明胶、45g阿拉伯胶溶于1000ml注射用水中，加入50g阿莫西林钠、10g克拉维酸钾、26g甘油、28g海藻糖和40g磷酸氢二钠；

(2)将上述溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件(进口温度为80℃，出口温度约40℃，喷嘴大小0.5mm，喷液流速10ml/min，压缩气流速度15L/min)喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(3)将得到的微球最后在温度为80℃，时间为12h下进行加热固化，分装至西林瓶，得到阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂。

对比例4阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂的制备

本对比例中不含有磷酸氢二钠，其他辅料用量及制备工艺和实施例4完全相同，制备获得了形状不规则粒径分布不均匀的样品。

试验例1微球的形态、粒径及其分布

微球的形态、粒径及其分布是保证药物发挥应有作用的重要一环。采用校正过的带目镜测微仪的光学显微镜，将制备的干燥微球粉末用含0.02％的Tween-80水溶液分散后，测定本发明实施例1-4制备的微球的粒径，每个实施例测量了500个微球的粒径，并进行统计处理，以0.1μm为一个单位，得出微球的粒径分布图。结果：以上各批微球的粒径均小于0.90μm，测定本发明实施例1-4制备的微球的粒径，90％的粒径小于0.80μm，全部介于0.31-0.90μm之间，形态为圆整球形或椭圆形的球体，分布均匀。本发明对比例1-4制备的微球为无规则形态，粒径分布不均匀，粒径多数大于0.90μm。

试验例2微球的包封率测定

将微球用离心或过滤等方法分离后，用HPLC法检测微球内的药物阿莫西林钠和克拉维酸钾的含量，通过公式：

包封率＝微球内的药量/投药量×100％，

计算实施例1-4制备的微球活性药物的包封率，均介于90％-95％之间。

含量检测法：

色谱柱：Diamonsil^TM(钻石)十八烷基键合硅胶为填充剂(250×4.6mm，5μm)；流动相：以0.05mol/L磷酸二氢钠溶液(取磷酸二氢钠7.8g，加水900ml使溶解，用10％磷酸溶液或氢氧化钠试液调节pH值至4.4±0.1，加水稀释至1000ml)-乙醇(95∶5)为流动相；流速1.0ml/min；检测波长220nm；进样量20μl。在该色谱条件下，阿莫西林钠的保留时间为5.8min，克拉维酸钾的保留时间为12.3min。

试验例3微球的体外释放试验

试验样品：根据本发明实施例1-4所述的方法制备的微球。

实验仪器：水浴恒温振荡器、离心机。

实验条件：温度：37±0.5℃，转速：100rpm。

实验方法：精密称取实验样品约10mg，置于容积为100ml的具盖血清瓶中，加90ml释放介质(0.02％的Tween-80)，置于水浴恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按时取样。

取样方法：精取5ml溶液，3000转条件下离心10min，再补加5ml的释放介质，取出液用HPLC检测。

取样时间点(小时)：1、4、7、10、13、16、20、24

试验结果：本发明实施例1、实施例4所制备的微球释放试验阿莫西林钠1小时的累积释放率分别为15.9％、15.6％，24小时的累积释放率分别为94.5％、94.7％。本微球释放试验结果参见附图5和附图7中的曲线A。克拉维酸钾1小时的累积释放度分别为15.7％、17.8％，24小时的累积释放度分别为95.0％、95.1％。本微球释放试验结果参见附图6和附图8的曲线A。

根据上述同样的方法，测试了对比例1-4制备的微球，与实施例1-4制备的微球相比，分别存在粒径较大，分布不均匀，形状不规则，释放慢，包封率低，稳定性差等不足，因此这些对比实施例从不同方面充分说明了本发明的技术方案意外地具有令人满意的有益效果。

试验例4稳定性考察

将本发明实施例1-4制备的样品和市售注射用的阿莫西林钠克拉维酸钾分别于高温40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，分别在第0、1、2、3、6个月末取样，检测各项指标的变化，结果本发明实施例制备的样品各项检测指标均无明显变化，而上市制剂加速6个月后有关物质明显增加，含量明显降低，复溶后澄清度不符合规定。说明了本发明在增加产品稳定性方面的优越性。将制备的微球在稳定性试验的条件下放置6个月后，与试验前相比较，注射用微球的外观形态、粒径及其分布没有发生变化；与试验前相比较，微球在稳定性试验的条件下放置6个月后的体外释放曲线没有显著性变化，附图7-8中曲线B、C与曲线A类似；说明了本发明的注射用微球具有优异的稳定性和释放度。

综上所述，本文从不同方面通过文字、数据以及对比实施例说明了本发明的技术方案及其有益的技术效果。本发明根据活性药物的特性和不稳定性从复杂多样的药用辅料中组合出的配方具有令人惊奇的意外效果，尤其为稳定性好、包封率高、粒子分布均匀，溶剂残留少，制备工艺重现性好适宜工业化生产，可注射性好，且具有优良缓释特性，丰富和满足了临床需要。

Claims (8)

1.一种阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂，其特征在于是由阿莫西林钠、克拉维酸钾、明胶、阿拉伯胶、磷酸氢二钠、海藻糖和甘油组成。

2.根据权利要求1所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂，其特征在于以重量份数计的各组分组成为：

阿莫西林钠        5份

克拉维酸钾        1份

明胶              3～12份

阿拉伯胶          3～12份

磷酸氢二钠        1～9份

海藻糖            1～6份

甘油              0～6份。

3.根据权利要求2所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂，其特征在于以重量分数计的各组分组成为：

阿莫西林钠        5份

克拉维酸钾        1份

明胶              4～6份

阿拉伯胶          4～6份

磷酸氢二钠        3～6份

海藻糖            2～4份

甘油              1～3份。

4.根据权利要求1～3任一所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂，其特征在于首先对活性成分采用喷雾干燥法制备了微球，再进行无菌分装，获得成品。

5.根据权利要求4所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂的制备方法，其特征在于具体制备步骤为：

(1)将处方量的明胶和阿拉伯胶在搅拌下充分溶于适量的注射用水中，加入处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾、甘油、海藻糖和磷酸氢二钠；

(2)将上述溶液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(3)将得到的微球最后在温度为80～120℃，时间为2～12h下进行加热固化，分装至西林瓶，得到阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物微球注射剂。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于喷雾条件为：进口温度为80～90℃，出口温度约30～40℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速5～10ml/min，压缩气流速度8～15L/min；优选进口温度为85℃，出口温度约40℃。

7.根据权利要求5-6任一所述方法制得的微球注射剂和根据权利要求1-4任一所述的微球注射剂，其特征在于微球粒径在0.31-0.90μm之间，药物阿莫西林钠、克拉维酸钾的包封率均达到90％～95％。

8.根据权利要求1-4、7任一所述的微球注射剂，其特征在于阿莫西林钠体外释放度范围为1小时释放为12～20％，10小时释放为60％-70％，24小时释放不小于90％，克拉维酸钾体外释放度范围为1小时释放为12～20％，10小时释放为60％-70％，24小时释放不小于90％。

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