CN115463096A - 一种头孢增效缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢增效缓释制剂及其制备方法，按重量份数计，制备原料包括：头孢噻呋钠2‑20份、聚乳酸‑羟基乙酸共聚物8‑12份、甘油0.05‑2份、无水海藻糖0.05‑1份、二氧化硅气凝胶粉0.1‑0.3份和蜂胶粉1‑3份。该头孢增效缓释制剂以聚乳酸‑羟基乙酸共聚物为载体、以甘油为乳化剂、以无水海藻糖为粉剂改良剂、以二氧化硅气凝胶粉和蜂胶粉为缓释剂，制成注射粉针剂，其原料来源广且价格低廉，同时有助于头孢噻呋钠的复溶分散；尤其是以特定比例二氧化硅气凝胶粉和蜂胶粉制成的缓释剂，两者融合形成稳定的掺杂缓释骨架结构，极大的提高了对头孢噻呋钠的缓释增效效果。

Description

一种头孢增效缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种头孢增效缓释制剂及其制备方法。
背景技术
头孢是头孢类抗菌药的总称，头孢菌素类(Cephalosporins)是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。在抗生素市场中，头孢类抗生素占据着较大的份额，而其相关中间体也连带着表现出可观的市场潜力。头孢类抗生素中销量最大的品种有头孢曲松钠、头孢唑啉钠、头孢噻呋钠、头孢三嗪、头孢哌酮和头孢呋辛(酯)等，相应的中间体包括7-ACA、7-ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪环、四氮唑乙酸、甲巯四氮唑、HO-EPCP、甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐(SIMA)以及氯磺酸异氰酸酯等。
其中，头孢噻呋钠是头孢菌素类中兽医临床专用的抗生素，为广谱抗菌药，主要用于菌毒重症感染和禽的大肠杆菌、沙门氏菌。头孢噻呋钠分子结构可以与菌膜表面膜蛋白结合，引起细菌形态的改变，在药物与蛋白的相互作用下，药物粒子快速进入细菌体内，在短时间内达到高的药物浓度，细胞膜蛋白合成受到抑制，膜壁的不完整加剧了外界水分子通过渗透压差进入菌体，细菌表现溶胀作用，快速被抑杀。
目前，市面上的头孢噻呋钠产品主要是混悬剂注射液和注射用粉针，注射液价格昂贵，不适合在广大养殖户中推广使用；而注射粉针是头孢噻呋原料直接装入西林瓶中，真空无菌处理得到的注射用粉针，用时用生理盐水稀释溶解后肌注使用即可，成本较低。但是，注射粉针药物直接溶于水，肌注后直接吸收，不会出现缓释作用，效果一般。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢增效缓释制剂及其制备方法，其相对于现有的头孢噻呋钠产品同时兼具成本较低、缓释增效的效果。
本发明通过以下技术方案来实现上述目的：
一种头孢增效缓释制剂，按重量份数计，制备原料包括：头孢噻呋钠2-20份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物8-12份、甘油0.05-2份、无水海藻糖0.05-1份、二氧化硅气凝胶粉0.1-0.3份和蜂胶粉1-3份。
进一步改进在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为1000-20000g/mol，且聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的单体重量比为3-5:1。
进一步改进在于，所述二氧化硅气凝胶粉和蜂胶粉的重量比为1:10。
本发明还提供了一种所述头孢增效缓释制剂的制备方法，步骤包括：
步骤一、取二氧化硅气凝胶粉和蜂胶粉混合并用5-10倍量的注射用水分散，再对分散液进行超声波融合处理；
步骤二、取头孢噻呋钠、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、甘油和无水海藻糖，加入到分散液中，真空下搅拌溶解，含量测定合格后调节pH值至5.5-6.5，再用纤维素滤膜过滤，去除杂质，得滤液；
步骤三、将所述滤液进行喷雾干燥处理，即得所述头孢增效缓释制剂，且为注射粉针剂。
进一步改进在于，所述超声波融合处理的条件为频率20000-50000Hz、功率50-200W下超声处理15-40min。
进一步改进在于，所述喷雾干燥处理指的是通过喷雾干燥仪以进口温度50-65℃、进料速度300-1000ml/h、雾化压力0.2-0.4MPa、功率20-40Hz的参数条件下进行喷雾干燥。
本发明的有益效果在于：该头孢增效缓释制剂以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体、以甘油为乳化剂、以无水海藻糖为粉剂改良剂、以二氧化硅气凝胶粉和蜂胶粉为缓释剂，制成注射粉针剂，其原料来源广且价格低廉，同时有助于头孢噻呋钠的复溶分散；尤其是以特定比例二氧化硅气凝胶粉和蜂胶粉制成的缓释剂，两者融合形成稳定的掺杂缓释骨架结构，极大的提高了对头孢噻呋钠的缓释增效效果。
附图说明
图1为体外释放度测试的结果示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作进一步详细描述，有必要在此指出的是，以下具体实施方式只用于对本申请进行进一步的说明，不能理解为对本申请保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述申请内容对本申请作出一些非本质的改进和调整。
原料：
头孢噻呋钠：购自于南京百慕达生物科技有限公司；
聚乳酸-羟基乙酸共聚物：购自于北京百奥莱博科技有限公司；
甘油：购自于南通润丰石油化工有限公司；
无水海藻糖：购自于武汉欣欣佳丽生物科技有限公司；
二氧化硅气凝胶粉：购自于(克拉玛尔)上海紫铭试剂厂；
蜂胶粉：购自于扶风斯诺特生物科技有限公司；
明胶粉：购自于陕西润丰生物技术有限公司；
二氧化硅粉末：购自于四川绿骋生物科技有限公司。
实施例1
一种头孢增效缓释制剂，按重量份数计，制备原料包括：头孢噻呋钠2份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物8份、甘油0.05份、无水海藻糖0.05份、二氧化硅气凝胶粉0.1份和蜂胶粉1份。所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为5000g/mol，且聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的单体重量比为3:1。
一种所述头孢增效缓释制剂的制备方法，步骤包括：
步骤一、取二氧化硅气凝胶粉和蜂胶粉混合并用5倍量的注射用水分散，再对分散液进行超声波融合处理，超声波融合处理的条件为频率20000Hz、功率50W下超声处理40min；
步骤二、取头孢噻呋钠、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、甘油和无水海藻糖，加入到分散液中，真空下搅拌溶解，含量测定合格后调节pH值至5.5，再用纤维素滤膜过滤，去除杂质，得滤液；
步骤三、将所述滤液进行喷雾干燥处理，具体为通过喷雾干燥仪以进口温度50℃、进料速度300ml/h、雾化压力0.2MPa、功率20Hz的参数条件下进行喷雾干燥，即得所述头孢增效缓释制剂，且为注射粉针剂。
实施例2
一种头孢增效缓释制剂，按重量份数计，制备原料包括：头孢噻呋钠10份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物10份、甘油0.5份、无水海藻糖0.5份、二氧化硅气凝胶粉0.2份和蜂胶粉2份。所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为10000g/mol，且聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的单体重量比为4:1。
一种所述头孢增效缓释制剂的制备方法，步骤包括：
步骤一、取二氧化硅气凝胶粉和蜂胶粉混合并用8倍量的注射用水分散，再对分散液进行超声波融合处理，超声波融合处理的条件为频率30000Hz、功率100W下超声处理25min；
步骤二、取头孢噻呋钠、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、甘油和无水海藻糖，加入到分散液中，真空下搅拌溶解，含量测定合格后调节pH值至6.5，再用纤维素滤膜过滤，去除杂质，得滤液；
步骤三、将所述滤液进行喷雾干燥处理，具体为通过喷雾干燥仪以进口温度55℃、进料速度7000ml/h、雾化压力0.3MPa、功率30Hz的参数条件下进行喷雾干燥，即得所述头孢增效缓释制剂，且为注射粉针剂。
实施例3
一种头孢增效缓释制剂，按重量份数计，制备原料包括：头孢噻呋钠20份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物12份、甘油2份、无水海藻糖1份、二氧化硅气凝胶粉0.3份和蜂胶粉3份。所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为20000g/mol，且聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的单体重量比为5:1。
一种所述头孢增效缓释制剂的制备方法，步骤包括：
步骤一、取二氧化硅气凝胶粉和蜂胶粉混合并用10倍量的注射用水分散，再对分散液进行超声波融合处理，超声波融合处理的条件为频率50000Hz、功率200W下超声处理15min；
步骤二、取头孢噻呋钠、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、甘油和无水海藻糖，加入到分散液中，真空下搅拌溶解，含量测定合格后调节pH值至6.5，再用纤维素滤膜过滤，去除杂质，得滤液；
步骤三、将所述滤液进行喷雾干燥处理，具体为通过喷雾干燥仪以进口温度65℃、进料速度1000ml/h、雾化压力0.4MPa、功率40Hz的参数条件下进行喷雾干燥，即得所述头孢增效缓释制剂，且为注射粉针剂。
实施例4
一种头孢增效缓释制剂，按重量份数计，制备原料包括：头孢噻呋钠10份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物10份、甘油0.5份、无水海藻糖0.5份、二氧化硅气凝胶粉0.1份和蜂胶粉2.1份。所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为10000g/mol，且聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的单体重量比为4:1。
一种所述头孢增效缓释制剂的制备方法，步骤包括：
步骤一、取二氧化硅气凝胶粉和蜂胶粉混合并用8倍量的注射用水分散，再对分散液进行超声波融合处理，超声波融合处理的条件为频率30000Hz、功率100W下超声处理25min；
步骤二、取头孢噻呋钠、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、甘油和无水海藻糖，加入到分散液中，真空下搅拌溶解，含量测定合格后调节pH值至6.5，再用纤维素滤膜过滤，去除杂质，得滤液；
步骤三、将所述滤液进行喷雾干燥处理，具体为通过喷雾干燥仪以进口温度55℃、进料速度7000ml/h、雾化压力0.3MPa、功率30Hz的参数条件下进行喷雾干燥，即得所述头孢增效缓释制剂，且为注射粉针剂。
实施例5
一种头孢增效缓释制剂，按重量份数计，制备原料包括：头孢噻呋钠10份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物10份、甘油0.5份、无水海藻糖0.5份、二氧化硅气凝胶粉0.3份和蜂胶粉1.9份。所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为10000g/mol，且聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的单体重量比为4:1。
一种所述头孢增效缓释制剂的制备方法，步骤包括：
步骤一、取二氧化硅气凝胶粉和蜂胶粉混合并用8倍量的注射用水分散，再对分散液进行超声波融合处理，超声波融合处理的条件为频率30000Hz、功率100W下超声处理25min；
步骤二、取头孢噻呋钠、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、甘油和无水海藻糖，加入到分散液中，真空下搅拌溶解，含量测定合格后调节pH值至6.5，再用纤维素滤膜过滤，去除杂质，得滤液；
步骤三、将所述滤液进行喷雾干燥处理，具体为通过喷雾干燥仪以进口温度55℃、进料速度7000ml/h、雾化压力0.3MPa、功率30Hz的参数条件下进行喷雾干燥，即得所述头孢增效缓释制剂，且为注射粉针剂。
对比例1
一种头孢增效缓释制剂，按重量份数计，制备原料包括：头孢噻呋钠10份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物10份、甘油0.5份、无水海藻糖0.5份、二氧化硅粉末0.2份和蜂胶粉2份。所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为10000g/mol，且聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的单体重量比为4:1。
一种所述头孢增效缓释制剂的制备方法，步骤包括：
步骤一、取二氧化硅粉末和蜂胶粉混合并用8倍量的注射用水分散，再对分散液进行超声波融合处理，超声波融合处理的条件为频率30000Hz、功率100W下超声处理25min；
步骤二、取头孢噻呋钠、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、甘油和无水海藻糖，加入到分散液中，真空下搅拌溶解，含量测定合格后调节pH值至6.5，再用纤维素滤膜过滤，去除杂质，得滤液；
步骤三、将所述滤液进行喷雾干燥处理，具体为通过喷雾干燥仪以进口温度55℃、进料速度7000ml/h、雾化压力0.3MPa、功率30Hz的参数条件下进行喷雾干燥，即得所述头孢增效缓释制剂，且为注射粉针剂。
对比例2
一种头孢增效缓释制剂，按重量份数计，制备原料包括：头孢噻呋钠10份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物10份、甘油0.5份、无水海藻糖0.5份、二氧化硅气凝胶粉0.2份和明胶粉2份。所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为10000g/mol，且聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的单体重量比为4:1。
一种所述头孢增效缓释制剂的制备方法，步骤包括：
步骤一、取二氧化硅气凝胶粉和明胶粉混合并用8倍量的注射用水分散，再对分散液进行超声波融合处理，超声波融合处理的条件为频率30000Hz、功率100W下超声处理25min；
步骤二、取头孢噻呋钠、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、甘油和无水海藻糖，加入到分散液中，真空下搅拌溶解，含量测定合格后调节pH值至6.5，再用纤维素滤膜过滤，去除杂质，得滤液；
步骤三、将所述滤液进行喷雾干燥处理，具体为通过喷雾干燥仪以进口温度55℃、进料速度7000ml/h、雾化压力0.3MPa、功率30Hz的参数条件下进行喷雾干燥，即得所述头孢增效缓释制剂，且为注射粉针剂。
性能测试：
一、体外释放度测试
采用恒温振荡法，分别称取实施例1-5以及对比例1-2制得的头孢增效缓释制剂20mg，置于50mL容量瓶中，以pH为7.4的磷酸盐缓冲液作为释放介质，通过释放介质定容即得200μg/mL的头孢噻呋钠测试液。取头孢噻呋钠测试液5mL，置入透析袋中，并将透析袋放入烧瓶中，加入磷酸盐缓冲液75mL。放入恒温振荡箱中，37℃，100r/min恒温振荡。分别在2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h、26h、28h、30h时取释放介质5mL，同时补加75mL释放介质，含量测定采用紫外分光光度法，测定吸光度，按标准曲线方程求出溶出百分率，绘出头孢增效缓释制剂的释放曲线图。
参照图1，为头孢增效缓释制剂的释放曲线图，可以看出，本发明实施例1-5制得头孢增效缓释制剂缓释效果良好，明显优于对比例1和对比例2，尤其是实施例1-3，其释放曲线接近线性，且在30h时的释放率仍仅有50％左右。而对比例1将二氧化硅气凝胶替换为等量的二氧化硅粉末，其释放速率明显加快，且在16h时即完全释放，对比例2将蜂胶粉替换为等量的明胶粉，其释放速率略优于对比例1，但相当于各实施例，仍明显加快，且在28h时完全释放。
二、安全性测试
取实施例2制得的头孢增效缓释制剂，用5倍量的生理盐水稀释，得到注射药物。将60只30日龄健康蛋雏鸡随机分为4组，每组15只，分别设为空白组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，于同一环境条件下饲养。其中，空白组不添加制剂，注射等量的生理盐水，低剂量组每只按0.1mg/kg体重(以头孢噻呋钠净含量计)、中剂量组每只按1mg/kg体重、高剂量组按5mg/kg体重，采用胸部肌肉注射的方式给药，每天一次，连用三天。
注射后观察各组雏鸡的整体情况，包括饮食状况、精神状态、活动情况、死亡情况等，实验结束后若有死亡鸡，则死亡后的5h之内当场剖检，若无死亡则试验结束后，将各组鸡每组随机选5只处死，观察其脏器的病变情况，并记录。
结果表明：注射本发明头孢增效缓释制剂后，各组鸡群活动情况和健康状态均正常，剖检后各脏器也无异常病变，各组之间无差异，这表明本发明头孢增效缓释制剂安全性良好。
三、药效测试
安徽省合肥市庐江县某猪养殖场确诊大量患黄白痢(病原体是致病性大肠杆菌)的自然发病仔猪，从中随机选取了72头，并随机分成了6组，每组12头。分别取实施例2、实施例4、实施例5、对比例1、对比例2制得的头孢增效缓释制剂，用5倍量的生理盐水稀释，得到注射药物，分别针对第1-5组的发病仔猪进行给药，给药方式为按0.1mg/kg体重(以头孢噻呋钠净含量计)，肌肉注射，每日1次，连用3天，第6组注射等量的生理盐水。各试验组隔离饲养，精心照料。用药后连续观察15天，观察期间各组均饲喂常规的猪全价饲料(不含任何抗菌药物)，期间注意观察排粪次数及粪便状态。结束后，参照以下标准统计各组死亡率、有效率、治愈率。
疗效判断标准：
治愈：治疗后患猪的精神、食欲恢复正常，粪便呈条状或颗粒状，肛门干燥、收缩、无红肿，七天内无复发现象。
有效：治疗后粪便变稠，排便次数减少，肛门红肿未完全消退，精神食欲有所改善。
无效：治疗后患猪精神、粪便、食欲无明显改善，甚至死亡。
测试结果统计得到下表：
Figure BDA0003806108420000081
从上表可以看出，采用本发明实施例2制得的头孢增效缓释制剂，针对黄白痢的有效率达到了100％，治愈率也高达91.7％，且无一死亡，药效明显。而实施例4和实施例5也起到了一定的治疗效果，有效率均为91.7％，但治愈率有所下降，仅有66.7％和58.3％，而对比例1和对比例2效果较为一般，治愈率仅为33.3％，明显低于实施例2，也低于实施例4和实施例5。由此说明，以特定比例二氧化硅气凝胶粉和蜂胶粉制成的缓释剂，两者融合形成稳定的掺杂缓释骨架结构，极大的提高了对头孢噻呋钠的缓释增效效果。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种头孢增效缓释制剂，其特征在于，按重量份数计，制备原料包括：头孢噻呋钠2-20份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物8-12份、甘油0.05-2份、无水海藻糖0.05-1份、二氧化硅气凝胶粉0.1-0.3份和蜂胶粉1-3份。
2.根据权利要求1所述的一种头孢增效缓释制剂，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为1000-20000g/mol，且聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的单体重量比为3-5:1。
3.根据权利要求1所述的一种头孢增效缓释制剂，其特征在于，所述二氧化硅气凝胶粉和蜂胶粉的重量比为1:10。
4.一种如权利要求1-3任一项所述头孢增效缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤包括：
步骤一、取二氧化硅气凝胶粉和蜂胶粉混合并用5-10倍量的注射用水分散，再对分散液进行超声波融合处理；
步骤二、取头孢噻呋钠、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、甘油和无水海藻糖，加入到分散液中，真空下搅拌溶解，含量测定合格后调节pH值至5.5-6.5，再用纤维素滤膜过滤，去除杂质，得滤液；
步骤三、将所述滤液进行喷雾干燥处理，即得所述头孢增效缓释制剂，且为注射粉针剂。
5.根据权利要求4所述的头孢增效缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述超声波融合处理的条件为频率20000-50000Hz、功率50-200W下超声处理15-40min。
6.根据权利要求4所述的头孢增效缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥处理指的是通过喷雾干燥仪以进口温度50-65℃、进料速度300-1000ml/h、雾化压力0.2-0.4MPa、功率20-40Hz的参数条件下进行喷雾干燥。
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