CN112592367A - 一种厚朴酚衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents
一种厚朴酚衍生物及其制备方法与用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种厚朴酚衍生物及其制备方法与用途，属于化学药物领域。具体的，该厚朴酚衍生物为式I所示化合物、或其盐；其中，R1、R2独立选自磷酸酯或其药学上可以接受盐。本发明化合物对于治疗乳腺炎确实有良好的效果，并且相对于厚朴酚在水中具有更好的溶解性，更有利于制备成片剂、注射剂等各种剂型，容易被人体或动物体吸收和利用，从而发挥更好的药效。本发明化合物可以用于制备预防和/或治疗牛乳房炎的药物。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及一种厚朴酚衍生物及其制备方法与用途。
背景技术
奶牛乳房炎是危害奶牛养殖业最常见的疾病。尽管国家政府相关部门、兽医临床工作者及科研工作者们都在投入大量的人力、物力和财力来预防控制此病，但到目前为止仍然没有有效的疫苗或药物问世。长期使用抗生素导致的细菌耐药以及抗生素残留给国家的社会公共卫生安全和人类健康造成巨大威胁。
厚朴酚是木兰科植物或中药厚朴中含有的一种活性成分，在传统医药中使用的历史已经很长，味辛、性温，具有行气化湿、温中止痛、降逆平喘的功效。厚朴酚是优良的天然抑菌剂，对引起奶牛乳房炎的常见菌株杀灭作用显著。但厚朴酚难溶于水，不容易被生物体吸收和利用，严重影响其发挥药效；而针对奶牛乳房炎的治疗给药方式为局部注射以及灌注。所以，尽管厚朴酚具有优良的抑菌活性，但其发展为抗奶牛乳房炎药物仍存在瓶颈。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种厚朴酚衍生物及其制备方法与用途。
本发明提供了式I所示化合物、或其盐：
其中，R1、R2独立选自磷酸酯或其药学上可以接受盐。
进一步地，所述的磷酸酯或其药学上可以接受盐如下所示：
其中，R3、R4分别或同时选自H、碱金属或有机胺。
进一步地，所述化合物如式Ia所示：
其中，R1a、R2a、R3a、R4a分别或同时选自H、碱金属或有机胺。
进一步地，R1a、R2a、R3a、R4a同时为H；
或者，R1a、R2a、R3a、R4a独立选自H或碱金属，且R1a、R2a、R3a、R4a不同时为H；所述的碱金属为锂、钠或钾；优选地，所述碱金属为钠，且R1a、R2a、R3a、R4a全部选自钠或仅有一个选自钠。
进一步地，所述化合物为如下结构式之一：
本发明还提供了一种前述的化合物、或其盐的制备方法，它包括以下步骤：
(1)厚朴酚与磷酰化试剂或硫酸酯化试剂，在碱性条件下反应，得到反应产物；
(2)将步骤(1)所得的反应产物进行后处理或/和成盐，即得；
优选地，所述磷酰化试剂或硫酸酯化试剂是厚朴酚用量的2～4倍当量；
更优选地，所述的磷酰化试剂选自三氯氧磷或三溴氧磷；所述的硫酸酯化试剂选自吡啶三氧化硫络合物、三乙胺三氧化硫络合物。
本发明还提供了前述的化合物、或其盐在制备预防和/或治疗牛乳房炎的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述的化合物、或其盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
进一步地，所述的辅料或辅助性成分选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂、缓冲剂中的任意一种或两种以上。
进一步地，所述的制剂包括片剂、胶囊、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体和/或缓控释制剂。
本发明化合物对于治疗乳腺炎确实有良好的效果，并且相对于厚朴酚在水中具有更好的溶解性，更有利于制备成片剂、注射剂等各种剂型，容易被人体或动物体吸收和利用，从而发挥更好的药效。本发明化合物可以用于制备预防和/或治疗牛乳房炎的药物。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。其中，厚朴酚购买自广州晶晶生物科技有限公司；三氯氧磷、甲醇钠等化学试剂购至成都市科龙化工试剂厂。
实施例1、厚朴酚双磷酸酯磷酸酯及其盐的制备
厚朴酚双磷酸酯的制备：在50毫升吡啶中加入厚朴酚(CAS528-43-8,分子量266.33)10克、三氯氧磷(CAS10025-87-3,分子量153.33)23克(4当量)，室温搅拌过夜，减压浓缩，加入50毫升冰水搅拌，减压浓缩，加入50毫升丙酮，析出白色固体，过滤得到厚朴酚双磷酸酯11.7克；
厚朴酚双磷酸酯：1HNMR(400MHz,D2O):δ(ppm)7.33(s,2H),7.23-7.09(m,4H),5.99(ddt,J＝16.8,9.9,6.7Hz,2H),5.17–5.02(m,4H),3.42(d,J＝6.9Hz,4H)；
ESI-MS m/z:425.2[M-H]-。
厚朴酚双磷酸酯的结构式如下：
厚朴酚双磷酸酯单钠盐的制备：取5克厚朴酚双磷酸酯分散在10毫升水中，加入1当量氢氧化钠以及50毫升丙酮，析出白色固体，过滤得到厚朴酚双磷酸酯单钠盐4.4克；
厚朴酚双磷酸酯单钠盐：1HNMR(300MHz,D2O):δ(ppm)7.33(s,2H),7.23-7.09(m,4H),5.99(ddt,J＝16.8,9.9,6.7Hz,2H),5.17–5.02(m,4H),3.42(d,J＝6.9Hz,4H)；
ESI-MS m/z:446.9[M-H]-。
元素分析(Elemental Analysis)：C(48.28)，H(4.22)，Na(5.12)，O(28.59)，P(13.81)。
厚朴酚双磷酸酯单钠盐的结构式如下：
厚朴酚双磷酸酯四钠盐的制备：取5克厚朴酚双磷酸酯分散在10毫升水中，加入4当量氢氧化钠以及50毫升丙酮，析出白色固体，过滤得到厚朴酚双磷酸酯四钠盐4.7克；
厚朴酚双磷酸酯四钠盐：1HNMR(400MHz,D2O):δ(ppm)7.33(s,2H),7.23-7.09(m,4H),5.99(ddt,J＝16.8,9.9,6.7Hz,2H),5.17–5.02(m,4H),3.42(d,J＝6.9Hz,4H)；
元素分析(Elemental Analysis)：C(42.00)，H(3.11)，Na(17.92)，O(24.84)，P(12.10)。
厚朴酚双磷酸酯四钠盐的结构式如下：
厚朴酚双磷酸酯单铵盐的制备：取5克厚朴酚双磷酸酸酯溶解在50毫升丙酮中，加入1当量氨水，得到厚朴酚双磷酸酯单铵盐；
ESI-MS m/z:362.1[M-H]-。
厚朴酚双磷酸酯单铵盐的结构式如下：
与上述类似的方法，还可以得到钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、铵盐等。
实施例2、厚朴酚磷酸酯及其盐的水溶性测试试验
1、检测方法
称取研成细粉的供试品，至于25±2℃的一定容量的蒸馏水中，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；
易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；
溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；
略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；
微溶系指溶质lg(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；
极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；
几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。
2、试验结果
本发明厚朴酚磷酸酯及其盐的水溶性测试结果如表1所示。
表1.本发明厚朴酚磷酸酯及其盐的水溶性测试结果
| 供试品名称 | 水溶性 |
| 厚朴酚 | 极微溶解 |
| 厚朴酚双磷酸酯 | 溶解 |
| 厚朴酚双磷酸酯单钠盐 | 易溶 |
| 厚朴酚双磷酸酯四钠盐 | 极易溶解 |
| 厚朴酚双磷酸酯单铵盐 | 易溶 |
结果表明，本发明化合物相对于厚朴酚在水中具有更好的溶解性，更有利于制备成片剂、注射剂等各种剂型，容易被人体或动物体吸收和利用，从而发挥更好的药效。
实施例3、厚朴酚衍生物注射剂制备方法
厚朴酚双磷酸酯单钠盐药用注射液组合物，含有0.2g厚朴酚双磷酸酯单钠盐，20g无水枸橼酸钠，10g亚硫酸钠，足量注射用水。本发明所述注射液组合物的制备方法，包括以下步骤：a，用注射用水溶解厚朴酚双磷酸酯单钠盐，枸橼酸钠和亚硫酸钠，并配制到2000mL；b，a步骤所得溶液滤过，并于惰性气体保护下灌封于干燥灭菌的2mL安瓿，共1000瓶；c，安瓿热压灭菌、检漏。
本发明其他厚朴酚衍生物均可参照该方法制备注射剂。
实施例4、厚朴酚衍生物对小鼠乳腺炎模型的保护作用
根据CN105726631公开报道的方法建立小鼠乳腺炎模型。选取分娩后7天泌乳母鼠，腹腔注射乌拉坦麻醉，仰卧位固定，充分暴露乳头，用无菌眼科剪剪去乳尖尖端约1mm，露出乳导管。金黄色葡萄球菌菌液经50ml培养基重悬后用PBS洗涤并重悬在1000μl PBS中，浓度达到2x108CFU/μl，使用微量注射器灌注金黄色葡萄球菌菌液，每个乳腺注射100μl。实验分为4组，空白组小鼠做感染处理后不进行药物治疗；厚朴酚衍生物(厚朴酚双磷酸酯四钠盐)治疗组，在乳腺感染24小时后，分别于第6、12、18、24小时尾静脉注射10mg/kg的厚朴酚衍生物四钠盐生理盐水溶液；阳性对照组，在乳腺感染24小时后，分别于6、12、18、24小时腹腔注射10mg/kg厚朴酚丙二醇溶液；假手术组，小鼠不做手术及感染处理。治疗后通过肉眼观察各组母鼠受试乳区变化及测定乳腺组织中细胞因子，记录实验结果如下表2：
表2.厚朴酚衍生物对小鼠乳腺炎模型的保护作用
结果显示，注入金黄色葡萄球菌菌液后，乳腺组织明显出现红肿和充血，空白组对比假手术组变化明显，厚朴酚衍生物组和阳性组对于红肿和充血症状均有缓解。注入金黄色葡萄球菌菌液后，空白组对比假手术组，三种细胞因子明显上升；阳性组三种细胞因子相比空白组有下降；厚朴酚衍生物三种细胞因子下降程度更明显，治疗效果较阳性组更为突出。
实施例5、厚朴酚衍生物对奶牛乳腺炎的保护作用
根据CN105726631公开报道的评价方法。于奶牛场选取体况相近，患有乳腺炎的奶牛36头(体重600kg左右)，随机分为空白组、治疗组、乳酸环丙沙星阳性组，厚朴酚阳性组，每组各8头。空白组不做处理；治疗组每日两次于牛乳房处局部注射厚朴酚双磷酸酯四钠盐生理盐水溶液，注射剂量0.3mg/kg；乳酸环丙沙星阳性组每日两次于牛乳房处局部注乳酸环丙沙星溶液，注射剂量0.3mg/kg；厚朴酚阳性组每日两次于牛乳房处局部注乳酸环丙沙星溶液，注射剂量0.3mg/kg；连续5天后进行观察评价，评价标准如下：.
治愈：奶牛精神食欲恢复正常，乳区红、肿、热、痛等症状消失；泌乳量和乳色恢复正常。停药观察7天以上无复发现象，细菌检测阴性。
有效：奶牛精神食欲恢复正常，乳区红、肿、热、痛等症状明显好转；泌乳量和乳色正常。细菌检测阳性。
无效：奶牛精神食欲未见恢复，乳区红、肿、热、痛等症状未见好转甚至恶化；泌乳量下降甚至停奶，乳汁性状明显异常。细菌检测阳性。
有效率＝(治愈例数+有效例数)/总例数；
治愈率＝(治愈例数)/总例数。
实验结果记录如下表3：
表3.厚朴酚衍生物对奶牛乳腺炎的保护作用
| 分组 | 无效率 | 有效率 | 治愈率 |
| 空白组 | 100.0％(8/8) | 0％(0/8) | 0％(0/8) |
| 治疗组 | 0％(0/8) | 100.0％(8/8) | 78.5％(7/8) |
| 乳酸环丙沙星组 | 25.0％(2/8) | 75.0％(6/8) | 62.5％(5/8) |
| 厚朴酚组 | 12.5％(1/8) | 78.5％(7/8) | 75.0％(6/8) |
结果显示，本发明厚朴酚衍生能够有效治疗奶牛乳腺炎，治愈率为78.5％，有效率可达100％，治疗效果较阳性对照更为突出。
综上，本发明化合物对于治疗乳腺炎确实有良好的效果，并且相对于厚朴酚在水中具有更好的溶解性，更有利于制备成片剂、注射剂等各种剂型，容易被人体或动物体吸收和利用，从而发挥更好的药效。本发明化合物可以用于制备预防和/或治疗牛乳房炎的药物。
Claims (10)
1.式I所示化合物、或其盐：
其中，R1、R2独立选自磷酸酯或其药学上可以接受盐。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述的磷酸酯或其药学上可以接受盐如下所示：
其中，R3、R4分别或同时选自H、碱金属或有机胺。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物如式Ia所示：
其中，R1a、R2a、R3a、R4a分别或同时选自H、碱金属或有机胺。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其盐，其特征在于：R1a、R2a、R3a、R4a同时为H；
或者，R1a、R2a、R3a、R4a独立选自H或碱金属，且R1a、R2a、R3a、R4a不同时为H；所述的碱金属为锂、钠或钾；优选地，所述碱金属为钠，且R1a、R2a、R3a、R4a全部选自钠或仅有一个选自钠。
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物为如下结构式之一：
6.一种权利要求1～5任一项所述的化合物、或其盐的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)厚朴酚与磷酰化试剂或硫酸酯化试剂，在碱性条件下反应，得到反应产物；
(2)将步骤(1)所得的反应产物进行后处理或/和成盐，即得；
优选地，所述磷酰化试剂或硫酸酯化试剂是厚朴酚用量的2～4倍当量；
更优选地，所述的磷酰化试剂选自三氯氧磷或三溴氧磷；所述的硫酸酯化试剂选自吡啶三氧化硫络合物、三乙胺三氧化硫络合物。
7.权利要求1～5任一项所述的化合物、或其盐在制备预防和/或治疗牛乳房炎的药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～5任一项所述的化合物、或其盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述的辅料或辅助性成分选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂、缓冲剂中的任意一种或两种以上。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述的制剂包括片剂、胶囊、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体和/或缓控释制剂。
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