WO2016155118A1 - 一种治疗动物附红细胞体病的药物及其制备方法 - Google Patents

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郭建钊
楚公甫
李春慧
张梅
梁剑平
陶蕾
赵凤舞
贾忠
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河南黑马动物药业有限公司
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    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel

Definitions

  • the invention belongs to the field of veterinary medicine, and specifically relates to a medicine for treating animal eperythrozoonosis and a preparation method thereof.
  • Eperythrozoon disease is a zoonotic disease caused by eperythrozoon (EH) parasitism on the surface of human and animal red blood cells, plasma tissue fluid and bone marrow, which is caused by anemia, jaundice, fever, etc. as the main clinical symptoms. . Since Schilling andumbler et al. found E. coccoides from rodents in 1928, eperythrozoon diseases have been reported in various countries; in 1934, Adler et al. found morphology and spheroids in cattle.
  • EH eperythrozoon
  • Microorganisms similar to blood worms are named E.wenyoni; later in pigs, cattle, sheep, goats, horses, rabbits, dogs, cats, monkeys, camels, foxes, donkeys, deer, Animals such as wildebeests, vicunas, birds and humans have been confirmed to be infected with eperythrocytes. So far, dozens of eperythrocytes have been discovered and named. Eperythropoiesis can be spread through the placenta, blood, trauma and other ways.
  • the pathogenic mechanism of this disease is that eperythrocytes in the blood can change the permeability of the red blood cell membrane, resulting in depressions and cavities in the membrane, which are easy to dissolve and rupture, reduce the number of red blood cells and reduce hemoglobin, and can also lead to anemia, jaundice, and Acid-base imbalance and other manifestations, the ability of infected red blood cells to carry oxygen is reduced. Since red blood cells also have immune functions, after infection with eperythrocytes, red blood cells are destroyed, which reduces the body's resistance to mixed infections or secondary infections, and the hidden infection rate of this disease is high. So far, there is no ideal eperythrosome vaccine. The current prevention and treatment of the disease is still based on drugs.
  • the commonly used drugs to prevent and treat eperythrocytes include "Xiechangjing".
  • the disease is treated with supportive therapy, oral rehydration salt and water, glucose infusion, and sodium bicarbonate when necessary.
  • supportive therapy oral rehydration salt and water
  • glucose infusion glucose infusion
  • sodium bicarbonate when necessary.
  • the drug susceptibility test and drug treatment test confirmed that penicillin, streptomycin, gentamicin, sulfa drugs, analgin To Other drugs are not effective on eperythrocytes.
  • the purpose of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating bovine eperythrozoon disease.
  • a medicine for treating eperythrozoonosis in animals the active ingredients of the medicine include in parts by weight:
  • the active ingredients of the medicine include in parts by weight:
  • the active ingredients of the medicine include in parts by weight:
  • Animals to which the drug is applicable include pigs, cows, sheep, horses, rabbits, dogs, cats, monkeys, camels, foxes, donkeys, To Deer, wildebeest, vicuna, etc.
  • the method for preparing the above-mentioned medicine for treating eperythrocytosis in animals includes adding artesunate, arteether, artemether, alkalinity regulator and co-solvent into a solvent, and after stirring uniformly, sterilizing, the medicine is obtained .
  • the alkaline regulator is ethylene diamine.
  • co-solvent is Tween-80
  • solvent is 1,3-propanediol
  • the artesunate, methyl ether, and arteethyl ether selected in the present invention belong to natural medicines and have a good curative effect on eperythrozoon diseases without recurrence.
  • Figure 1 is a graph showing the treatment results of piglet eperythrozoonosis.
  • Figure 2 is a graph showing the treatment results of eperythrozoonosis in dairy cows.
  • Figure 3 is a graph showing the results of treatment of eperythrozoonosis.
  • the raw materials are as follows:
  • the raw materials are as follows:
  • the dosage form of the medicine of the present invention is not limited to injections, and the active ingredients artesunate, artemether and artemether can also be mixed with other conventional pharmaceutical excipients to make licks, tablets, powders, capsules and other dosage forms.
  • In vitro culture method Refer to the in vitro culture method of bovine eperythropoiesis. The complete medium and anticoagulant blood are mixed in a ratio of 7:1, placed in a 50ml centrifuge tube, and then divided into autoclaved penicillin vials. Add the drug according to the concentration required by the test to make the final volume of the mixture 1ml. Choose an ordinary incubator for cultivation at 37°C.
  • schistosomiasis injection of the present invention was used to treat animals infected with eperythrocytes, and the commercially available schistosomiasis was used as a control.
  • Fig. 1 is a graph of the treatment result of piglet eperythrozoonosis
  • Fig. 2 is a graph of the treatment result of cow's eperythrozoonosis
  • Fig. 3 is a graph of the treatment result of eperythrozoonosis in sheep.
  • the invention uses natural medicines as effective ingredients, has the advantages of no pollution, small toxic side effects, and few residual poisons, and has a good therapeutic effect on eperythrozoonosis, thereby avoiding the use of antibiotics.

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Abstract

一种治疗动物附红细胞体病的药物，该药物的有效成分按重量份数计包括：青蒿琥酯0.25-2.5份；蒿乙醚0.1-1份；蒿甲醚0.25-2.5份。

Description

一种治疗动物附红细胞体病的药物及其制备方法 技术领域
本发明属于兽药领域，具体涉及一种治疗动物附红细胞体病的药物及其制备方法。
背景技术
附红细胞体病是由附红细胞体(Eperythrozoon,EH)寄生于人和动物红细胞表面、血浆组织液以及骨髓内，引起的一种以贫血、黄疸、发热等为主要临床症状的人畜共患的传染病。自1928年Schilling和Dinger等从啮齿类动物中查到类球状血虫体(E.coccoides)以来，各国相继报道了附红细胞体病；1934年，Adler等在牛体中发现了形态与类球状血虫体相似的微生物，命名为温氏血虫体(E.wenyoni)；以后相继在猪、牛、绵羊、山羊、马、兔、犬、猫、猴、骆驼、狐类、驴、鹿、角马、骆马等动物和鸟类及人体中证实感染附红细胞体。迄今为止，已发现并命名的附红细胞体有数十种。附红细胞体可通过胎盘、血液、外伤等途径传播。此病的致病机理在于，附红细胞体在血液中可改变红细胞膜的通透性，导致膜凹陷和空洞，易于溶解和破裂，使红细胞数减少，血红蛋白降低，还可导致机体贫血、黄疸、酸碱失衡等表现，被感染的红细胞携氧能力降低。由于红细胞也有免疫功能，因此感染附红细胞体后，红细胞遭到破坏，使机体抵抗力下降而发生混合感染或继发感染，本病隐性感染率高。到目前为止还没有理想的附红细胞体疫苗，当前防治该病还是依靠药物为主，使用抗生素能显著改善了这种局面，然而在带来巨大成效的同时产生了对抗生素产品的耐药性和药物残留等问题。据近年来治疗和预防附红细胞体病的许多报道显示，所用“特效”药物达数十种之多，但临床效果存在很大差异。
目前常用的防治附红细胞体的药物有“血虫净”等，该病治疗除治疗药物外，同时采取支持疗法，口服补液盐饮水，必要时进行葡萄糖输液，加碳酸氢钠。必要时给仔猪、慢性感染猪注射铁剂。混合感染时，要注意控制其它致病因素。经药敏试验与药物治疗试验证实青霉素、链霉素、庆大霉素、磺胺类药物、安乃近 等药物对附红细胞体无效。“血虫净”使用后使附红体从红细胞上脱落，血浆中附红体停止摆动。但由于长期使用，其效果越来越不理想，故寻找新的药物非常急切。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗牛附红细胞体病的药物组合物。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种治疗动物附红细胞体病的药物，所述药物的有效成分按重量份数计包括：
青蒿琥酯    0.25-2.5份；
蒿乙醚      0.1-1份；
蒿甲醚      0.25-2.5份。
进一步，所述药物的有效成分按重量份数计包括：
青蒿琥酯    1.25-2.5份；
蒿乙醚      0.8-1份；
蒿甲醚      0.25-1.25份。
进一步，所述药物的有效成分按重量份数计包括：
青蒿琥酯    1.25份；
蒿乙醚      0.8份；
蒿甲醚      1.25份。
所述药物适用的动物包括猪、牛、羊、马、兔、犬、猫、猴、骆驼、狐、驴、 鹿、角马、骆马等。
制备上述治疗动物附红细胞体病的药物的方法，包括，将青蒿琥酯、蒿乙醚、蒿甲醚、碱性调节剂和助溶剂加入溶剂中，搅拌均匀后，杀菌，即得到所述药物。
进一步，所述碱性调节剂为乙二胺。
进一步，助溶剂为吐温-80，溶剂为1,3-丙二醇。
本发明选用的青蒿琥酯、甲醚、蒿乙醚属于天然药物，对附红细胞体病具有良好的治愈效果，且无复发。
附图说明
图1为仔猪附红细胞体病的治疗结果曲线图。
图2为奶牛附红细胞体病的治疗结果曲线图。
图3为羊附红细胞体病的治疗结果曲线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
原料如下：
Figure PCTCN2015081207-appb-000001
Figure PCTCN2015081207-appb-000002
将上述青蒿琥酯、蒿乙醚、蒿甲醚、乙二胺和吐温-80加入到50ml的1,3-丙二醇，常温搅拌1小时，再用1,3-丙二醇补至100ml，搅拌0.5小时，分装，灭菌，即可，以下将该药物简称为血虫杀注射剂1。
实施例2
原料如下：
Figure PCTCN2015081207-appb-000003
将上述青蒿琥酯、蒿乙醚、蒿甲醚、乙二胺和吐温-80加入到50ml的1,3-丙二醇，常温搅拌1小时，再用1,3-丙二醇补至100ml，搅拌0.5小时，分装，灭菌，即可，以下将该药物简称为血虫杀注射剂2。
实施例3
Figure PCTCN2015081207-appb-000004
Figure PCTCN2015081207-appb-000005
将上述青蒿琥酯、蒿乙醚、蒿甲醚、乙二胺和吐温-80加入到50ml的1,3-丙二醇，常温搅拌1小时，再用1,3-丙二醇补至100ml，搅拌0.5小时，分装，灭菌，即可，以下将该药物简称为血虫杀注射剂3。
对照例1
青蒿琥酯    4g
乙二胺      0.2ml
吐温-80      5ml
将上述青蒿琥酯、乙二胺和吐温-80加入到50ml的1,3-丙二醇，常温搅拌1小时，再用1,3-丙二醇补至100ml，搅拌0.5小时，分装，灭菌，即可，以下将该药物简称为青蒿琥酯注射剂。
对照例2
蒿乙醚       4g
乙二胺      0.2ml
吐温-80      5ml
将上述蒿乙醚、乙二胺和吐温-80加入到50ml的1,3-丙二醇，常温搅拌1小时，再用1,3-丙二醇补至100ml，搅拌0.5小时，分装，灭菌，即可，以下将该药物简称为蒿乙醚注射剂。
对照例3
蒿甲醚       4g
乙二胺      0.2ml
吐温-80      5ml
将上述蒿甲醚、乙二胺和吐温-80加入到50ml的1,3-丙二醇，常温搅拌1小时，再用1,3-丙二醇补至100ml，搅拌0.5小时，分装，灭菌，即可，以下将该药物简称为蒿甲醚注射剂。
  含量 生产厂家 批号
青蒿琥酯 99％ 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 20140223
蒿甲醚 99％ 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 20140113
蒿乙醚 99％ 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 20140201
本发明药物的剂型并不限于注射剂，也可将有效成分青蒿琥酯、蒿乙醚和蒿甲醚与其它常规的药用辅料混合制成舔剂、片剂、粉剂、胶囊剂等剂型。
药效实验
1.材料与方法
1.1 材料
1.1.1 病原体 选择有典型症状的奶牛，无菌取其抗凝血(肝素抗凝)，经实验室检查(鲜血压片法、瑞氏染色法以及特性的碘制动试验)，确定有附红细胞体感染者为阳性，收集感染率在90％以上的抗凝血，于4℃冰箱内保存备用。
1.1.2 药物：上述实施例1-3和对照例1-3所制备的药物。
1.1.3 完全培养基RPMI-1640(美国LIFE TECHNOLONGIES公司生产)与犊牛血清按8：2的比例混合而成。
1.2 方法
1.2.1 体外培养方法 参照牛附红细胞体体外培养方法进行。完全培养基与抗凝血按照7：1的比例混合，装于50ml离心管中，再分装于经高压灭菌的青霉素小瓶内，按照试验要求的浓度添加药物使混合液最终体积为1ml，选择普通培养箱以37℃进行培养。
1.2.2 药物浓度的选择 按剂量要求对药物用生理盐水进行稀释，每种药物按照等差的方法设置4个不同的浓度，其中血虫杀的药物浓度按其所含三种有效成分相加后的量算，使液体混合物总体积为1ml，并使药物浓度达到所需浓度(2μg/ml、4μg/ml、6μg/ml、8μg/ml，换算为实际治疗剂量时分别为2、4、6、8mg/kg)。每6个小时分别观察一次，连续观察5次。
1.2.3 红细胞感染率的判定 每个样本每次分别取5μl做压片检查，在400倍显微镜下各观察10个视野，每个视野观察50个红细胞，取平均值，作为样本红细胞感染率。
2.结果
2.1 血虫杀注射剂1-3的试验结果见表1-3
表1 血虫杀注射剂1对奶牛附红细胞体抑杀结果
Figure PCTCN2015081207-appb-000006
表2 血虫杀注射剂2对奶牛附红细胞体抑杀结果
Figure PCTCN2015081207-appb-000007
表3 血虫杀注射剂3对奶牛附红细胞体抑杀结果
Figure PCTCN2015081207-appb-000008
由以上结果可以看出，抑杀效果从高到低依次为：血虫杀注射剂2＞血虫杀注射剂3＞血虫杀注射剂1。
2.2 对照例1-3的试验结果见表4-6
表4 青蒿琥酯注射剂对奶牛附红细胞体抑杀结果
Figure PCTCN2015081207-appb-000009
表5 蒿乙醚注射剂对奶牛附红细胞体抑杀结果
Figure PCTCN2015081207-appb-000010
表6 蒿甲醚注射剂对奶牛附红细胞体抑杀结果
Figure PCTCN2015081207-appb-000011
Figure PCTCN2015081207-appb-000012
3.讨论
3.1 以上试验结果表明，在相同的培养条件下，按照药物各自治疗该病时所用接近浓度(mg/kg)虽然对奶牛附红细胞体都有一定的抑制作用，但它们的作用效果不同，抑杀效果从高到低依次是青蒿琥酯注射剂＞蒿甲醚注射剂＞蒿乙醚注射剂，这与我们实际生产工作中用药效果基本一致，但其效果仍远远低于由青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿乙醚组成的血虫杀注射剂，说明本发明药物中各有效成分之间具有很好的协同作用，抑杀效果从高到低依次为：血虫杀注射剂2＞血虫杀注射剂3＞血虫杀注射剂1＞青蒿琥酯注射剂。
3.2 在培养过程中我们发现，在培养至24h时，开始有培养液的颜色由鲜红色变成暗红色，提示红细胞遭到破坏，30h的时候少部分培养液的颜色由鲜红色变成暗红色，于是我们结束了试验。
临床试验
临床治疗试验目前治疗附红细胞体感染使用最多且效果最确切的药物为血虫净。本试验用本发明的血虫杀注射剂治疗感染附红细胞体的动物，并以市售的血虫净作为对照。
对河南地区确认感染附红细胞体3月龄仔猪100头，河北张家口确认感染附红细胞体奶牛50头，甘肃武涉一养殖场确认感染附红细胞体的羊50只进行治疗。每种动物随机均分为5组，第1组均为感染不治疗组，作为对照组，其余4组分别用血虫净注射剂(甘肃正丰药业有限公司)、血虫杀注射剂1、血虫杀注射剂2、血虫杀注射剂3，用药量：2mg/kg体重，连续用药7天。对试验动物每天留血样进行附红细胞体检测，连续观察15天。
图1为仔猪附红细胞体病的治疗结果曲线图，图2为奶牛附红细胞体病的治疗结果曲线图，图3为羊附红细胞体病的治疗结果曲线图。
图1-3的结果均显示不治疗组动物附红细胞体检测15天内一直呈现阳性(a)；在连续治疗7天后，血虫净组(b)和血虫杀注射剂1(c)的阳性率降至10％左右；而血虫杀注射剂2(d)、血虫杀注射剂3(e)的阳性率均为0，全部转阴。继续附红体感染监测一周，血虫净组都存在少量复发感染，本发明的血虫杀注射剂1-3治疗组均无复发，说明本发明的药物具有良好的治愈效果，故该药有非常广泛应用前景。
本发明采用天然药物为有效成分，具有无污染、毒副作用小、残留毒物量少等优点，对附红细胞体病具有良好的治疗作用，从而避免使用抗生素药物。

Claims (7)

  1. 一种治疗动物附红细胞体病的药物，所述药物的有效成分按重量份数计包括：
    青蒿琥酯  0.25-2.5份；
    蒿乙醚    0.1-1份；
    蒿甲醚    0.25-2.5份。
  2. 根据权利要求1所述治疗动物附红细胞体病的药物，其特征在于，所述药物的有效成分按重量份数计包括：
    青蒿琥酯  1.25-2.5份；
    蒿乙醚    0.8-1份；
    蒿甲醚    0.25-1.25份。
  3. 根据权利要求2所述治疗动物附红细胞体病的药物，其特征在于，所述药物的有效成分按重量份数计包括：
    青蒿琥酯  1.25份；
    蒿乙醚    0.8份；
    蒿甲醚    1.25份。
  4. 根据权利要求1-3任一所述治疗动物附红细胞体病的药物，其特征在于，所述动物为猪、牛、羊、马、兔、犬、猫、猴、骆驼、狐、驴、鹿、角马或骆马。
  5. 制备权利要求1所述治疗动物附红细胞体病的药物的方法，包括，将青蒿琥酯、蒿乙醚、蒿甲醚、碱性调节剂和助溶剂加入溶剂中，搅拌均匀后，杀菌，即得到所述药物。
  6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱性调节剂为乙二 胺。
  7. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，助溶剂为吐温-80，溶剂为1,3-丙二醇。
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